晚期卵巢癌手术治疗的研究新进展

摘要卵巢癌是生存预后最差的妇科恶性肿瘤。晚期卵巢癌（III-IV期）的5年生存率不乐观。肿瘤细胞减灭术联合以铂为基础的化疗是晚期卵巢癌患者标准的一线疗法。晚期卵巢癌的手术范围、手术方式以及手术途经等也在不断的变化。本文就晚期卵巢癌手术治疗的最新进展作一综述。

一、引言

在欧洲，大约每年有65697例新发病例和41448例死亡病例【1】。晚期卵巢癌（III-IV期）的5年生存率不乐观，不超过30%【2】。虽然有大量采用血清CA125以及经阴道超声检查作为筛查手段的试验，但仍不能有效的减少死亡率【3】。对于晚期卵巢癌，标准的一线治疗是肿瘤细胞减灭术联合以铂为基础的化疗方法。减灭术后残留病灶的数量是影响卵巢癌患者生存的最重要预后因素。无肉眼可见病灶与患者预后好密切相关。在过去40多年，晚期卵巢癌的手术范围、手术方式以及手术途经等也在不断的变化。

二、晚期卵巢癌手术的理论基础

卵巢癌以局部蔓延为其主要转移方式，常沿腹膜表面蔓延而不易累及内脏，易局限于腹腔，此特征为减瘤术的实施提供了可行性。实施减瘤术，可去除大块肿瘤组织，最大程度地缩小肿瘤负荷，切除耐药细胞克隆，使残存的肿瘤灶有更多的G0期细胞进入增殖周期，改善残存灶的血液供应，增强残存肿瘤对化疗的敏感性。减瘤术术后残存病灶大小是判断预后的重要因素之一。因此，施行减瘤术时应尽量减小可见病灶，力求达到理想的减瘤术。关于肿瘤细胞减灭术的机理，Griffiths提出以下三点【4】：减少肿瘤负荷的直接作用来减轻肿瘤对宿主的直接损害，通过逆转肿瘤自然发展的过程来延长患者的生存时间；根据一级动力学的概念，经手术切除能使肿瘤（体积）大小呈指数下降，再借助辅助治疗杀灭残余肿瘤，使肿瘤根治成为可能；切除对辅助治疗相对不敏感的大肿瘤，而余下对辅助治疗相对较敏感的微小或显微水平的癌细胞群体。

三、晚期卵巢癌手术类型

1、初次肿瘤细胞减灭术

研究表明，至少2/3卵巢癌患者肿瘤处于III-IV期【5】。这将影响患者的一般状况，以及接受手术是否合适。对于晚期卵巢癌患者，最重要的预后因素是减灭术后残留病灶的体积。因此，经手术分期明确为晚期（III、IV期）的卵巢癌，施术时尽量将所有肉眼可见病灶彻底切除，此步骤称为肿瘤细胞减灭术（减瘤术）。最理想的减瘤术是指术后残存的肉眼可见最大肿瘤结节直径小于1-50px。有学者认为，只有达到理想的减瘤术，才能提高卵巢癌生存率，手术才有意义。为达到理想的减瘤术的目的，有学者提倡进行卷毯式盆腔腹膜切除术，连同全子宫、双附件、卵巢原发灶及盆腔转移结节一并切除，如癌肿已侵及膀胱肌层或转移灶局限于部分肠段，则行部分膀胱或肠段切除。如盆腹腔有广泛转移，手术无法达到理想的减瘤术，则应尽量做肿瘤大部切除，即所谓肿瘤缩减术，残存病灶留待术后化疗。曾有学者主张对此类患者施行盆腔脏器清除术和腹腔转移脏器切除术，但并没有提高生存率【6】，却可引起较多并发症，故已废弃。

2、二次细胞减灭术

二次细胞减灭术即初次理想的减瘤术加化疗后又复发者或病情继续发展者，实施第二次肿瘤细胞减灭术，简称二次减瘤术。回顾性研究显示，如果二次细胞减灭术可切除所有肉眼可见病灶，患者则可从中获益，这种情况常意味着患者的复发灶为孤立性。无病间期＞12-24个月的患者和有1-2处复发病灶的患者可能从二次细胞减灭术中得到较多的益处【5】。

