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李文玉 三甲
李文玉 副主任医师
邵逸夫医院 神经内科

孕期及哺乳期多发性硬化攻略

作者:anidarling 2015-01-07

多发性硬化症(MS)是中枢神经系统与免疫有关的慢性炎症,主要影响脑白质和脊髓。MS的主要病理学特点是自身免疫破坏髓鞘,轴突随之受损。临床表现为一定数量的功能受损(如易感疲劳、认知、情绪、视力、运动、感觉、膀胱和肠道功能)。最初,MS常常复发和缓解交替,病程后期复发频率逐渐减少,但是加快残疾的发生(二次进展型)。

多发性硬化症女性多见,常在生育期发病,因此对于许多患MS的女性来说,生育是其重要发病原因。虽然以前临床医生常常劝告患者不要生育,但是现在医疗专业人员开始鼓励患MS年轻人生育。

多发性硬化生殖和儿童健康中心(MS-CERCH)是国际间合作多学科研究联合会,为了应对越来越多询证需要应运而生。其职责是在生殖决策上为患有MS的个人和卫生保健提供者提供循证策略。我们对有效的文献进行回顾和评估,强调知识缺口,提供MS的生殖治疗方法规范共识。

我们对多发性硬化女性生育前,生育和生育后的治疗方法进行了全面文献回顾,通过 Pubmed 、 Embase 、 ClinicTrail收集证据,于2014年8月12日完成搜索。

研究设计包括多年以来所有数据库中关键字为「妊娠」和「多发性硬化症」的所有英文文献。两个审核人通过治疗方法这个主题和证据对研究进行分类。大多数为观察性研究;极少有前瞻性研究,随机介入研究少之又少。我们也使用meta分析和系统研究。整个MS-CERCH团队讨论了各个研究的优点和局限性,对规范达成共识。

计划妊娠时,患有MS的女性需要对MS对妊娠和胎儿的影响、基因咨询、中止MS治疗的产前保健等问题进行全面考虑和仔细咨询。由于50%的怀孕是无意的,在临床上遇到的所有患有MS的育龄妇女,都应该获得建议来保证适当的生育计划。如果可能的话,我们建议进行面对面的个性化的产前咨询。

MS最主要研究方向是患有MS女性生育后是否影响复发风险。依照美国神经系统科学院对于预后问题的标准,证据表明怀孕期间(尤其是怀孕后期)复发率减少,产后复发率增加。产后前三个月,30%的女性可能会复发,复发可能导致病情加重甚至永久性残疾。

在整个孕前期和孕后期,复发风险似乎类似于非孕状态。少量观察性影像学研究证明炎症活动增加,这与临床报告相互佐证。产后复发率增加与荷尔蒙的改变和孕期免疫宽容状态的缺失出奇一致;其中研究最多的是产后雌三醇水平迅速衰减,但这不一定能预测产后复发的相关因素包括孕前和怀孕期间高复发率和高残疾率。

据报道,怀孕对母体MS的病情进展和残疾的发生要么没有任何负面影响,要么会产生一些有益的影响。研究中重要的混杂因素常常被忽视,包括反向因果关系,即患有更严重疾病的女性不太可能有孩子。患有MS女性的生育能力可能影响生育决策,性欲减低或性功能减退,雌激素水平下降,甲状腺自身免疫,与治疗相关的临时闭经,或卵巢功能早衰。

虽然如此,尚无可靠的证据可以证明生育率改变或患有MS的女性需要使用辅助生殖技术。我们认为这些女性是相对健康的,没有任何疾病治疗,因此我们鼓励女性考虑其他对策(如排卵预测,生殖咨询)来增加怀孕的机会。

在发达国家,辅助生殖技术至少占活产的1%,据报道,使用辅助生殖技术后MS复发风险增加;这与失败周期,促性腺激素释放激素促排卵紧密联系。混杂来自于MS治疗终止时机,并且没有对情绪压力因素进行评估。在辅助生殖技术周期之前,产科和神经学科之间的意见交换至关重要。

口服避孕药可能会对MS发病和病程进展进行一定的保护,但是研究结果不一致,可能混淆口服避孕药会推迟生育的影响。口服避孕药和疾病辅助治疗之间的交互作用的研究十分有限,目前尚没有MS对于选择口服避孕药的具体考量的报告。我们建议为了生育停止口服避孕药的女性使用机械避孕,继续MS治疗直到完全排卵,避免长期治疗的中断。

除了常规建议产前服用维生素,叶酸1.4-1.6 g/d,MS特殊产前注意事项包括戒烟,睡眠卫生咨询和补充维生素D。怀孕时维生素D的最佳剂量尚未可知:应避免血清水平异常,安全剂量认为是每天1000-2000个单位。

