载药微球治疗原发性和转移性肝癌的技术操作推荐

在我国，肝癌的患病率在恶性肿瘤中位于第4位，病死率位于第3位。2015年的中国肿瘤流行病学年鉴报道，2015年我国约有466.1万肝癌患者，病死422.1万。肝癌分为原发性肝癌和转移性肝癌。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型。巴塞罗那肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）和中国《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》将经肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）推荐为治疗中晚期HCC的标准疗法。转移性肝癌的治疗方法除了治疗原发病灶外，其他方法与原发性肝癌相同，TACE也是其重要的治疗方法之一。

肝脏是结直肠癌最常见的远处转移器官，约50%的结直肠癌患者会发生肝转移，对于其中30%~40%的患者，肝脏是其唯一的转移部位[6]。在我国，临床上对于原发性及转移性肝癌最常用的TACE是传统TACE（conventional TACE，cTACE），即采用碘化油化疗药物乳剂加颗粒栓塞剂栓塞的治疗方法。这在栓塞肿瘤供血动脉同时结合化疗药物协同起到使肿瘤组织坏死的作用。近年来，载药微球作为一种新的栓塞材料应用于临床，可栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死，同时又是一种化疗药物的载体，可加载化疗药物并在肿瘤局部缓慢持续释放，维持肿瘤局部较高的血药浓度，进而杀伤肿瘤细胞。动物实验表明，1 ml载药微球加载40 mg多柔比星后，经载药微球释放，可达到距微球200 μm远距离持续至少1个月以上，且外周血药物浓度与cTACE相比较低，肝脏组织的药物浓度在灌注后1周后由40.27 μg/ml达到245.70 μg/ml[9]。因此，载药微球具有肿瘤局部药物浓度高、外周血液循环浓度相对较低和全身系统性不良反应相对较小等特点[8]。对原发性及转移性肝癌行肝动脉载药微球化疗栓塞治疗，简称为载药微球-TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）。大量临床实践和研究表明，DEB-TACE治疗原发性及转移性肝癌疗效较好，且DEB-TACE与cTACE相比，HCC患者的应答率和生存期均较好。

一、载药微球特性介绍

载药微球直径一般在50~1 200 μm，由聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）等有机材料构成，具有加载和缓释化疗药物，以及栓塞动脉血管的作用，是DEB-TACE的新型化疗药物载体。在中国，目前市场上的载药微球有以下3种：DC®载药微球、Hepasphere®载药微球以及CalliSpheres®可载药栓塞微球。

DC®载药微球（英国Biocompatibles UK Ltd）由经过磺酸基修饰的PVA聚合水凝胶构成，于2014年被中国批准上市使用，目前批准上市的DC®载药微球有70~150、100~300以及300~500 μm 3种。HepaSphere®（美国Biosphere Medical S.A）载药微球是由乙烯醇-丙烯酸钠高吸水性树脂构成的干燥微球，吸水膨胀后为标准圆形的亲水性圆球，无色透明。其球体柔软，可变形，载药后体积可变为原来的4倍，于2013年在中国被批准上市，目前批准上市的规格为30~60 μm。而CalliSpheres®可载药栓塞微球（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司）由磺酸盐修饰的PVA水凝胶构成，是不可降解的蓝色微球。其表面光滑，大小均一，带有负电荷，具有良好的生物相容性、可变弹性和高度的血管顺应性。目前在中国批准上市的CalliSpheres®可载药栓塞微球有100~300、300~500、500~700、700~900 μm以及900~1 200 μm 5种规格。DC®载药微球和CalliSpheres®可载药栓塞微球均为溶涨的微球，而Hepasphere®载药微球为干燥的微球，使用前需要预先溶涨。

以上3种可载药栓塞微球均可加载蒽环类化疗药物，如阿霉素、表柔比星和吡柔比星等，此外还可加载伊利替康等其他化疗药物。药代动力学研究显示，各种载药微球在载药特性上有所不同。

二、DEB-TACE适应证

1．原发性肝癌：

参考我国《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》中TACE治疗的适应证及禁忌证，载药微球可用于肝功能分级Child-Pugh A级或B级，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Onco Logy Group，ECOG）评分0~2分以下患者：（1）Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的部分患者；（2）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但代偿性侧支血管形成；（3）复发性肝癌；（4）无法手术切除的肝内胆管细胞癌；（5）cTACE术后抵抗或失败的患者；（6）原发性肝癌接受肝切除术或肝移植手术前的降期治疗。