3、中间行细胞减灭术

中间性细胞减灭术即晚期卵巢癌初次手术时未达到理想减瘤术标准或因肿瘤浸润严重未行手术，经2-4个疗程化疗或放疗后肿瘤缩小、松动，再行减瘤术。对部分不适合立即接受手术且细胞学证实为IIIC期及IV期的患者，可以先给予2-3疗程的新辅助化疗，之后再进行中间性细胞减灭术，术后继续化疗。这对存在大量胸水或腹水的患者特别有用。在首次细胞减灭术不满意，特别是初次手术不是由妇科肿瘤专科医生完成的患者，也可在全身化疗2-3疗程后再行中间性细胞减灭术【5】。

总之，无论是二次减瘤术还是中间性细胞减灭术，其手术理论基础与初次减瘤术相同，均为最大程度地减少肿瘤负荷，增加化疗的敏感性。故手术应尽量达到理想程度，使术后残存病灶最大直径小于1-50px，术后辅加系统的化疗。

目前，对二次减瘤术及中间性细胞减灭术的研究很多。影响二次减瘤术和中间性细胞减灭术预后的因素综合如下：①术后残存病灶。术后残余病灶的大小是影响预后的关键。如术后残存病灶小于50px则预后好，如大于或等于50px则预后差。②从上次治疗完成到复发间隔期大于12月则预后好，如小于或等于12月则预后差。③有顽固性腹水者预后差。④术前术后辅以有效化疗者预后佳。⑤患者身体状况好及年龄轻者预后佳。

二次减瘤术和中间性细胞减灭术均很困难，欲达到理想程度十分艰难。近年来，临床上发明了新的辅助手术方法。如用氩气刀代替手术刀切，能切除手术刀难以切除的肿瘤，切除粘连较重、部位较深或粟粒状大片弥漫病灶可不损伤周围脏器，并且出血较少，不影响愈合。还有超声空化手术吸引器。这些新手术仪器的使用，为晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术达到理想化带来一定的帮助。

4、二次剖腹探查术

过去，曾对一线化疗结束后无临床肿瘤残留证据的患者行二探术（或腹腔镜），以判断患者对治疗的反应。尽管该方法具有评估价值，但对患者的生存无影响，因此，不推荐作为标准治疗方法【5】。

5、姑息性手术

对于接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下辅助性手术：腹腔穿刺术、胸腔穿刺术、胸膜剥脱术、输尿管支架放置术、肾造瘘术、肠道梗阻解除术、胃造口术、血管内置管术、停留式腹膜腔或胸膜腔插管置管术、肠道支架放置术及可视胸腔镜检查术。

四、减灭术的方法与途经

1、开腹

取下腹正中切口进腹初步探查，如确定能手术者，腹部切口延至脐上125px或至全腹。假如腹腔内大量腹水，则于近脐部切开腹膜，缓慢地放出腹水，以避免突然的血流动力学改变。仔细检查腹腔及盆腔，明确实施减灭术的可能性及范围。减灭术手术方法包括：（1）分离盆腔腹膜后间隙；（2）切除卵巢原发肿瘤；（3）分离膀胱浆膜，下推膀胱；（4）常规全子宫切除或逆行性子宫切除；（5）松动直肠；（6）分离切除直肠前肿瘤；（7）当直肠前壁或乙状结肠有局限性深部肿瘤浸润时，可行局部直肠或/和乙状结肠前壁切除，横行缝合缺损；（8）腹腔内肿瘤细胞减灭术：包括腹膜剥脱术、横膈手术、部分或全大网膜切除术、脾切除术、肠切除术等；（9）腹膜后淋巴结切除术。

