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刘湘源
刘湘源 主任医师
好大夫工作室 风湿免疫科

间充质干细胞在风湿领域中的应用

                                              姚珍   刘湘源好大夫工作室风湿免疫科刘湘源

       设想存在这样一种治疗方法,只要通过简单的静脉输注一些细胞,就能够修复病变组织或器官的功能,减轻全身的炎症反应,且不需要使用免疫抑制剂,不发生排斥反应。那么,这将是医学史上的重大变革。现在,间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)的研究进展似乎使这一切离我们不遥远了。

    间充质干细胞是一种多能干细胞,它们能从多种组织中获取,可培养分化成多种结缔组织,如骨、软骨、肌腱、骨髓间质和脂肪组织等,并能下调炎症反应。体外研究发现,间充质干细胞具有免疫调节作用,它们能抑制异体抗原、丝裂原和CD3诱导的T细胞增殖,也能抑制B细胞增殖,甚至对NK细胞活性也可能有抑制作用。因此,间充质干细胞成为了目前的研究热点,在多种疾病如急性心肌梗死、脊髓损伤、糖尿病和自身免疫病中均有涉及,也已在不少疾病的临床前期研究中证实了较好的疗效及很少的不良反应。

      在风湿病领域,也已得到了一些动物和人体研究的结果。向试验性狼疮性肾炎的模型小鼠输注人脐带血间充质干细胞能够延缓蛋白尿的发生,降低抗dsDNA水平,减轻肾脏损伤,且Th1细胞相关的细胞因子(IFN-γ,IL-2)及促炎症因子(TNF-α,IL-6,,IL-12)水平下降而Th2细胞相关细胞因子(IL-4,IL-10)水平增加。在另一项研究中,向MPL/lpr小鼠输注人骨髓间充质干细胞,也观察到了类似的病情改善。但是,在一项用NZBxNZW F1小鼠进行的研究中,输注同种异基因间充质干细胞反而加重了小鼠的肾脏病变。人体研究方面,智利的Carrion等用自体骨髓来源的间充质干细胞试验性治疗了2例系统性红斑狼疮患者,仅观察到了外周血CD4+CD25+FoxP3+细胞数量的增加,而疾病活动度无改善。我国南京鼓楼医院的孙凌云等对16例难治性红斑狼疮患者进行了异基因脐带血间充质干细胞移植,术后平均随访8.25个月,所有患者的疾病活动度都得到了显著改善,SLEDAI评分、血清ANA水平、抗dsDNA抗体、补体C3及肾功能显著改善,患者临床缓解的同时,外周血Treg细胞的数量增加,Th1和Th2细胞相关细胞因子的水平重新恢复了平衡。并且在随访过程中,所有患者均未复发,且未发生治疗相关的死亡。另外,其他风湿免疫病包括类风湿关节炎、血管炎、原发性胆汁性肝硬化等应用MSC也取得了相当不错的临床疗效,这些结果提示MSC移植可能是自身免疫病治疗中一项很有希望的新疗法。

     虽然有着美好的前景,但要将MSC广泛用于临床还有一段路要走。首先,价格相对较贵,且尚无统一的标准化MSC生产规程,不过,国内有不少研究单位的技术已较成熟。第二,安全性问题。MSC表面少量表达了HLA- I类分子,但动物实验及现有临床试验均显示MSC有很好的耐受性和安全性,真正发生免疫排斥反应仅为个案报道。第三,虽然现有临床研究均观察到了好的疗效及很少的副反应(个别有一过性发热),但长期疗效需要十年以上的长期观察。

      目前,我们已看到了MSC临床应用的曙光,这种新疗法也许将为风湿免疫病患者带来真正的福音。

 

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