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刘显涛 三甲
刘显涛 主治医师
山东中医药大学附属医院 肺病科

特发性肺间质纤维化的现代救治

【概述】

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是原因不明的局限于肺部的慢性纤维性间质性炎症的一种疾病。是间质性肺疾病(interstitial lung disease ,ILD ) 的一个病种。ILD 包括180多种独立疾患,是一大组异质性疾病。所谓异质性是指病因学上的多源性;发生或发病学的异质性;病种或表现型的多样性以及临床症状异因同效的相似性。它们以侵犯广泛的肺组织(如肺泡间隔、肺泡壁、肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞)为主要病理改变,具有相似的临床表现、影象学及肺功能变化。若非经病理检查,临床上很难把它们区分开来。ILD一般被分为原因已明和未明两大类,前者有矽肺、外源性过敏性肺炎等,后者有IPF、结节病、结缔组织病伴肺疾病等。表1及表2:山东中医药大学附属医院肺病科刘显涛

表1    原因未明的间质性肺疾病

特发性肺间质纤维化                结节病

(致纤维化肺泡炎)                组织细胞增多症X

伴发于胶原—血管性疾患的肺纤维化  肺肾综合症

类风湿性关节炎                特发性肺含铁血黄素沉着症

进行性全身性硬化              韦格内(wegener)肉芽肿

系统性红斑性狼疮              慢性嗜酸性细胞肺炎

多发性肌炎—皮肌炎            肺泡蛋白沉着症

                                   弥漫性淀粉样变性

 

 

     表2    原因已明的肺间质性疾病

吸入无机粉尘                   吸入有害气体

  二氧化硅  石棉  滑石            高浓度氧  二氧化硫 脂质

  锑    铝  煤                    烟尘  汞蒸汽

吸入有机粉尘                   吸入化学粉尘、合成纤维、电木

  霉草尘 蔗尘 棉尘 蘑菇        药物

  饲鸟类者肺  曲菌病              白消安(二甲磺酸丁酯)

放射性肺损伤                      争光霉素   呋喃坦啶

感染                              环磷酰胺   氨甲喋呤

  病毒 细菌 真菌 寄生虫           六羟季胺

  卡氏肺囊虫

在ILD中,IPF 是最具代表性的一组疾病,原因未明,但确系一独立的疾病。多年来在此领域的研究最多,取得的进展也较大。最初仅是一个侧重于临床的观念。对它的组织学形态经历了一个漫长的修正发展过程。有关IPF的历史源于1935年Hamman和Rich在美国首先发现4例严重呼吸困难的患者,均急性起病,迅速发展为呼吸衰竭,均在半年内死亡。1944年他们在杂志上发表了这4例患者的详细肺部病理改变资料,并命名为“急性弥漫性肺间质纤维化”(acute difiuse interstitial fibrosis ),又称Hamman—Rich综合症。此后1965—1969年,美国Liebow和Carrington相继发现了一些类似Hamman—Rich综合症的患者,但又有别于它们。这些患者病情较Hamman—Rich综合症缓渐,有的对激素敏感,有的未经治疗存活数年。通过分析分类,根据病理形态学特点提出了:脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia ,DIP),普通性间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP),闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia ,BIP) ,淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia ,LIP) ,巨细胞性间质性肺炎(qiant-cell interstitial pneumonia ,GIP)。1975年Liebow等将这5个病理类型归属于IPF名下,即IPF的5个病理分型为:UIP、DIP、BIP、LIP、GIP。

与此同时,1964年英国学者Scadding认为:IPF的含义是肺间质的纤维化,是疾病的结局。不能反映出该病的真正病理过程和从肺泡炎开始的临床发病过程特点。而“隐源性致纤维化肺泡炎”(cryptogenic fibrosing alveolitis,CFA) 更能表达此病的病理形成过程和临床特点。但目前国际上最常使用的名称仍是IPF。