女性可能会担心MS的风险是否会传到下一代。多发性硬化与环境和基因风险因素有关(复杂的遗传模式中有超过100个遗传易感因子)。患有MS的母亲生下的孩子与一般人群相比,MS患病风险增加了20-50倍,但是绝对风险相对较低(3-5%)。父母双方都患有MS,生下的孩子患有MS的风险会超过20%。MS的预测试验尚不可用。

尝试怀孕时,对于疾病辅助治疗方案的应用意见不统一,但是大多数临床医生建议中止治疗。疾病修饰治疗减少MS复发时发作频率,但是对治疗急性复发没有任何效果。在一些行政辖区阿伦单抗也常被使用。因为疾病辅助治疗在生物学上和化学上是多元的,它们不太可能以相同的方式影响胚胎发育。

虽然迄今为止几乎没有研究能让孕妇放心,也没有疾病辅助治疗被证明有致畸作用,个体治疗的生殖毒性仍然需要大量的研究来评估。在妊娠20周前,一些生物疗法的大型分子可能不能通过胎盘。其他妊娠期影响包括对胎盘的影响;长期后遗症尚未评估。一般来说,基于指数衰减,五个最大半衰期是孕前停药的公认时间段,一般等同于妊娠2-6周的时间段。

其他一些常常不被许可的免疫治疗,偶尔也用于MS,但是怀孕前应当停止,且怀孕期间不允许使用。其中,抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在MS中的使用逐渐增加;尚不能确定其致畸风险。确定任何MS治疗处方之前应当考虑行妊娠试验。根据一些孕期安全标准指南指导,一些对症药物在尝试妊娠时可能可以继续使用。

对于MS高度活跃或病情严重的孕妇,MS治疗的好处可能大于胎儿的(未知的)风险。如果这种治疗是有必要的,临床医生可以考虑换药,如醋酸格拉替雷(美国食品和药物管理局将其归为B类药物)。

成功妊娠可能需要一段时间,因此在这段时间内中止疾病修饰治疗可能会增加复发风险。被认为存在高复发风险的女性(如中止治疗后的反弹复发)或那些有延迟怀孕的女性可能需要每月一次静脉注射糖皮质激素,通常从月经开始直到怀孕之前,妊娠试验为阴性。

一旦患有MS的女性怀孕,假如怀孕之前MS疾病活动度较高,那么首要考虑的事情就是预防复发。在孕早期需要将每月静脉注射免疫球蛋白(IVIG)或类固醇列入考虑, 但是有关安全性的数据十分有限。怀孕期间如果可能的话,尽可能少地使用皮质类固醇。在数个年代久远的研究中曾经报告过孕早期使用皮质固醇类新生儿唇腭裂风险率增加,但是最新研究没有更多有关这些的报道。

在孕中期和孕晚期使用可能与低出生体重和早产有关,虽然这些发现可能与基础疾病混杂在一起。低于10%的孕产妇剂量的强的松,强的松龙和甲基泼尼松龙由于代谢的原因以失活形态通过胎盘到达胎儿;可惜这些失活形态的潜在致畸作用还不能确定。相比之下,倍他米松和地塞米松可以最小限度的代谢穿过胎盘。因此新生儿可能会到达成人全剂量,并且这些药物只能用于产科促进新生儿肺成熟。

严重MS复发的治疗通常包含静脉注射用免疫球蛋白或静脉注射糖皮质激素,两者具有相同风险率。没有证据表明怀孕期间暴露在3特斯拉的核磁共振成像中会对胎儿造成伤害,但是钆仅仅用于对患者和胎儿有益的情况下。美国大学放射科医生建议使用书面知情同意书来确保患者知道风险。关于哺乳,钆和碘化造影剂分泌到母乳中的含量很低,婴儿肠道就可以吸收。因此哺乳期母亲使用造影剂是安全的,不需要中断母乳喂养。

分娩期间,产科指征指南对MS的女性分娩方式进行指导。患有MS的母亲常常比一般人群年龄偏大,因为MS发病的普遍年龄在30岁。即使研究考虑到母亲年龄,据报道,患有MS的母亲引产风险轻微增加(可能与高疾病活动度有关),第二产程进展较慢,多数的研究认为,与一般人群相比,患有MS的孕妇分娩时手术分娩或使用手术钳概率增加,但并非所有研究都是如此。

严重残疾的患者可能无法进入第二产程。据报道,在一些地区,随着MS 致残率 的增加,剖腹产或辅助阴道分娩的趋势增加。这是由于疾病的影响,严重疾病的女性不选择阴道分娩还是内科医生习惯将MS患者分娩视为「高风险事件」,以至于没有适当评估而使用了保守的方式。

对MS女性产科麻醉的选择通常是依据分娩方式的。与一般人群中经产妇相比,患有MS的经产妇常常接受脊髓麻醉而非硬膜外麻醉。此外,之前的报告表明,MS女性分娩的住院时间和新生儿看护时间都增加,但是最近的报告没有出现此类的结果。

