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刘平 三甲
刘平 主治医师
河南中医药大学第一附属医院 周围血管科

下肢深静脉血栓形成与妊娠

深静脉血栓形成(deep venous thrombosisDVT) 可以发生在深静脉各个部位,尤以下肢最常见,因其急性期血栓脱落可导致致死性或非致死性肺栓塞(pulmonary thromboembolismPTE)近年来受到越来越多学者的关注。尤其妊娠期女性,因其所处特殊生理时期的特殊性,更容易发生下肢深静脉血栓,发病率较正常时期高6[1]。有报道称,血栓栓塞性疾病已成为欧美等发达国家孕产妇死亡的重要原因之一。我国近年来对妊娠期妇女合并DVT引起肺栓塞而致孕产妇死亡的报道也越来越多。合并DVT的妊娠期妇女是否要立刻终止妊娠,是否放置下腔静脉滤器,放射诊断治疗及抗凝溶栓治疗是否会对胎儿产生不良影响等等问题正逐渐引起更多学者的关注。本文就妊娠期女性易发生DVT的相关因素和国内外学者的观点综述如下。河南中医药大学第一附属医院周围血管科刘平

1.      高危因素

1.1 生理解剖因素

妊娠期静脉回流障碍是由于随着孕周的增加,增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉,使静脉回流发生障碍,血流瘀滞,引起血管内皮细胞受损,血管壁发生改变,易导致血栓形成。并且由于左下肢静脉回流至下腔静脉的途经迂回而延长,且左髂总静脉受右髂总动脉受压的因素影响,因此,孕产期妇女左下肢血栓形成较右侧多见。

1.2 遗传性危险因素

凝血和抗凝两个系统的先天性缺陷可使静脉血栓形成显著增加。遗传性血栓形成倾向是导致妇女血栓栓塞及不良妊娠结局发生增多的主要原因。其不良妊娠结局有反复流产、妊娠中晚期胎儿死亡、死产、早产、严重的胎儿发育受限(FGR)、严重的先兆子痫、胎盘早剥、胎盘梗死等。临床明显的遗传性血栓形成倾向有因子VLeiden突变,与FGR及重度先兆子痫有关。Kraaijenhagen等研究发现升高的血浆Ⅷ 因子水平是静脉血栓栓塞症(VTE)的一个重要的、普遍的、独立的和剂量依赖性的危险因素。凝血酶原G20210A突变在中国人中非常少见,并非VTE或肺栓塞的独立危险因素[2]。蛋白C是抗凝系统的关键成分。基因缺损而影响蛋白c系统的功能为VTE常见的危险因素[3]。近年研究发现,中国人群DVT形成患者中3种遗传缺陷(蛋白c、蛋白s、抗凝血酶缺陷)发生率的总和为26.4%~35.7%,明显高于西方人群。蛋白C和蛋白S缺乏是中国人群中重要的VTE的危险因素,而抗凝血酶缺失与VTE的发生并无显著关联[4]。高同型半胱氨酸血症也是VTE的独立危险因素,亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是同型半胱氨酸代谢途径中的关键酶,现已发现导致MTHFR缺陷的15种突变,而最常见的是MTHFR基因C677T突变。

1.3 获得性危险因素

妊娠被认为是一种高凝状态。纤维蛋白原的增高,凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅷ 、X增加,纤维蛋白溶解活性降低,游离蛋白S水平降低及获得性抗蛋白C活性增强,使孕妇血液处于高凝状态,子宫肌层、胎盘蜕膜等均含有丰富的凝血活酶,在分娩时手术创伤及产伤,均可使这些活性物质大量释放,使血凝倾向增强,血栓发生的危险性进一步升高。其次年龄大于35岁、肥胖、吸烟、多产、产后出血使用止血药及输血、妊娠高血压性疾病、围产期心肌病、过度增大的子宫(羊水过多、合并子宫肌瘤)、剖宫产(尤其是急诊剖宫产)、长期制动、心功能不全、下肢静脉曲张及慢性高血压等均为危险因素。

   目前VTE被认为是一个多病因性疾病,是遗传性危险因素以及遗传性和获得性危险因素相互作用的结果。

2 诊断依据及实验室检查 

妊娠妇女DVT的表现与普通患者相似,常见于左下肢,为肢体肿痛、活动受限、浅静脉扩张,有时伴有发热和肢体颜色的改变。有资料显示[5],妊娠期发生DVT多于27周以后,产后多于1—2周发病,最迟可达6周。临床上一般为单侧发病,左侧多见。临床怀疑VTE而确诊的孕妇不到10%[6]。其原因为DVT及肺栓塞的临床症状及体征如小腿肿胀、心悸、呼吸急促、呼吸困难在正常孕妇也存在。因此对高危患者应尽进行实验室检查。