随着肺活检技术的广泛开展,IPF的研究取得突飞猛进的发展。1985年以来人们逐步认识到BIP实际上是“闭塞性细支气管炎并机化性肺炎”(brochiotitis obliterans with organizing pneumonia , BOOP),也称”隐源性机化性肺炎“(cryptogenic organizing pneumonia ,COP)。它以小气道内肉芽肿机化闭塞为突出表现,对激素非常敏感,有效率80%以上,系独立疾病,不属于IPF范畴。1986年katzenstein 等从ILD中发现了原因不明的急性弥漫性肺泡损伤,命名为”急性间质性肺炎“(acute interstitial pneumonia ,AIP),与Hamman—Rich综合症极为相似,从临床角度,屏弃了这一名称,统一在AIP的命名上。同时源于临床实践的需要,将一部分病理学上不同于UIP、DIP、AIP 特征的一组疾病统称为“非特异性间质性肺炎”(non-specific interstitial pneumonia ,NSIP),含有不能分类的意思。然而越来越多的研究表明NSIP并非一个垃圾桶式的杂乱组合,而是有着相似的临床和病理学表现,足以与其它类型一样作为一个独立的临床病理学实体看待。而DIP与呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(respiratory bronchiolitis associated iterstitial lung disease ,RBILD)无特征性区别,故将二者合并,或采用RBILD称谓。LIP系一种淋巴组织异常增生性病变,与免役缺陷有关,可能发展为淋巴瘤。GIP系重金属吸入性肺炎。所以LIP、GIP不应属于IPF的范畴。故1998年Katzenstein等提出IPF新的分类:UIP、DIP/RBILD、NSIP、AIP。

         表3   IPF的liebow分类(1975年)

1、              普通型间质性肺炎                              (UIP)

2、              脱性间质性肺炎                                (DIP)

3、              闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎                  (BIP)

4、              淋巴细胞性间质性肺炎                          (LIP)

5、              巨细胞性间质性肺炎                            (GIP)

         表4   IPF的Katzenstein分类(1998年)

1、普通型间质性肺炎                                  (UIP)

2、脱性间质性肺炎/呼吸性细支气管炎伴间质性肺病       (DIP/RBILD)

3、急性间质性肺炎                                     (AIP/Hamman—Rich综合症)

4、非特异性间质性肺炎                                (NSIP)

在这几种间质性肺炎中,UIP发病率最高,预后也最差。1998年Bjoraker等统计104例临床诊断IPF后经开胸肺活检的病人,其中UIP占62%,NSIP 14%,DIP/RBILD 10%,AIP 2%,其余为BOOP、过敏性肺炎、支气管炎、慢性嗜酸性肺炎等。

UIP病理时相分布多变,新老并存,轻重不一,胶原沉积与纤维母细胞灶明显,有蜂窝样改变,最终不可避免的出现肺纤维化。至目前为止无一种药物可遏制其病情发展,对激素反应差,无康复可能性,死亡率极高。这些与DIP/RBILD、NSIP等形成鲜明对比。因此许多学者主张将IPF留给UIP,它符合人们对IPF的一般印象。把其它预后良好的几种间质性肺疾病脱离IPF,有助于消除患者对IPF的恐惧,也能更好地对IPF进行深入的科学研究。

综上所述,经过半个世纪对IPF的研究,特别是近20年来肺活检技术的广泛应用,人们对IPF的认识日间清晰。目前国际上学术界比较统一的认识为:UIP是IPF的典型组织病理学表现,而DIP/RBILD、NSIP、AIP、LIP、GIP、BOOP均为ILD范畴的独立疾病,不属于IPF。这是一个革命性的新认识,将IPF独立出来,改变了过去IPF包括多种类型的观点。

【病因】

本病病因不清,根据已有的资料,估计与遗传、感染、免疫功能异常有关。

一、遗传因素

具有某些遗传易感性的个体,在一些环境中刺激物的作用下,失去对炎症反应、免疫调节和纤维化反应的控制,逐渐发展形成本病。α1—抗胰蛋白酶抑制等位基因出现在14号染色体上与IPF 发病有关。此外IPF常与一些其它遗传病如高雪病、神经纤维瘤病、尼曼—区克病合并存在。从侧面提示IPF可能是一具有遗传性因子的疾病。

