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刘佳勇 三甲
刘佳勇 副主任医师
北京肿瘤医院 骨与软组织肿瘤科

横纹肌肉瘤的诊断和治疗进展

40年来横纹肌肉瘤的治疗取得了很大的进展,主要取决于手术、放疗和化疗的进步。而且,最近的研究发现,除了肿瘤的大小、部位、病理分级、淋巴结转移、远处转移之外,影响横纹肌肉瘤预后的因素还包括一些分子生物学指标。例如,伴有融合基因的腺泡状横纹肌肉瘤的侵袭性较强、预后更差;而不伴有融合基因的腺泡状横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤的预后相对要好。本文简单总结了横纹肌肉瘤在诊断和治疗方面的进展。北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科刘佳勇

分子诊断

多年前就有人发现腺泡状横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤在预后方面存在差别。随着分子诊断的进步,近年来发现,伴有融合基因改变的腺泡状横纹肌肉瘤比不伴有融合基因改变者预后明显要差。最常见的融合基因主要包括2个:PAX3PAX7FOXO1融合分别形成P3F t(2;13)(q35;q14)】和P7Ft(1:13)(p36;q14)】。其中P3F大约占60%P7F大约占20%,只有20%的腺泡状横纹肌肉瘤不存在融合基因。伴有P3F融合基因的预后较无融合基因改变的腺泡状横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤均要差。这提示融合基因可能是比病理亚型更重要的预后相关因素。Rudzinski255例腺泡状横纹肌肉瘤的病理切片进行了重新诊断,发现有33%的病例发生了误诊,并最终确诊为胚胎性横纹肌肉瘤,而且在这部分患者都没有检测到融合基因;而在剩余的患者中,有82%的患者存在融合基因。因此,有一些肿瘤中心开始根据融合基因的状态来决定的治疗方案和开展临床试验。目前,融合基因的检测主要通过RT-PCRFISH来实现,但是,Rudzinski认为在组织块的条件不是很好的情况下也可以通过免疫组化的手段来替代,主要检测项目包括myogenin, AP2B, NOS-1, and HMGA-2

融合基因的存在是针对性的靶向治疗成为了可能。有临床前试验表明,FANCD2是伴有融合基因腺泡状软组织肉瘤的一个潜在治疗靶点。在小鼠实验中,FANCD2可能在放疗耐药和DNA的损伤修复中发挥着重要的作用;而且通过抑制mTOR通路可能阻断FANCD2蛋白的DNA修复功能。Jothi等报道,一种针对肌浆网和内质网的小分子抑制剂能够抑制融合蛋白的功能,并且存进靶基因的降解。

有关胚胎性横纹肌肉瘤的研究更多。基因组学分析发现,RAS/NF1信号通路的突变与中-高级别胚胎性横纹肌肉瘤显著相关。对异种移植的胚胎性横纹肌肉瘤进行高通量基因组筛查发现,其中经常发生P53RAS通路的突变,这也给针对性的治疗提供了理论依据。有试验表明,硫氧还蛋白还原酶抑制剂-Auranofin在异种移植的胚胎性横纹肌肉瘤中就发挥着抑制肿瘤的作用。而且成纤维细胞生长因子4FGFR4)在胚胎性和腺泡状横纹肌肉瘤中均高表达,尤其是在腺泡状横纹肌肉瘤中。FGFR4阻断后在腺泡状横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤中发挥的作用不一致,在前者中能够诱导细胞死亡,而在后者中能抑制细胞增殖和肿瘤形成,强烈提示FGFR4可能是一个潜在的治疗靶点。在Li-Fraumeni syndrome的患者中,几乎所有患者均伴有TP53基因的突变。目前最深入的基因组分析提示,在横纹肌肉瘤中发生体细胞突变的概率很低,尤其是在有P3FP7F融合基因的病例中。但是酪氨酸激酶、RASPIK3CA突变的概率却高达93%,这强烈提示有可能进行有效的靶向治疗。

临床高风险因素的判定

横纹肌肉瘤的预后与病理类型、是否有淋巴结转移和远处转移等因素相关。一项包括1679例小儿横纹肌肉瘤的调查发现,整体的5年生存率约为65.4%,多因素回归分析显示,年龄、肿瘤大小、组织性分级、手术范围和放疗都是预后相关的独立相关因素。没有淋巴结转移的横纹肌肉瘤发生远处转移的风险较低,尤其是胚胎性横纹肌肉瘤(接近0%);而有淋巴结转移的腺泡状横纹肌肉瘤发生远处转移的风险很高。手术是确诊是否有淋巴结转移的主要手段,也是治疗淋巴结转移的重要手段。淋巴结清扫能够改善患者的5年总生存时间(64% VS. 86%),而且放疗还能够使这一部分患者受益。为了尽早确诊是否伴有淋巴结转移,有人尝试开始用前哨淋巴结活检,但是其准确性还没有得到证实。PET-CT对于发现淋巴结转移和跳跃转移有很大的帮助。

成人横纹肌肉瘤的预后相对较差,因为成人横纹肌肉瘤以腺泡状和多形性横纹肌肉瘤为主。

肿瘤的部位也是预后相关的一个重要因素。北美和欧洲的一项包含1105例患者的调查显示,脑膜旁横纹肌肉瘤的预后相对要差。而且放疗和未放疗的患者在总生存率方面存在显著差异(68.5% VS.40.8%,另外该研究还提示一些临床因素与预后不良有关,包括年龄(<3岁或>10岁)、脑膜受侵、肿瘤大小等。

化疗

横纹肌肉瘤对于化疗比较敏感。胚胎性横纹肌肉瘤和腺泡状横纹肌肉瘤的有效率相似,12周的总有效率(PR+CR)高达85%。有文献表明,普通CT和核磁上的改变并不能直接反应预后。而PET-CTSUV值的高低和改变能够较好地预测疾病无进展生存时间(DFS)和总生存时间(OS)

放疗

放疗对于大部分横纹肌肉瘤至关重要,能够显著地降低局部复发风险。因为横纹肌肉瘤大多发生于儿童,所以如何降低放疗容积、减少副作用也很重要。化疗能使肿瘤的体积缩小,从而减少放疗的范围。对于膀胱周围、四肢和躯干的横纹肌肉瘤,可以通过术前放化疗来降低放疗容积。相对于普通放疗,三维适形调强放疗的优势明显,不仅能增加局部放射剂量、降低局部复发风险,而且能够减少对周围组织的照射。质子放疗是最近兴起一种治疗方式。麻省总医院和MD.Anderson医院联合组织的一项II期前瞻性试验显示(57例),对于局部和单发转移性横纹肌肉瘤,质子放疗后的5EFSOS和局部控制率分别能达到69%78%、和81%13例患者发生3级急性不良反应,3例发生晚期不良反应,无患者发生3级以上不良反应。

                                                                             刘佳勇            2015年9月


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刘佳勇
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