2.1 D-二聚体(D-dinner)检测  

D-dinner是纤维蛋白单体经活化因子交联后,再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物,是反映凝血酶及纤溶酶活化的分子标志物[7],凡伴有微血栓形成的许多疾病都可能导致D-dinner的增高[8]。当血浆D-dinner >0.500mg/L,对深静脉血栓、肺栓塞和弥漫性血管内凝血的诊断价值较高,<0.500mg/L则可作为排除诊断的指标[9]。Chan等[10]研究显示,在早、中孕期D-dinner检测结果阴性有高度特异性,其阴性预测率达100%;阳性预测率敏感性为100% ,特异性为6O% 。但是妊娠期妇女血液处于生理性的高凝状态,血浆中大多数凝血因子都不同程度增加。为了保持血液凝血和纤溶的动态平衡,维持血液的流动状态,妊娠期妇女出现了代偿性的纤溶增加,使血浆D-dinner含量呈生理性增加,并且其含量随着妊娠的进展而逐渐上升。如仅仅以血浆D-dinner含量较正常值上升4倍作为异常的实验室指标来诊断深静脉血栓、肺栓塞和弥漫性血管内凝血欠妥[11]。有研究结果[12]提示,随着妊娠的进展孕妇血浆D-dinner含量逐渐增加是一生理性的代偿状态,产后生理性的高凝状态解除后,其D-dinner可能会逐渐恢复到正常水平。也有研究结果[13]显示随着孕周增长D-dinner水平逐渐增加,以孕2O~31周变化最为显著,孕32周后趋于稳定,建议不同孕周孕妇血清D-dinner应该采用不同的参考值范围,该参考值范围不应受年龄的影响,但目前此方面的研究仍较少。因此基于妊娠期血液系统生理改变的特点,妊娠期血浆D-dinner的增加目前不能作为诊断深静脉血栓、肺栓塞和弥漫性血管内凝血的唯一诊断标准。

2.2 超声检查 

静脉压迫超声(CUS)是一种非侵入性检查方法,其检测近心端DVT的敏感性为93.0%,特异性99.0%,但对远心端特别是小腿段DVT诊断准确性较差[14]。由于无创,因此是妊娠妇女诊断DVT的常用方法。目前彩色多普勒血流显像(CDFI)基本取代了静脉造影,成为DVT可疑病例首选的检查方法,可以发现95%以上的近端下肢静脉内的血栓。

超声心动图和下肢深静脉超声检查是惟一能在床旁提供PTE直接证据的诊断法,经食道超声心动图直接显示较大肺动脉栓塞的敏感性及特异性分别可达8O% 和100%[15],彩色多普勒超声心动图表现正常,不能确定或排除诊断PTE。因75%~9O%血栓来自盆部与下肢的DVT,目前比较一致的观点是当怀疑PTE时应常规进行盆腔与下肢静脉彩色多普勒超声检查。

2.3 诊断性影像学检查

疑肺栓塞而超声检查正常,则需要加做诊断性影像学检查。胸部X线检查目的是除外其他原因引起的呼吸困难和胸痛,并指导近一步的诊断性检查。核素肺通气/灌注扫描(v/Q)是PTE重要的诊断方法。如结果正常可以除外PTE,但灌注缺损为非特异性表现,只有1/3是PTE。CT肺动脉造影(CTPA)有助于发现心内血栓和评估PIE严重程度。右心室舒张期短轴最大横径与左心室舒张期短轴最大横径比值大于1.4,室间隔左移,与PTE临床严重程度明显相关[16]。最近有学者提出结合PTE的临床发病率,应用螺旋CT或V/Q显像作为最初的诊断工具的方案则更为科学[17] 。有学者认为螺旋CT检查对胎儿是安全的,注意腹部的保护也是必要的。

V/Q比CTPA 检查对胎儿有更高的放射剂量,单独的肺血流灌注扫描将减少对胎儿的放射线照射[18,19]。然而,CTPA 比闪烁显像对母体有更高的辐射剂量 [19]。对可疑静脉栓塞的母亲应告知V/Q 检查使下代在儿童期发生肿瘤的概率高于CTPA检查。但致母亲乳腺癌的概率要低于CTPA检查[18]

MRI对有症状的急性DVT诊断的敏感性和特异性可达9O%~100%,尤其对诊断盆腔和上肢DVT 方面有优势。但对腓静脉血栓其敏感性不如静脉造影。MRI无射线照射,对胎儿无伤害,对诊断髂静脉血栓具有高度的敏感性及特异性[20]。MRI对肺动脉内栓子诊断的敏感性和特异性均较高,与肺血管造影相比,避免了注射碘造影剂的缺点,患者更易接受,适用于对碘造影剂过敏的患者[21]