2、腹腔镜

自1990年，Reich首次在腹腔镜下切除了卵巢癌盆腔淋巴结之后，越来越多的学者开始尝试将腹腔镜用于卵巢恶性肿瘤的诊断、治疗以及随访等【7】。

（1）腹腔镜用于晚期卵巢癌的初次减灭术

Canis等【8】认为在具备相同较高手术技巧的情况下，晚期卵巢癌腹腔镜下的肿瘤细胞减灭术同开腹手术相比并没有降低患者的生存率。Nezhat等【9】对32例晚期卵巢癌进行了前瞻性研究发现，中位复发间隔时间腹腔镜手术组为31.7个月，而开腹手术组为21.5个月，由于本研究在选择病例上未遵循随机化原则，使得两组在结果上差异并无统计学意义（P>0.05），但这仍然提示了腹腔镜组较开腹手术组在复发间隔时间上有着潜在的延后优势。随后，Fanning等【10】对经CT检查证实了有网膜转移或腹水的晚期卵巢癌患者尝试性进行了腹腔镜肿瘤细胞减灭术，在未中转开腹的情况下有92%的患者成功地完成了肿瘤细胞减灭术，平均手术时间为2.5小时，平均失血量为340mL，所有患者术后残留病灶小于50px，其中36%的患者达到了无肉眼残留病变，术后患者的平均生存期为3.5年。因此，对卵巢癌腹腔镜下行肿瘤细胞减灭术是满意和可行的，其有着最小的术后并发症和较好的生存率。手术创伤可在一定程度上抑制机体的免疫功能，主要是细胞免疫，其抑制程度与手术应激炎症反应的严重程度密切相关。腹腔镜手术组的患者能在术后较早恢复免疫稳态，对抗肿瘤免疫十分重要【11】。腹腔镜手术后患者的复发时间间隔较长【12】。但目前关于腹腔镜下卵巢癌肿瘤细胞减灭术对患者生存影响的报道，由于样本数的不足或实验设计的偏倚，而导致尚无统一定论，有待进一步的研究明确腹腔镜下肿瘤细胞减灭术的优劣。

（2）腹腔镜用于晚期卵巢癌的二探术

目前，二探术是唯一能证明卵巢癌残存病灶、疾病进展以及对治疗敏感性的方法。卵巢癌开腹二探术由于前次手术形成的粘连，导致手术困难和假阴性率增加，以及对患者造成的心理、生理打击和伴随着新世纪PET-CT的出现，目前临床已较少应用。如果二探术结果阳性，则具有临床意义。对于卵巢癌患者，当前最棘手的问题之一是缺乏可靠的方法评估患者对一线化疗的敏感性，而很顺利完成化疗的患者体内往往仍有残留的微小病灶。PET-CT的分辨率为6-10mm，对于体内残留病灶小于25px的肿瘤的敏感性比体内较大残留病灶的肿瘤的敏感性低。Hong等【13】提出为了准确判断是否存在残留病灶，对可疑的病变进行活检和充分探查才是最为理想的方式，并认为腹腔镜二探术是一种安全、准确的二次探查手术，避免了不必要的二次开腹手术为患者所带来的痛苦，对于需二次探查的卵巢癌患者应该作为首选。对治疗后临床症状与体征完全缓解并经辅助检查无复发证据的卵巢癌患者，在患者充分知情和自愿的基础上，可以使用腹腔镜进行二次探查，以充分了解患者病情及对治疗的敏感性，如果能尽早发现癌症扩散、腹膜转移等，就能尽快更换治疗方案。腹腔镜二探术对于判断卵巢癌化疗效果的价值是不容质疑的，因为人们可以在直视下观察腹腔内肿瘤的情况。随着腹腔镜手术的日益成熟，对于无瘤生存6个月以上的患者，可以考虑行二探术。但是，目前对于卵巢癌患者是否行腹腔镜二探术仅仅是一种诊断手段，对于临床上症状完全缓解的患者是否应该行二探术，在没有明显改善生存率或带来其他益处的情况下患者是否值得承受由二探术所带来的危险，目前尚无统一定论，仍需大量的研究来佐证。

