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李文京 三甲
李文京 主任医师
北京儿童医院 内分泌遗传代谢中心

性早熟发病遗传机制的研究

青春期的发育与HPG轴功能的启动相关。各种环境因素,如环境内分泌干扰物、雌激素对食物、水源等的污染;生活方式的改变;跨国收养儿童及营养过剩所致肥胖症的增加等等,都通过对HPG轴的影响甚或通过对基因的影响而导致性早熟发生。乳房发育的时间提前,而月经初潮的时间没有明显提前,即从乳房发育到月经初潮的时间延长,说明乳房发育是由于外源性雌激素的影响,而不是HPG轴的启动。此更说明环境因素在促进性早熟发病率升高中的重要作用。首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心李文京

1.Kisspeptin与其受体GPR54  Kiss-1是一种与青春期启动相关的基因。Kiss-1编码产物Kisspeptin与其受体GPR54结合后主要通过作用于GnRH神经元,刺激GnRH依赖性的LH和FSH的释放,增加血循环中促性腺激素的浓度而导致青春期的启动。KISS-1是促进GnRH分泌的强有力的刺激物,它可以在下丘脑水平双向调节性激素的反馈作用。基因研究显示其失活突变导致低促性腺激素性性腺发育不良,激活突变导致性早熟此作用可能也受到下丘脑促性腺释放激素的调节。对雌性性早熟大鼠的研究发现,Kiss-1在真性性早熟雌性大鼠青春期早期和青春期中晚期在下丘脑mRNA的表达逐渐升高,表明Kiss-1可能与真性性早熟的发病有关。最近的研究发现了一位女性性早熟患儿GPR54的基因突变,该突变导致386位密码子精氨酸被脯氨酸替代, 体外培养研究表明这个突变可引起与反应相关的胞内信号传导途径被延长激活, 证明突变与性早熟相关。

2.黄体生成素( LH)受体 研究显示,LH受体基因突变主要导致男性发生家族性性早熟,为常染色体显性遗传。在98个男性性早熟家族中,发现有14个LHR第11个外显子的单个碱基替换,表明LH受体基因突变在性早熟中起到举足轻重的作用。LH与睾丸间质细胞表面的LH受体结合,促进睾丸间质细胞产生睾酮。LH受体基因的突变可导致性激素靶器官发育异常。就其产生的不同临床表型而言可分为失活性突变和激活性突变。LH受体基因的激活性突变可导致家族男性限性早熟。

3.卵泡刺激素(FSH)受体  FSH受体的激活突变可以使FSH分泌增加,导致性成熟。男性携带激活性突变表现为睾丸间质细胞增生和巨大睾丸症,女性携带者则表现为性早熟、多囊卵巢综合征或者过早绝经等。在促性腺激素非依赖型性早熟女孩的FSH受体基因检测中,在外显子10发现了A307T和S680D突变。

4.雌激素受体(ER)  ER广泛存在各种动物体内, 具有转录因子的作用,它涉及基因在雌性脊椎动物组织的表达和调控。ER与雌激素结合形成二聚体, 通过与靶基因中的雌激素反应元件特异性结合, 可刺激靶基因转录, 从而促细胞增殖和分化, 在雌性个体的第二性征发育和繁殖周期的维持及影响繁殖力方面起着关键作用。李冰等对女性性早熟患者进行ER基因检测, 发现第8外显子存在R548C突变, 通过构建质粒载体和表达证明该突变在体外具有很高的活性, 推测在体内也可能具有相应的活性,从而导致女孩的性早熟。

5.影响GnRH神经元的神经内分泌因素  GnRH神经元周期性释放的机制目前并不十分清楚。推测下丘脑正中隆起处存在一些神经元,它们能发放同步和节律性的神经冲动,这些神经元被称为波动发生器。对这些发生器的抑制作用需要一些因子介导,这些因子可能包括活性氨基酸、去甲肾上腺素、多巴胺、阿片样肽等

三、性早熟发病率增加的环境因素   

各种环境因素的变化,通过对HPG轴的影响,也可能通过对相关基因作用,导致了性早熟发病率的提高。环境因素对于青春期发育的影响可能是多方面的。乳房发育的时间提前,而月经初潮的时间没有明显提前,即从乳房发育到月经初潮的时间延长,说明乳房发育是由于外源性雌激素的影响,而不是HPG轴的启动。此更说明环境因素重要。