2．转移性肝癌：

国内外指南关于转移性肝癌载药微球治疗的推荐，大多针对结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM），推荐使用加载伊利替康的可载药栓塞微球（irinotecan-loaded drug-eluting beads，DEBIRI）治疗CRCLM患者。2016年我国发布了最新的《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2016版）》，强调对于不可切除的CRCLM患者，在进行初始化疗、病情进展后的化疗以及维持治疗或暂停化疗期间，可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗或肝动脉化疗栓塞，有助于延长疾病无进展时间和总体生存时间，尤其是采用加载伊立替康DEB-TACE，可以进一步提高疗效。另外，研究表明对于伊立替康全身静脉化疗耐药的患者，采用加载伊立替康的DEB-TACE仍然有效[。现有的研究数据显示，对乳腺癌、神经内分泌肿瘤和黑色素瘤的肝转移，DEB-TACE同样有积极治疗作用。在国外，治疗转移局限于肝脏的CRCLM患者，推荐采用TACE；而对于胰腺癌合并肝转移患者，病理分期较低、无肝外转移更适合接受TACE治疗。

三、技术操作

1．术前准备：

采用三期增强CT或MRI评估肿瘤数量、大小、位置及与周围血管解剖的关系，根据原发性及转移性肝癌患者肿瘤特点、体能评分、肝功能评分等，综合评估患者是否适合DEB-TACE治疗。根据BCLC分期以及国内外指南推荐，一般而言，DEB-TACE的适应证为BCLC B期，单个肿瘤直径小于5 cm，或多个肿瘤直径每个不大于3 cm，以及肝功能良好（Child-pugh A、B期）和体能良好（ECOG 0、1分）的原发性或转移性肝癌患者。关于术前是否预防性给予抗病毒、止痛、止吐、抗生素等治疗，根据患者实际情况和各医院的标准操作规程决定。

2．术中操作：

术中注意事项：（1）超选择插管（段或亚段动脉）是DEB-TACE手术操作的基本原则，微导管超选择至肿瘤供血动脉，以保证微球栓塞肿瘤供血血管，并尽可能栓塞所有肿瘤供血动脉，防止正常肝脏和邻近重要器官的异位栓塞。（2）缓慢推注微球。对于肝转移癌的患者，推注微球时要更加缓慢。（3）合理选择微球大小。富血供且直径≤5 cm和缺乏血供的肿瘤，选择直径较小的微球（微球直径70~300 μm）；富血供且直径>5 cm的肿瘤选择直径较大的微球（微球直径300~500 μm）。

具体手术方法：（1）使用微导管超选至肿瘤供血动脉，使用锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）引导。（2）确认肿瘤供血动脉位置无误后，使用微导管以缓慢而稳定的（推荐1 ml/min）流率（根据肿瘤部位、患者年龄、患者疼痛阈值等决定）间断、缓慢地将载药微球及化疗药和对比剂的混悬液注入肿瘤供血动脉。如果存在明显的动静脉分流，应先采用合适的栓塞材料，如明胶海绵或PVA颗粒，封堵分流道后，再推注载药微球。推注微球的过程中，保持注射器内微球分布均匀、避免微球沉淀；每次使用1 ml注射器，采用脉冲式注射法，边注射，边摇注射器。根据肿瘤供血情况逐支栓塞，观察化疗药和对比剂混悬液的流率，待达到栓塞终点（国际通用的标准：3~4个心动周期对比剂不排空，可视为完全栓塞而不是血流停滞）时停止推注。停止5 min后再次进行血管造影，若仍存在肿瘤染色，则继续进行栓塞，直至达到栓塞终点（肿瘤染色消失）。（3）对于富血供的原发性肝癌，推荐使用直径300~500 μm微球，对于乏血供的肝转移癌，推荐使用直径100~300 μm微球。对于有瘘的患者，尽量选择超过瘘口的位置栓塞，必要时栓塞瘘口。2 ml（1瓶）载药微球推注完成后，仍未达到栓塞终点的病灶，可以继续使用载药微球进行栓塞，单次栓塞用量不超过4 ml，直至栓塞终点；若经济条件所限，可推注其他颗粒栓塞剂以达到栓塞终点，或随访后择期再次栓塞。