二、病毒致病因子

许多病毒与IPF发病有关,但缺乏直接的证据。超微结构研究未发现IPF病变中有病毒颗粒存在,也未培养出病毒病原,但血清学研究提示IPF患者EB病毒、流感病毒、巨细胞病毒、丙型肝炎病毒感染率高。

三、免疫异常

从IPF患者的血液、肺泡灌洗(BAL)液及肺组织中均发现有免疫学异常。80%的IPF患者血免疫球蛋白升高,以IgG增高最常见。大多数患者红细胞沉降率增速,抗核抗体、类风湿因子少部分病人阳性。BAL液中IgG增高,B淋巴细胞及激活的肺泡巨噬细胞数目增加。这说明免疫学异常与IPF发病关系密切。

【发病机制】

慢性炎症机制是IPF发病的基础,其发病过程为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或肺纤维化)三个重要环节。

一、肺泡炎

在IPF发病中,肺泡巨噬细胞(Am)起着关键作用。首先免疫复合物激活Am,使其释放细胞因子、补体成分、多种酶类等启动或维持炎症过程。通过释放白三烯B4(LTB4)、白介素8(IL—8)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)、转化生长因子β1(TGF—β1)等吸引粒细胞进入肺泡腔一同参与炎性反应。在BAL液检查中中性粒细胞比值增高仅见于IPF晚期病人。使用激素治疗病情好转的患者,其BAL液中中性粒细胞数目并无相应变化,这说明中性粒细胞虽然在肺泡炎症中有重要作用,但不可能是唯一致损伤细胞。这里面肺泡上皮细胞也参与IPF的发病过程,它受损伤的同时被激活,显著地表达单核细胞趋化蛋白—1(MCP—1)mRNA,也持续分泌MCP—1从而吸引单核/巨噬细胞在肺泡和间质中聚集,促进肺泡炎的发生和发展。

二、肺损伤

肺泡炎症造成广泛的肺损伤是IPF发病中的重要环节,聚集在肺泡内的巨噬细胞和中性粒细胞在细胞黏附因子(Leu CAM)的作用下,黏附于内皮细胞表面,释放毒性氧化物、蛋白酶类,如胶原酶、蛋白溶解酶等,直接损伤、破坏肺泡上皮细胞和其它肺组织。

三、修复和纤维化

肺损伤的同时,复杂的修复过程也在进行。损伤的内皮细胞、间质细胞、活化的Am等释放大量的巨噬细胞衍生生长因子(AmDGF)、纤维连结蛋白(FN)、TGF—β1、PDGF等因子刺激成纤维细胞(FB)异常增殖,胶原I合成增加,胶原Ⅲ降解增多,在FN的参与下,纤维交织成网。与此同时FB增殖抑制成分失活,FB无限制复制,胶原代谢严重紊乱,胶原酶合成受阻,胶原不能降解,肺纤维化不断进展。

综上所述,IPF的发病极为复杂,确切机理有待于进一步研究。目前初步认为:IPF特异易感者,在某种持续存在的抗原物质的刺激下,B淋巴细胞产生免疫球蛋白,形成免疫复合物,同时在某些细胞因子的作用下激活Am,活化的Am趋化粒细胞浸润肺泡腔,形成肺泡炎。肺泡炎症进一步发展造成肺泡上皮细胞脱落,肺基质裸露。在Am、肺泡上皮细胞等细胞释放的AmDGF、PDGF、TGF—β1、FN等因子的作用下FB异常增殖和活化,I型胶原合成增加,降解减少,胶原代谢失常,而FB的抑制成分失活,FB无限制复制,平滑肌细胞也伴随增殖,肺血管受累,正常的肺泡闭锁,形成大片瘢痕组织而成蜂窝肺的终局改变。

