刘蒲香_好大夫在线
微信扫码

微信扫码关注医生

有问题随时问

综合推荐热度 3.4

在线服务满意度 暂无

在线问诊量 5549

左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会
刘蒲香

刘蒲香

主任医师 教授
左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会

学术前沿

PARP抑制剂,让“癌中之王”无进展生存期延长一倍!

发表者:刘蒲香 924人已读

80后菠萝博士 找药宝典 3天前山东第一医科大学第三附属医院肿瘤内科刘蒲香

ASCO一年一度的肿瘤学术盛会:美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已经进入尾声,在这场大会上,很多重要的抗癌研究领域进展都会在这里被第一次公开。在6月2日的大会上,大家看到了一个重磅结果:PARP靶向药奥拉帕利(Olaparib)针对胰腺癌的3期临床试验取得了成功!

来源:菠萝因子;作者:80后菠萝博士

在代号为“POLO”的试验中,奥拉帕利被用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗,结果把中位无进展生存期几乎延长了一倍!从对照组的3.8个月,提高到了7.4个月。

这是第一个在胰腺癌中被3期临床试验证明疗效的PARP抑制剂。

从上面的无进展生存曲线看得更清楚:从4个月开始,两个曲线就显著分开了。一年的时候,34%使用奥拉帕利的患者没有进展,对照组只有15%。两年的时候,依然有22%奥拉帕利的患者没有进展,对照组只剩下10%。

在多个时间点,奥拉帕利组疾病无进展患者比例都超过了对照组的两倍。这个结果毫无疑问是重大突破,文章也同步发表在了《新英格兰医学杂志上》。

目标:癌中之王,胰腺癌

胰腺癌一直被称为“癌中之王”,属于最危险的肿瘤类型之一,即使在欧美,目前整体5年生存率依然不到5%。在美国,虽然它发病率排不进前10,但每年因它去世的患者数量,无论男女都排名第4。

最近我(指本文作者“菠萝”,编者注)写了一篇文章,谈到胰腺癌难治的3个主要原因包括很难早期发现,缺乏好的靶向药和肿瘤微环境复杂

正因为胰腺癌充满挑战,一直都是科研最热门的领域。随着精准医疗时代的到来,我们开始意识到,和很多癌症类型一样,胰腺癌也不是一种病,而是一类疾病的集合。

对于某些亚型的胰腺癌,我们开始取得重要进展!比如这次的遗传性BRCA基因(BRCA1或BRCA2)突变亚型。

从父母那里遗传了BRCA基因突变的人,得胰腺癌概率是普通大众的3倍以上。研究表明,有5%~8%的胰腺癌属于这一类。从微观分子生物学的角度,他们和其它胰腺癌其实是非常不一样的。

BRCA基因突变的不幸与幸运

遗传性BRCA基因突变,也叫胚系BRCA基因突变,是指患者从父母那里遗传了BRCA基因突变。携带了这类遗传突变的人,患癌概率会显著增加,最大的风险,是女性的乳腺癌和卵巢癌。最著名的胚系BRCA基因突变携带者,就是美国影星安吉丽娜.朱莉。为了降低自己患癌风险,她在不到40岁就预防性切除了卵巢和乳腺。

为啥有BRCA突变容易患癌呢?

由于环境的影响,我们身体里随时随地都在发生DNA突变,而BRCA是负责修复体内DNA错误的重要蛋白,一旦它们突变失效,DNA修复能力就会大大减弱,细胞会更容易积累突变,患癌概率也就大大增加了。

遗传BRCA基因突变当然是很不幸的,但幸运的是,最新的一类抗癌靶向药,PARP抑制剂,对于这类患者效果尤其的好。

PARP抑制剂,顾名思义,是抑制PARP蛋白功能的靶向药物。

它之所以对遗传性BRCA突变的患者有效,是因为BRCA突变的癌细胞比正常细胞更离不开PARP。

和BRCA一样,PARP也是细胞内负责修复DNA的一类最主要蛋白。它们俩是守护我们细胞健康的“双保险”。对细胞的生存而言,缺一个可以,但缺俩就不行了。

BRCA突变的癌细胞,遇到PARP抑制剂,就会彻底无法修复DNA,导致崩盘,诱发癌细胞的死亡。反之,正常细胞遇到PARP抑制剂后,由于BRCA蛋白功能还在,所以仍能比较正常地修复DNA,能活下来。

