重视胃食管反流病的研究

胃食管反流病(gastroesophagealrefluXdis-ease，GERD)是一种困扰全球数百万人的常见疾病，且正在迅速成为临床最重要的上胃肠道疾病。肥胖、高脂饮食、缺乏运动的生活方式等因素使GERD的患病率呈上升趋势。国内潘国宗、许国铭等[50]率先于1996年在京、沪两地开展了GERD的流行病学调查，结果显示GERD的症状发生率为8.97%，患病率为5.77%，可见GERD在我国并不少见。目前认为关于GERD的定义是明确的，即胃、十二指肠内容物反流入食管产生的临床症状和/或其并发症。反流导致食管私膜破损称为反流性食管炎(refluxesophagitis，RE)，广义的GERD包括了RE。这一定义突出了与GERD相关的两个最重要的问题:症状群和私膜损伤。

一、认识GERD的发病机制

迄今GERD的发病机制尚未完全阐明，相关的主要观点如下:①短暂的下食管括约肌(lowereso-phagealSphineter，LES)松弛是大多数反流发生的必要条件。GERD患者发生胃食管反流的机制是一过性下食管括约肌松弛(transientlowereso-phagealsphineterrelaxations，TLESRS)，这一观点已被广泛接受[2]。LES静息压降低和对腹压增高的反应性收缩功能异常也是RERD的重要发病机制，尤其是对于重度GERD患者。②GERD症状的发生频率、严重程度与食管酸暴露和持续时间有关，因此酸损伤在本病发病中起主要作用。这一机制是当前内科治疗策略中使用制酸药物的依据。以往的GERD研究主要集中于酸反流，但若同时在食管中监测酸和胆红素，可发现相当一部分的GERD患者同时伴有胆汁反流。多项研究说明酸和胆汁反流共同参与了食管私膜的损伤，且食管损伤程度越重，混合反流发生的比例越高。因而在治疗GERD时，必须重视胆汁对疾病的影响。③食管对反流的清除能力减弱也是GERD发生的重要机制之一，它也支持当前内科治疗的另一策略，即使用促动力药杭反流。④有关幽门螺杆菌(H.Pylori)与GERD的关系研究很多，但分攻很大。近年来更多研究表明H.p刃ori与GERD之间并无关联，根除H.p刃ori感染并不有助于治愈或预防反流症状的复发。对H.p刃ori感染与GERD的关系有必要进行大量的长期随访研究。

二、GERD的诊断

对GERD的诊断可以从以下几方面考虑:①对反流症状的识别:反流的典型症状为反酸、反食、烧心，但并非所有患者均有这些症状。事实上，许多患者的主诉为消化不良伴轻度烧灼感，还有一些患者可能出现一些不典型症状和食管外临床表现，如非心源性胸痛、吞咽困难、呼吸道或耳鼻喉的症状，如哮喘、咳嗽、声音嘶哑或咽喉炎等。GERD的不典型症状和食管外临床表现是当前反流性疾病研究的热点。正是因为GERD临床症状的多样性，其诊断有时变得很复杂，这就要求临床医师对其多样化的临床表现有充分认识。②寻找反流的证据:24h动态食管内pH监测曾经被认为是评估酸性胃食管反流的“金标准”，其具有良好的敏感性、特异性和准确性，但患者耐受性不佳。最近有一种新的BrovopH胶囊问世，它被置于食管内后可进行长达72h的食管内pH监测，且患者耐受性好，被认为是一种有前途的监测手段。pH监测对一些有症状但内镜下基本正常，有非心源性胸痛和与反流有关的呼吸道症状以及症状顽固的患者尤其有用，对杭反流手术后评佑也有很高的价值。对胆汁反流的诊断目前尚无“金标准”。食管24h胆红素监测可能系pH监测的一个有用的新指标，可以为胆汁反流的诊断提供客观依据[3]。③食管炎症的诊断:胃镜检查是诊断RE的主要方法。病理学方面多数是依靠活检取材提供的标本进行诊断，活检时多数仅能取到上皮组织，取到钻膜固有层和私膜肌层者很少。病理检查时如不能观察到私膜固有层，对炎症的评价是相当困难的。对溃疡和糜烂的病理诊断无分歧意见，但轻型RE的病理诊断尚存在问题。因此，诊断轻型RE时应将内镜下所见作为主要依据。