【病理形态学】

大体肺标本显示肺已失去正常的海绵结构,肺变小变硬如橡皮。镜下:病变早期肺泡间隔水肿增厚,淋巴细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞浸润。急性进展期,肺泡间隔因渗出细胞和FB增殖进一步增厚,有部分突入肺泡腔,导致肺泡闭锁。肺泡上皮细胞脱落入肺泡腔,立方上皮代之。随着病情进展,以FB增殖为主,纤维化持续进行,正常肺泡大部分丧失,代之于纤维结缔组织,小气道闭锁,附近的终末支气管牵拉扩张形成气腔,即成所谓的“蜂窝肺”。在整个肺中,病变呈点状分布,不同时段的病变可在不同部位同时出现,广泛肺纤维化的区域外,存在者肺泡炎症病变。这种由成纤维母细胞灶伴胶原沉积的瘢痕化和蜂窝变组成的“轻重不一、新老并存”的不同时相改变是IPF的显著病理形态学特点,是与其它间质性肺疾病区别的关键鉴别点。此外约有10%的IPF可能并发肺癌,原因和机理尚不清。

【临床表现】

IPF的确切发病率不详,国内尚无资料。新墨西哥州1994年调查资料表明IPF的发病率;男性20.2/10万,女性13.2/10万,多为中年人,50岁以后发病者占多数。罕见于儿童。IPF起病隐袭,进行性加重的呼吸困难是最常见的最主要的临床症状,约占84—100%。干咳为另一常见症状,多为刺激性、阵发性,常常是严重的剧烈咳嗽,且镇咳药效差。合并感染时有咳痰。伴随症状有乏力、厌食、消瘦,除非合并感染,很少有发热。一般无胸痛咯血。体征:呼吸频率增加,晚期或重症患者可有紫绀,氧疗效果较差。吸气时双肺底可闻及连续、高调的细湿罗音,也称“爆裂音”(Velcro罗音)。64—90%的患者有杵状指(趾)。晚期出现右心衰竭的体征即肝大、浮肿、颈静脉怒张、腹水、胸水等,IPF预后极差,死亡率59—70%,平均生存期2.8—6年。极少有自然缓解或稳定。

【实验室检查】

一、影象学检查

(一)胸部X线平片:早期显示双下肺野模糊如磨玻璃样密度增高影,提示肺泡炎性浸润。随着病情发展,肺野内出现条状纹理,错综如细网格状,称网状阴影。

(二)CT和高分辨CT(HRCT):近年来CT尤其是HRCT已被常规应用于IPF的诊断。在常规CT的基础上在主动脉弓、气管隆突、隔上cm处三个水平增加薄层(0.1—0.2cm)扫描,高分辨处理,可清晰地显示位于肺外周部分次级小叶、叶间隙的线条状影,在次级小叶中央区的小支气管和小动脉呈点状或短分支状表现。HRCT的影象学资料与肺活检标本病理检查的结果有密切相关性,这在CT和胸片是不能及的。它能发现胸片或CT检查正常的早期IPF病人。除此以外HRCT在病灶定位、引导肺活检、动态观察随访等方面有独特的优越性,IPF患者HRCT检查的通常表现为双肺弥漫性网状结节影,亦可呈密度较深的模糊阴影(磨砂玻璃阴影),这提示活动性肺泡炎。在肺纤维化严重区域有牵引性支气管和细支气管扩张,以及胸膜下的蜂窝样改变。

二、肺功能检查

表现为限制性通气功能障碍,肺总量(TLC)、功能残气量(FRC)和残气量(RV)下降。压力—容积曲线向右方移位,表明肺组织僵硬,肺顺应性差。一氧化碳弥散量(DLCO)下降。动脉血氧分压(PaO2)降低和继发性过度通气致动脉血二氧化碳分压(PaCO2)降低。肺泡—动脉氧压差(A—aDO2)加大,活动后更著。

三、血清学检查

血沉增速,血清免疫球蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)增高,类风湿因子、抗核抗体阳性,但滴定度不高,如大于1:160常提示结缔组织疾病肺部改变。除抗肺胶原抗体对IPF较具特异性外,其它血清学检查对IPF的诊断意义不大,但对除外结缔组织疾病等原因所致的肺间质性疾病有一定的帮助。