2.4 下肢静脉造影  

此为诊断深部静脉栓塞的金标准,可显示静脉堵塞的部位、范围、程度及侧支循环和静脉功能状态,其诊断敏感性和特异性均接近100%。但由于可产生辐射,其在妊娠期的应用受到严格限制,必须应用该检查时,检查者应对孕妇腹部采取防护措施[21]

3 治疗

3.1 溶栓治疗  

过去一直认为妊娠和产褥期是溶栓治疗的禁忌证,现在有学者认为DVT急性期或并发PTE时,发病1周内的患者可应用溶栓或导管溶栓治疗[22]。在血栓形成2周内,仍可应用溶栓药物。目前并无明确证据证明临床常用的溶栓药物如链激酶、尿激酶、rt—PA等有致畸胎作用,其中链激酶已被证明不通过胎盘,但溶栓可引起生殖道出血,其发生率约8.0%且较严重。2004年第七届ACCP静脉血栓病循证指南推荐不常规使用静脉溶栓。除非发生大面积PTE,病人分娩前应禁忌使用溶栓药物。

3.2 抗凝治疗 

常用的抗凝药物包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、类肝素(heparinoids)、戊聚糖钠(pentasaccharide)和口服的香豆素类如华法林等。UFH和LMWH均已经被证实不通过胎盘,在乳汁中也未发现,对胎儿及婴儿均安全。香豆素类能通过胎盘屏障,且有致畸作用[23],妊娠期禁用。服用华法林的产褥期妇女,乳汁中分泌少量华法林,且不会对哺乳的婴儿产生抗凝作用,因此,产后妇女必要时可应用该药。目前UFH和LMWH仍是妊娠妇女DVT首选的治疗药物。

3.3 下腔静脉滤器 

下腔静脉滤器(inferior vena eava filter,IVCF)本身对血栓的治疗无任何作用,它的意义在于预防PTE的发生,尤其是致死性PTE的发生[24]。且IVCF置入术后进行抗凝治疗是必须的[25]需要强调的是严格的抗凝治疗可以有效降低PTE的发生率,所以IVCF并不是每一位下肢DVT患者必需的[26]。妊娠期DVT患者放置IVCF目前尚无大宗病例报道,其长期效果及安全性尚需要大量病例资料统计进一步研究。但应考虑到随着孕期增加,胎儿体积的增长对IVCF的影响,故不建议妊娠期及育龄期女性放置永久性IVCF,以防止滤器可能发生的变形移位及孕妇需要长期服用抗凝药物如华法林钠片等对胎儿致畸的风险。

3.4 中药外用治疗

临床应用芒硝、冰片等利水消肿的中草外敷于患肢,可缓解肢体肿胀,改善症状,目前尚无致畸的报道,但应进一步进行临床研究以确定其安全性和有效性。

4 预防

加强孕期管理,早期应用医用弹力袜能够降低血栓后遗症的发病率。有非遗传性高凝状态引起的DVT病史的孕妇,如果产前无复发风险,可予密切关注,不需预防性药物抗凝。对于有遗传性高凝状态的孕妇,不论有无发病史,推荐妊娠及产褥期全程采用预防性抗凝治疗[21]。对有高危因素的孕产妇,去除病因。根据孕妇的体质量指数来调控孕期的体质量增长,及时纠正高糖,高脂等不良饮食习惯,适当活动,避免体质量增加过快;及时治疗妊娠高血压疾病,减少因血液黏稠造成血液流速缓慢;对于妊娠剧吐或其他疾病,及时补液,避免因禁食引起脱水,造成血液浓缩。严格掌握剖宫产指征,减少损伤和卧床机会,孕妇分娩后尽早下地活动,促进下肢静脉回流。因合并某些疾病不宜下地活动者,应勤翻身并按摩下肢,促进静脉血液循环。

5 结语

    妊娠期妇女合并下肢深静脉血栓形成,是否终止妊娠应遵循知情自愿的原则,因肝素、低分子肝素治疗的安全有效性,故并非必须终止妊娠。应结合患者孕周变化,严格掌握下腔静脉滤器置入的适用条件(如存在抗凝禁忌时),不可滥用,除非必须,一般不建议选择永久性滤器;溶栓药物不常规推荐使用,分娩前应禁用;口服华法林抗凝治疗一般认为在妊娠期禁用,在哺乳期可择情使用。产科医生及血管科医生应充分了解DVT的病因及诊断方法,妊娠期以预防为主,加强宣教工作,对有症状者,及时检查,早期诊断,积极稳妥治疗,才能最大限度的保护母体及胎儿的安全,减少并发症和远期后遗症的发生。

 

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