这种针对A基因的靶向药,选择性杀死携带B基因突变细胞的现象,专业上叫“合成致死”。

欧美上市的PARP抑制剂有好几个,包括了奥拉帕利,尼拉帕利,芦卡帕利等。但在中国大陆上市的目前只有一个,就是奥拉帕利(利普卓)。

从临床数据来看,奥拉帕利这类PARP抑制剂治疗效果最好的人群,就是携带BRCA基因突变的患者。

2018年初,奥拉帕利就被FDA开了绿灯,加速上市,用于治疗携带遗传性BRCA基因突变的乳腺癌患者。

它之所以被加速上市,是因为临床效果显著,完胜化疗。比如客观响应率(肿瘤显著缩小的比例),奥拉帕利是60%,化疗只有29%。而显著副作用比例,奥拉帕利组是37%,化疗组是51%。

疗效更好,副作用更小,当然是更好的选择。

现在,奥拉帕利在类似的胰腺癌里,再次重复了这个胜利。

获益,不只有胰腺癌乳腺癌

奥拉帕利这类PARP抑制剂的价值不止在于胰腺癌乳腺癌

卵巢癌是另一个大的受益人群。事实上,2018年8月,奥拉帕利在国内获批,就是用于治疗卵巢癌。这是30年来中国上市的第一个针对卵巢癌的靶向新药。

这次的ASCO年会上,我们也看到了奥拉帕利在携带遗传性BRCA基因突变卵巢癌中的新数据(代号SOLO-3)。

客观响应率,奥拉帕利达到72%,化疗是51%。中位无进展生存期,奥拉帕利组是13.4个月,化疗组是9.2个月。显然,奥拉帕利又赢了。

乳腺癌,到胰腺癌,再到卵巢癌,只要是遗传性BRCA基因突变的患者都有获益。奥拉帕利反复证明了自己在这种突变肿瘤类型中的价值。

看起来不同组织来源的肿瘤,由于有着同样的致病原因(遗传BRCA突变),有效的药物是类似的。

这就是科学进步带来的异病同治!

PARP抑制剂的价值还不止于此。

一方面,BRCA突变肿瘤广泛存在,包括前列腺癌、输卵管癌,肺癌等。比如在一个2期临床试验中,奥拉帕利对近90%携带BRCA突变的前列腺癌都有效。

另一方面,没有BRCA突变的患者也可以获益。科学家最近发现了很多“类似BRCA突变的肿瘤”:它们本身没有BRCA基因突变,但肿瘤癌变的分子机制类似,因此也适用PARP抑制剂。

总而言之,即使对于最难治的胰腺癌,科学研究也开始撕开了一些口子。对于携带遗传性BRCA突变的患者,PARP抑制剂带来了崭新的希望,相信会有更多的突破。

致敬生命!

参考文献:

1:Olaparib MaintenanceTherapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. NEngl J Med 2012;366:1382-1392

2:Olaparib forMetastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New EnglandJournal of Medicine. June 4, 2017

3:BRCAness revisited.Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.

4:Deficiency in theRepair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity toPoly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.

5:DNA-repair defectsand olaparib in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373, 1697–1708.

6:Olaparib tablets asmaintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovariancancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1274-1284.

7:Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, June 2, 2019DOI: 10.1056/NEJMoa1903387

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

问医生

与医生电话交流 开始

图文问诊开始

预约就诊
×
分享到微信
打开微信“扫一扫”,即可分享该文章

发表于:2019-06-08 16:42

刘蒲香大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物

刘蒲香大夫电话咨询

刘蒲香大夫已经开通电话咨询服务
直接与大夫本人通话,方便!快捷!

电话咨询

网上咨询刘蒲香大夫

刘蒲香的咨询范围: 肺癌,乳腺癌,胃癌,结肠癌,卵巢癌,恶性淋巴瘤, 食管癌,肝癌 年龄:各组年龄均可 地区:全国各地 更多>>

咨询刘蒲香大夫