尽管单例报告和之前的观点认为产科麻醉的副作用或分娩时麻醉方式对产后复发和加速残疾进程有所影响,但是目前尚未进行衡量。

多数研究认为,根据胎儿结局,MS似乎不增加孕早期流产、死胎或胎儿畸形的风险。有一些报道称患有MS的母亲可能分娩出低体重儿,但是没有明确的胎儿生长受限。有关体重下降的发现仍然存在争议,潜在原因是未知的。例如,一项研究报告认为与MS发病前分娩的母亲相比,患有MS的母亲分娩的胎儿体重显著低于平均出生体重,这未能调整潜在混杂因素。

目前为止评估MS对出生体重和早产率(小于37周的早产儿)的影响的最大的研究,也是唯一调整混杂因素(如多胞胎,产次,高血压和之前的早产)的研究。这与那些小型研究形成对比,小型研究没办法指出MS状态和新生儿体重或胎龄之间的关系。

产后时期最大的问题在于患有MS的女性应该恢复她们的治疗还是进行母乳喂养。除了已知的哺乳对婴儿和母亲的好处,世界卫生组织建议纯母乳喂养6个月,MS患者额外注意事项包括母乳喂养提供的预防产后复发的相对保护,和早期恢复疾病修饰治疗。

据报道,纯母乳喂养降低产后复发风险,然而研究认为纯母乳喂养或非纯母乳喂养没有明显保护作用。在这些小型的meta分析中,任何类型的母乳喂养都减少产后复发风险的一半。疾病活动度可能改变患者对母乳喂养的决定,或者继续疾病修饰治疗,这可能是研究母乳喂养和产后复发之间关系的混杂因素。至少在一个初步研究中,维生素D水平和母乳喂养的联系似乎没有作为混杂因素。

哺乳期有关疾病修饰治疗应用安全性的信息十分有限。母乳喂养认为醋酸格拉替雷和干扰素b是「中等安全的」, 尽管有报告称那他珠单抗是通过母乳分泌的。哺乳期母亲在应用其他一些疾病修饰治疗的信息有限。有限的证据表明当婴儿断奶后,女性应当恢复MS治疗。这些患者中,如果条件允许应该纯母乳喂养6个月,应当使用产后磁共振成像监测来监控亚临床MS活动,指导早期恢复治疗。

对于母乳喂养的母亲而言,选择预防复发或治疗包括糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白。每月静脉注射糖皮质激素可以减少产后复发风险。普遍认为孕产妇的糖皮质激素治疗对婴儿来说是安全的;小到中等剂量的糖皮质激素从牛奶内添加,至多为婴儿内源性类固醇的10%,几 乎没有临床意义。尽管如此,由于糖皮质激素可能导致不良事件(如生长受限),母亲大剂量使用糖皮质激素治疗复发,注射后4小时内停止母乳喂养的方法是谨慎的。

哺乳期预防性静脉注射免疫球蛋白的使用在几个研究中进行调查,发现可以降低母亲产后复发率。现在已开始实施不同的医疗方案,但是最佳给药方案使患有MS孕产妇好处最大化,减少使用昂贵的免疫球蛋白尚未确立;其中包括双盲随机试验良和分娩三天内给与免疫球蛋白,之后每月一次的病例系列分析(n543)。据报道,孕产妇免疫球蛋白治疗似乎对婴儿没有不影响,仅仅可能出现暂时的皮疹。

MS专业产后心理咨询应该包括讨论MS发作或症状恶化的潜在触发物。对策包括睡眠中断最小化(如安排在白天小憩,存储母乳,在母亲休息时让其他人代替哺乳),有空时帮助做家务。物理治疗法可能帮助恢复活动性。泌尿道症状可能需要评估来区分产科病因的脱髓鞘。虽然不确定其意义,似乎患有MS的母亲产后甲状腺抗体会上升。

据估计,13-19%的女性在产后前六个月出现抑郁,最强风险因素包括之前抑郁,生活压力,婚姻不和谐,或社会福利差。基于情绪障碍风险增加与MS症状混杂在一起,患有MS的女性在产后会经历一些情感症状的恶化。早期就应该做好应对准备(衡量未知风险,像未患有MS的孕产妇一样,怀孕期间继续使用抗抑郁药物治疗)。我们建议每个卫生保健专业护理对患有MS的女性产后进行抑郁筛查。使用筛查工具(如爱丁堡产后抑郁量表),对于患MS女性的抗抑郁药物相对治疗好处和非药物干预尚未进行评估。

因为MS发病率在女性中似乎在逐年增加,需要早期诊断,对于在人群中了解和优化生殖结局变得十分有必要。在大多数情况下,患有MS的女性可以安全的选择怀孕,分娩和哺乳,我们的综述为其提供了保障。治疗和临床干预可以是患有MS的母亲和生殖过程个体化。这篇综述中发现有许多未研究需求未能满足,包括多数治疗MS的方案的致畸风险(或安全性),更好的了解患有MS母亲的产后抑郁,支持患有MS女性的生殖决策的资源的使用和改进等。

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