（3）腹腔镜用于卵巢癌减灭术存在的问题

卵巢癌腹腔镜术后穿刺孔肿瘤种植或转移的发生率为1.18-16%【14】。成为腹腔镜下晚期卵巢癌手术的最大障碍，一直受到人们的关注，并进行了大量的研究。与发生术后穿刺孔肿瘤种植或转移相关的因素大致包括：手术致肿瘤破裂、取出标本时切口相关的因素以及手术过程中特殊的CO2气腹环境相关的因素等。由于晚期卵巢癌经腹腔镜手术后穿刺孔肿瘤种植或转移发生率较高，使得目前对其是否适合在腹腔镜下行肿瘤细胞减慢，以后术后发生穿刺孔肿瘤种植或转移对患者生存有无影响仍存在争议。腹腔镜虽然具有自身微创等优势，但尚还不能作为晚期卵巢癌常规的治疗方法，对于那些高度怀疑晚期卵巢癌或者腹水大于500mL的患者，是否进行腹腔镜手术分期或进行肿瘤细胞减灭术，应由经验丰富的妇科肿瘤医生在严格选择病例、充分评估风险的基础之上，采取必要的预防措施的情况下实施。

总之，腹腔镜具有术中视野暴露清晰，术后并发症少，术后恢复快等优势，在晚期卵巢癌的诊断、分期以及随访等方面也有着不可低估的作用。对于晚期卵巢癌患者，应该在不影响其生存率的前提下尽量改善其术后生存质量。但由于腹腔镜在晚期卵巢癌的临床应用时间较短以及应用的病例数尚较小。腹腔镜下肿瘤细胞减灭术尚不明确。仍需大样本、多中心、前瞻性随机研究来进一步证实。

3、机器人：

机器人技术于20世纪80年代应用于外科手术。首次通过美国食品和药品管理局批准的是名为伊索的机器人，其实质是用机械臂代替手术助手控制腹腔镜，但不能进行独立操作。2000年美国FDA批准临床应用宙斯和达芬奇2套手术机械人系统。达芬奇手术系统较宙斯系统提高了自由度和立体视觉，是目前应用最广泛的机械人，迄今为止在全球已售出上千台。

（1）机器人手术系统的构成和使用

达芬奇机器人手术系统主要由3个部分组成：手术操作控制台、手术台车和三维图像处理系统。

①医师手术操作控制台这是达芬奇系统的控制核心，由计算机系统、监视器、操作手柄及输出设备等组成。术者坐于控制台前，通过监视器观察手术野，通过操作手柄将手部动作转换为电信号及计算机指令，指导器械臂进行同样动作。另一方面术者可通过手控、声控或踏板控制腹腔镜并配合完成电切、电凝等相关操作。

②手术台车包括2-3只安装仿真机械手的工作臂及1只腔镜臂，该仿真机械手具有7个方向的活动自由度，且每个关节活动度均超过90度。其配备了电凝钳、电剪等器械，新一代达芬奇机器人还配备了专用超声刀。

③三维图像处理系统达芬奇机器人的三维高清影像系统可为术者提供立体高分辨率的三维术野，并可将手术野放大10-15倍。

进行妇科手术时，患者取截石位，手术台车置于患者两腿间，医师操作平台和图像处理系统分部置于手术床两侧。

(2)机器人用于晚期卵巢癌

晚期卵巢癌对于机器人手术具有一定的挑战性，因为手术范围波及整个腹腔的4个象限。Bandema等【15】的经验是旋转手术台车在患者的头部重新安装机械臂，这样可切除到达肾血管水平的淋巴结及上腹部转移灶，且如果存在横结肠转移可以行肠切除术。其【15】报道了2006-2008年的共21例机器人卵巢癌分期手术，手术切除了子宫、盆腔淋巴结、大网膜、乙状结肠、小肠及横膈转移瘤，手术时间为103-454min，出血量不超过300mL，围手术期并发症极少。

（3）机器人系统的优缺点：

机器人手术的优点有：①手术野图像清晰稳定、利于精细操作。三维图像处理系统完全解决了腹腔镜二维平面成像造成的无法辨别组织前后相对关系的问题，再加上其视野放大10-15倍功能、可滤除生理震颤、机械手较人手小且灵活等使手术更加精细。②机器人手术的学习曲线比腹腔镜手术短。有报道认为，即使是对于腹腔镜技术不熟练的人也能很快掌握如缝合打结等技术【16】。③减轻术者疲劳。术者坐于主控台前操作，减轻疲劳，因而减少了因疲劳而出现差错的几率，特别对复杂的、耗时较长的妇科肿瘤手术非常有利。④机器人可进行远程遥控手术，这有利于国内外学术交流合作及劳动资源共享。