除了以上提及的几种检查手段外，诊断GERD还有食管测压、食管钡餐X线检查、酸清除试验、胃食管ECT和标准酸反流试验等方法。这些方法各有优点和局限性，采用哪种检查方法需要具体患者具体对待。质子泵抑制试验即PPI试验是诊断GERD的方法之一，指在短期内(7天)使用大剂量的质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPxs)。目前认为对于那些高度怀疑为GERD的患者，PPI试验是一项切实可行的检查方法，尤其是对于非心源性胸痛的GERD，PPI试验可作为首选检查方法。它同时具有治疗作用，国外认为可节约费用，而国内这项试验开展得较少。o’c。nnor等[a]评估了近年来文献报道中n种诊断方法的可行性和费用，结果表明费用一效益比最好的方案是开始用PPIS治疗3个月，继之以对无效的患者进行24h食管内pH监测，如果显示有反流，再用双倍剂量的PPIS治疗3个月，如监侧结果仍为阳性，再用3倍剂量的PPIs治疗3个月，每个正确诊断病例的成本平均为730美元。

三、治疗GERD的药物

GERD治疗上的最新进展已使内科医师能治疗反流症状和食管炎并使患者维持临床缓解，而且人们也已普遍接受可对患者进行长期维持治疗的观点。目前GERD的治疗药物主要有3种:制酸剂、促动力药和私膜保护剂。不同的HZ受体阻滞剂(H。reeeptorantago-nists，HZRA)对GERD的疗效并无差别。用HZRA治疗GERD时建议采用每天2次的给药方法。研究认为即使加大HZRA的剂量，每天1次给药的治疗效果与安慰剂组几乎相同。另外，HZRA的疗效与GERD的严重程度成反比，即HZRA对重症RE疗效不佳，对治疗GERD的食管外表现也没有帮助。因此，只有对轻症RE才考虑单独使用HZRA，中、重症RE已不主张单独使用HZRA。PPIS是目前治疗GERD包括控制症状、治愈炎症和预防复发的理想药物，可能在近期内还不会被其他药物所超越。与HZRA和安慰剂比较，PPIs在不同时间治疗GERD的治愈率均远高于前两者;对症状的缓解率也是同样的。在11一W级RE的治疗中，PPIS缓解患者烧心症状和促进食管炎愈合的速度为HZRA的2倍[5]。有建议将PP[S用于以下情况:以重度反流症状(经常发生、重度或夜间出现的烧心和反酸)为特征的GERD;经HZRA或其他抗反流治疗难以控制的任何反流症状;中、重症RE或轻症RE但症状严重或难以控制;伴食管外症状或有并发症者。尽管有文献报道几种PPIS在抑酸作用上存在这样那样的差异，但它们在疗效上的差异并不明显。

由于反流为一种动力障碍，从理论上讲首先的治疗措施应为改善动力，基于此点，促动力药应该是适宜的最初单一治疗的药物。目前促动力药多与其他药物联合使用。

对GERD患者，国外很少用私膜保护剂，各种拈膜保护剂对GERD疗效的相关研究报道也甚少。硫糖铝(sueralfate)、秘剂、幸吕碳酸镁(hydrotal-cite)等被认为在促进愈合、防止复发方面有一定疗效。尤其是铝碳酸镁有多种作用机制，可能是明确有混合反流或胆汁反流GERD治疗的重要药物。前列腺素EZ—米索前列醇(misoProstol)有私膜保护和促胃肠运动的作用并能适度抑酸，可以试用于治疗GERD。

四、GERD的治疗策略

在过去的30年里，GERD的治疗方案是多种多样且不断发展的。GERD治疗的首要目的是消除(至少是缓解)症状，改善生活质量;对有食管炎和/或并发症者还需促进炎症愈合、预防复发和并发症;对已有并发症者需加强杭酸治疗或选择其他治疗预防复发。一旦确诊并开始治疗，还必须考虑到GERD通常是一种慢性复发性疾病，可能需长期治疗。