四、纤维支气管镜检查和BAL液检查

纤维支气管镜检查多无异常。BAL液中因疾病不同期可有中性粒细胞或淋巴细胞增多。67—90%的患者BAL液中粒细胞增多。

五、肺活检

肺活检是诊断IPF最直接、最准确的方法。包括经纤维支气管镜活检(TBLB)、开胸肺活检(OLB)及电视下经胸腔镜活检(VATS)。TBLB创伤小,患者易接受,但取材小,不能用来确定炎症或纤维化的程度,诊断意义小,阳性率仅20—40%。可通过TBLB肯定其它疾病,如结节病等肺部病变较均匀一致的间质性肺疾病。OLB是诊断IPF的金标准,能提供最好的肺标本以排除其它已知病因的间质性肺疾病,具有90—100%的确诊率。适应症:年龄﹤65岁;有发热、体重减轻、咯血等症状者;反复出现气胸者;有不典型IPF肺影象学表现,上肺叶病变多,呈结节或小片状者;有肺门、纵隔淋巴结肿大、胸腔积液者;呼吸困难而胸片、HRCT正常者;病情迅速恶化者;长期稳定的病灶出现迅速恶化的局部新病变者。OLB应注意取肺部有代表性的标本,至少在两个不同部位活检,避免在肺纤维化最严重的区域取,应在中度或尚未受累的区域,以提供关于疾病类型和进展程度的信息。VATS是近几年来开展的新技术,可取数块肺组织,病理诊断率与OLB相仿,具有窥视范围广、损伤小、安全、痛苦少等优势。可望代替OLB。

【诊断与鉴别诊断】

一、诊断

IPF的症状、体征均无特征性,临床诊断较困难,多通过病史、起病隐袭、进行性呼吸困难、杵状指(趾)Velcro罗音等,结合影象学、肺功能检查异常等建立IPF的初步诊断。再通过病史、职业史及一些特异性的化验检查排除外源性过敏性肺炎、石棉肺、干燥综合症、结节病等病因明确的ILD。病情允许唯有进行OLB或VATS以取得肺组织病理形态学资料,方能确诊IPF。

二、鉴别诊断

除与以知的ILD等疾病鉴别外,尚需与下列未知病因的、过去曾被认为属IPF范畴的疾病相鉴别。

(一)DIP/RBILD   其主要症状、体征、影象学及肺功能检查与IPF(UIP)相似,临床上难以区别。但DIP/RBILD几乎都是吸烟者,,杵状指(趾)少见,不出现蜂窝肺。主要病变在细支气管周围,沿肺实质分布。病理形态学特点是肺泡腔内有成簇的灰色巨噬细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润,无纤维母细胞灶,而且病变均匀一致,这与IPF形成鲜明对比。DIP/RBILD对激素治疗敏感,有效率80%以上死亡率0—27%,生存期在12年以上,有22%的病人不治自愈,有完全康复可能,这与IPF有显著区别。

(二)BOOP   与BIP是同一种疾病,过去曾被列为IPF的范畴,现已屏弃BIP的命名,统一BOOP命名。有人认为BOOP系UIP加闭塞性细支气管炎(BO),故二者不易区分。主要区别是BOOP有类流感样发热、全身不适等症状,无杵状指(趾)。影象学以肺泡浸润为主,无蜂窝肺及肺容积缩小。病理改变主要是小气道和肺泡管内过多的肉芽组织增生。BAL液检查以淋巴细胞增多为主。对激素治疗敏感率达80%,完全缓解65%以上,预后较好。

(三)NSIP   咳嗽、呼吸困难、双下肺Velcro罗音同IPF,但NSIP无杵状指(趾),少部分病人有发热。病理形态学特点以肺泡壁增厚为主,含有不同程度的炎症和纤维化,病灶呈片状分布,最主要的特征是病变时相一致,即不同部位的病变似乎都有发生在一个狭窄的时间段内损伤引起的,共处于炎症、纤维化进程的某一阶段,不详IPF那样新老病灶并存。同RBILD、BOOP一样多激素治疗敏感,45%的病人完全恢复,42%保持稳定,病死率11%。

(四)AIP   本病起病急剧,初期表现为咳嗽、呼吸困难,很快进入呼吸衰竭。临床经过酷似急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。发病前有“感冒”样表现及发热。影象学表现为弥漫性网织样、细结节及磨玻璃样阴影。激素治疗效差,多采用ARDS的治疗方法。病死率55—88%。(平均62%),多在1—2个月内死亡。起病急剧,肺部病变均匀一致是与IPF的主要鉴别点。