机器人手术的缺点主要有：①术者对器官组织无触觉反馈从而无触觉感知，无法判断组织的质地、弹性和有无搏动等性质，这对某些复杂的肿瘤根治手术尤为不利。②机器人价格昂贵也是影响机器人手术在中国广泛普及的主要原因。现1台达芬奇机器人手术系统售价约150万美元，而每台手术平均约耗费950-1400美元【17】。

机器人手术日益受到广大妇科肿瘤学家的关注，并已显示出其应用前景。目前尚缺乏对机器人、传统腹腔镜和开腹手术的大量随机化临床对比研究，目前国外已有妇科机构在做相关研究。机器人系统尚有许多技术问题有待解决和完善，其适应症和手术效果还需要大量临床探索，以作出全面评价。

五、手术治疗效果

肿瘤细胞减灭术的手术效果取决于多种因素，包括病例的选择、肿瘤的位置以及手术医师的临床经验等。减灭术主要是采用手术切除大块肿瘤以达到无残存病灶的理想目标。残存肿瘤的数量是影响卵巢癌患者预后的最重要因素之一。当残存肿瘤直径小于25px时，生存期明显延长【18】。

Bristow等【19】进行了一项涉及6995例卵巢癌患者的81项试验的Meta分析。

结果提示最大减瘤率与生存期长存在正相关，且除外其他所有因素后仍存在明显相关性。最大减瘤率每提高10%，则生存期增加5.5%。当最大减瘤率小于25%时，平均中位生存期为22.7个月；而当最大减瘤率超过75%时，则平均中位生存期为33.9个月（增加50%）。他们的研究显示最大减瘤率是晚期（III、IV期）卵巢癌患者生存预后最重要的决定因素。多因素分析【20】显示：上腹部大块病灶的卵巢癌患者采用最佳减灭术比采用次最佳减灭术其复发风险降低28%，同时其死亡风险降低33%。

欧洲一项随机试验研究报道【21】，对有广泛病灶的IIIc和IV期卵巢癌患者，随机采用新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术对比初次肿瘤细胞减灭术+术后化疗，其生存率相似。但术后并发症和死亡率前者更低。最重要的独立预后因素是初次或间歇肿瘤减灭术后无残存肿瘤。此外，Rauh-Hain等【22】对242例IV期卵巢癌患者随机行初次肿瘤细胞减灭术或新辅助化疗后间歇性减灭术。结果显示新辅助化疗后间歇性减灭术组无残存病灶的完全切除率比初次手术高（27%比7.5%），同时，其术后并发症发生率更低（15%比27%）。新辅助化疗后手术的总体生存期最长，为33个月，而初次手术组较低，为29个月。与上述报道一致，HongZheng等【23】的一项67例IIIc和IV期卵巢癌患者的研究显示：新辅助化疗后手术组与初次手术组患者的总体生存期和无进展生存期基本相似，然而新辅助化疗后手术组其最佳减瘤率为60%，超过初次手术组（32.4%），差异有统计学意义。同时，新辅助化疗后手术组较初次手术组术中输血量及失血量更低，肠功能恢复更快。

因此，笔者认为，对于广泛腹腔内病灶的IIIc期和IV期卵巢癌患者，新辅助化疗后再行间歇性肿瘤细胞减灭术与初次肿瘤细胞减灭术相比，生存期相似，但最佳减瘤率增加，手术并发症发生率降低。因而新辅助化疗后手术对这类卵巢癌患者是一种可供选择的治疗方法。

综上所述，晚期卵巢癌患者的生存率低，治疗方法仍为肿瘤细胞减灭术以及以铂为基础的联合化疗方案。减灭术后残存肿瘤的数量是影响卵巢癌患者预后的最重要因素之一。晚期卵巢癌的手术方式可选开腹、腹腔镜及机器人，但腹腔镜及机器人手术方式在晚期卵巢癌中的应用仍存在争议。需要前瞻性的大样本临床随机对照研究试验来加以验证。同时，对于广泛腹腔内病灶的IIIc期和IV期卵巢癌患者，新辅助化疗后再行间歇性肿瘤细胞减灭术是一种可供选择的治疗方法。

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