对于GERD患者而言，改变生活方式是最重要的干预措施之一。美国胃肠病爹会建议应将这一措施贯穿在整个治疗过程中。它包括抬高床头，减少脂肪摄入，餐后3h避免平卧，避免巧克力、咖啡、促反流药物;戒烟酒、肥胖患者减轻体重等。选择适当的药物，并进行长期维持治疗是目前大部分GERD患者的较好选择。联合用药较单一用药疗效佳。研究显示PPIS或HZRA三联治疗以及每日2次PPIs抑酸治疗可达到较佳的治愈缓解率。考虑到费用的投入与疗效，我们推荐以PPIS为主的三联治疗为首选。对248例RE患者采用以PP工S为主的三联和以HZRA为主的三联治疗，发现虽然两组总疗效无明显差别，但以PPIS为主的治疗在显效率和生活质量的改善方面明显优于以HZRA为主的三联治疗t6]，所以高生活质量的治疗需以PPIs为主。另外费用一效益比显示，以PPIS为主的三联明显优于以HZRA为主的三联方案。GERD是一种慢性病，复发率较高。PPIS治疗停药后年复发率可高达75%一92%[5]，因此长期维持治疗是有必要的。维持治疗应在正规治疗8周后、复查胃镜食管炎症已愈合后开始，用治疗量的半量通常可达到满意效果。很多人认为GERD复发与LES压力下降有关，因此维持治疗时除制酸剂外，应联合使用促胃肠动力剂。关于维持治疗的时间尚不确定，只能视病情轻重而定，重症患者疗程可能更长。

在治疗GERD时，有一部分患者即使经正规、足量长期维持治疗，症状和炎症仍不能控制，称之为“难治性患者(rerraetorypatient)”。这类患者有3种可能:①误诊为GERD;②是GERD，但症状非GERD引起;③确为GERD但对所用药物不敏感(medieallyrefraetorypatient)。胃底折叠术，特别是经腹腔镜胃底折叠术已逐步成为最常采用的杭反流手术方式，其疗效已被证实。现认为TLESRS在反流的发病机制中起关健作用，而胃底折叠术可在括约肌松弛期间使胃食管交界处的残余压增加。这一机制对预防反流非常重要，尤其是在出现严重并发症时。杭反流手术治疗不仅适用于内科治疗失败的GERD患者，对确诊为GERD的不希望长期服药或不愿改变生活方式的患者也可作为维持治疗的一种选择。然而手术有一定风险，杭反流手术只有在经验丰富、技术熟练的外科医师操作时才会取得最好效果。

对于GERD的并发症，人们关注最多的是Bar-rett食管，它被认为是食管腺癌的癌前病变。因此内镜检查怀疑有Barrett食管时，建议由两名病理科医师进行组织学检查确诊后，进行3个月的PPIs治疗。但大剂量PPIS直至清除酸暴露能否阻止Bar-rett食管向腺癌进展仍不清楚。内镜下激光治疗、双极电凝和抗反流手术显示出良好的治疗前景。有研究认为杭反流手术后进行双极电凝是清除Bar-rett上皮的一种安全有效的方法，可降低以后发生腺癌的危险，但它可能会使残留的Barrett上皮位于新生鳞状上皮下，这将限制内镜监测早期检出异常增生和腺癌的价值，需要有更大规模和更长期的数据来验证这一疗法[8l。

目前，对GERD的诊治研究逐渐形成了一些共识:①以LES压力降低为主的因素导致胃、十二指肠液中酸、胆汁和消化酶等对食管钻膜的侵蚀造成了GERD的发生、发展;②有典型症状者可通过PPI试验确诊;③确认反流可采用24hpH和胆汁监测;④RE及其严重程度的判断依赖于胃镜检查;⑤以PPIs联合促胃动力药以及私膜保护剂的三联治疗可取得满意疗效和高生活质量，效价比较优;⑥杭反流手术时机的选择和对Barrett食管的处理需进一步探讨。

参考文献

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