【治疗】

一 、肾上腺糖皮质激素   阻止中性粒细胞和淋巴细胞向肺部聚集,减少免疫复合物形成,抑制巨噬细胞的分泌,干扰中性粒细胞在内皮上的黏附,从而抑制炎性反应。理论上糖皮质激素对IPF有效,但实际上仅有少部分患者对此有反应,大部分无效反而增加感染机会。一般主张在肺泡炎期应用,晚期肺已广泛纤维化,已失去治疗意义。常用剂量为强的松1.0—1.5mg /0.1 kg . d 口服1—2个月,待主观和客观指标(影象学、肺功能)达到最佳水平,不再继续好转时,逐渐减量到25mg / d,疗程不少于1年。

二、环磷酰胺   用于激素治疗无效或不耐受者,作为二线药物选用。它能抑制淋巴细胞的功能,抑制免疫球蛋白的生成。常用剂量:200mg一周2次或400mg一周1次。

三、硫唑嘌呤  作用机理同环磷酰胺,常用剂量:3mg / 0.1kg.d。

四、氨甲喋呤  通过抑制淋巴细胞增生和中性粒细胞趋化而发挥抗炎作用。临床疗效有待于进一步评价。常用剂量:10mg 每周口服1次。

五、D—青霉胺   除具有抑制淋巴细胞功能和抑制免疫球蛋白的产生作用外,还具有抑制自然杀伤细胞、单核细胞和中性粒细胞的趋化。上述药物治疗无效时可试用。先予125—250mg /d ,根据临床反应及耐受性逐渐增至750—1000mg /d。副作用为肾毒性、血细胞减少、肝功能损害、黄疸等。

六、秋水仙碱   目前被认为是抗纤维化的有效药物之一,作用机理:可使多种酶改变,恢复正常水平,使胶原合成趋于正常,I型和Ⅲ型胶原比例也接近正常,抑制FN、AmDGF的释放,有一定的抗炎作用。常用剂量:0.6mg 每日口服1—2次。

七、γ—干扰素(INF—γ) 是一种具有抗纤维化的细胞因子,和TGF—β1的作用相反,抑制成纤维细胞增殖和分泌胶原。

八、细胞因子拮抗剂   主要有肿瘤坏死因子(TNF—α)单克隆抗体,TGF—β抗体、TGF—β受体拮抗剂以及与TGF—β竞争受体防止TGF—β激活的甘露醇—6磷酸盐等。抑制TGF—β表达的新药甲苯吡啶酮(pirfenidone)在动物实验及临床实践中取得疗效。

九、自由基清除剂   主要谷胱甘肽,一氧化碳合酶(NOS)抑制剂—氨基胍,均可抑制成纤维细胞的增殖,从而抑制肺纤维化。

十、红霉素  抑制众多炎性细胞的浸润,抑制上皮细胞IL—6和IL—8的表达,抑制单核细胞IL—1、TNF—α 的表达,抑制Am的PDGF、TGF—β  mRNA的表达,减轻炎性反应和后续的肺纤维化。

十一、其它  牛磺酸、烟酸、羟脯氨酸、氨茶碱、氨体舒通、川芎嗪、丹参等药物通过不同机制均有程度不同的抑制肺纤维化的作用。

十二、血浆置换和肺移植  为IPF治疗的终末手段,目前开展较少,临床经验不足。疗效及临床意义值得探索。

十三、临床综合治疗措施  包括氧疗、抗感染、纠正心力衰竭和呼吸衰竭、营养支持、心理治疗等。在目前无特效治疗的情况下,上述对症及综合治疗显得尤其重要。因此应加强监护,控制并发症、伴发症,延缓病情发展,提高患者的生存质量。

【预后】

IPF病因及发病机理不明,治疗措施尚不能改变其自然病程和转归,罕有自然缓解或治愈,大部分患者3—5年内死于呼吸衰竭、心力衰竭、感染、多器官功能衰竭等。

刘显涛
刘显涛 主治医师
山东中医药大学附属医院 肺病科
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