对于巨块型或多叶病灶的原发性肝癌，根据患者情况，可采用分次治疗策略（一般间隔2~4周）。栓塞完毕后的处理同cTACE。

转移性肝癌的DEB-TACE治疗以肝叶为基础，术中插管时根据病变范围和程度。如为弥漫分布的转移灶，将微导管置于左、右肝动脉主干，注意避开胆囊动脉以及向肝外供血的动脉。如为局限于肝段和亚段的转移灶，应行微导管超选择插管。肿瘤最大径>10 cm或多叶病灶，可采用分次治疗的策略，一般间隔2~4周。

3．术后随访及评估：

对于原发性和转移性肝癌患者，一般均于栓塞术后4~6周进行随访，实验室复查血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物等，并行三期增强CT或MRI检查。检查时首选CT，对于新病灶或残留病灶则首选MRI。根据影像检查结果，采用术后改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria solid tumors，mRECIST）评估疗效[36]：（1）完全缓解：动脉期增强显示所有目标病灶均消失；（2）部分缓解：动脉期增强显示目标病灶直径总和缩小≥30%；（3）疾病稳定：病灶缩小未达部分缓解或增加未到疾病进展；（4）疾病进展：动脉期增强显示目标病灶直径总和增加≥20%或出现新病灶。如有病灶残留，第1次术后4~8周行第2次治疗。完全缓解的患者间隔2~3个月随访一次，如出现疾病进展，可再次治疗。

4．治疗终点：

出现下述情况时，则停止治疗：（1）对目标病灶进行2次以上标准化DEB-TACE治疗无效，疾病评估为不可控制进展；（2）ECOG评分>2分或Child-Pugh评分>9分。

四、围手术期不良反应及并发症的预防和处理

DEB-TACE的常见不良反应包括栓塞后综合征，主要表现为肝区疼痛、发热、恶心及呕吐等，部分患者应用吗啡类止痛药物可出现恶心、呕吐等消化道症状。其他不良反应还包括化疗药物引起的肝功能损害、骨髓抑制等。

1．不良反应的预防：

（1）可采用止吐、胃黏膜保护及镇痛药物。（2）关于抗生素的使用参考中国卫生部发布的《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》以及《介入放射科抗菌药物使用指南（草案）》。

2．不良反应及并发症的处理：

（1）疼痛：根据疼痛评分（visual analogue scale，VAS）评估患者疼痛等级，可使用曲马多100 mg肌内注射、帕瑞昔布40 mg静脉推注治疗。（2）发热：低热可采取物理降温，中度及高热则可采用非甾体抗炎药物如吲哚美辛栓50 mg。若发热超过39℃，需警惕合并感染，必要时给予抗生素治疗。（3）恶心和呕吐：可给予胃肠道保护药物及止吐药物，如盐酸昂旦司琼8 mg或盐酸托烷司琼5 mg静脉注射。（4）肝功能损害：TACE术后发生的肝功能损害一般为一过性，长期损害较少见。术后应常规给予护肝以及降低肝脏转氨酶药物治疗，可采用乙酰半胱氨酸4 g静脉滴注，喜美辛1 g静脉推注。（5）迷走神经反射：患者精神紧张、疼痛以及空腔脏器的强烈刺激会导致患者出现迷走神经反射，常发生于术中，表现为心率、血压同步下降。处理方法为立即静脉注射阿托品，补液扩容并暂停手术，待患者情况恢复可继续进行手术。（6）胆汁瘤形成：需要在影像设备引导下，穿刺置管引流，进行抗感染、补液等治疗。（7）骨髓抑制：骨髓抑制临床十分少见，若出现则根据骨髓抑制的程度对症处理。

作者：郭志滕皋军邹英华郑传胜曹国洪靳勇陆骊工彭志毅孙军辉杨正强张琳张凯张勤赵剑波

引用本文:郭志, 滕皋军, 邹英华, 等. 载药微球治疗原发性和转移性肝癌的技术操作推荐 [J] .中华放射学杂志,2019,53( 5 ): 336-340. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1005-1201.2019.05.002

利益冲突：得到了江苏恒瑞医药股份有限公司的支持