1. 环境内分泌干扰物(Endocrine disrupting compounds ,EDCs)

各种环境因素的变化,通过对HPG轴的影响,也可能通过对相关基因作用,导致了性早熟发病率的提高。“奶粉门”事件,使我们更加重视环境因素对内分泌系统的影响。环境因素对于青春期发育的影响可能是多方面的。

EDCs是指环境中存在的能够干扰机体内分泌系统诸环节并导致异常效应的物质。EDCs可以影响天然激素的合成、分泌、转运,并与激素受体结合,可产生拟雌激素活性或抗雄激素活性,从而可改变人类和野生动物内分泌系统的功能,导致生殖、发育和行为异常。研究显示,乳房发育的时间提前了,而月经初潮的时间没有明显提前。从乳房发育到月经初潮的时间延长,说明乳房发育和阴毛早现是由于外源性雌激素的影响,而非HPG轴的影响。

由洗涤剂、农药、杀虫剂及塑料工业等向环境排放的物质及其分解产物,均可在自然界成为EDCs。这些物质有一些共同的特点在环境中化学性质稳定,可长期存在;大多数脂溶性强,易被机体吸收,但不易被生物降解,且不易被排出,并可以通过食物链在生态系统富集而蓄积。EDCs可经过某些途径:包括污染的水源、食物或皮肤接触,长期接触而吸收,导致早熟。EDCs大多为小分子物质,可与雌激素受体结合,也可以与天然雌激素间发挥作用,激发雌激素效应的产生。处于发育阶段的靶器官对EDCs的作用更为敏感,很低的剂量就可能对下丘脑-垂体-性腺轴造成不良的影响。EDCs在婴儿出生前接触,可干扰生殖器官的分化;而在出生后特别是青春期进入体内,则能够干扰生殖系统发育过程 。邻苯二甲酸二丁酯(DBP) 和邻苯二甲酸-2-乙基己酯是被广泛应用的增塑剂,具有拟雌激素活性。一项研究表明,27.3 %和22.7%的性早熟女童血清中分别检测出DBP和DEHP,而正常儿童仅4 %和3 %检测出DBP和DEHP。有研究表明,杀虫剂DDT可以导致月经早现;二氧芑导致青春前期的孩子乳房发育;多溴化联苯导致青春期女孩乳房发育提前,月经早潮,阴毛出现提前。

2.环境雌激素污染

环境雌激素包括天然雌激素、人工合成雌激素和环境污染物。它们结构差异较大,对雌激素的干扰作用也有多种不同途径,但都具备以下4个方面的能力: ①模仿内源性激素;②拮抗内源性激素;③破坏内源性激素的生成和代谢;④破坏激素受体的生成与代谢。 根据美国FDA的规定,每天通过食物可以接受的雌二醇量男孩是0.43ng/d,女孩是3.24ng/d,过量的雌二醇的摄入取决于肉中类固醇的浓度。使用和没有使用类固醇的牛的类固醇的浓度有很大差异。怀孕的小母牛组织中的雌二醇浓度最高。如果吃这种孕期的牛肉,估计每100g牛肉可以导致儿童每天摄入1600ng雌二醇。这个摄入量明显超过了FDA的规定。己烯雌酚是人工合成的激素类药物。2006年南阳市随机抽查了市场销售的鸡肉40份,均程度不等地检测出了己烯雌酚。说明了食物中雌激素污染的严重性。因此食物的雌激素污染是造成早熟的可能原因之一。现在市场出售的瓜果、蔬菜,又大又漂亮,但是吃起来却味道平淡,这类植物激素又称植物生长调节剂。沈阳市采集了2个超市和3个农贸市场出售的各类水果样品,乙烯利(植物催熟剂)检出率为92.00%。国产水果42份,检出38份,检出率为90.00%;进口水果8份,检出率为100.00%。说明了食物中雌激素污染的严重性。另外真菌及其产生的毒素如玉米赤霉烯酮醇,不仅污染玉米,而且可以污染大麦、小麦、燕麦、高粱等谷物。污染可以发生在谷物收获前,也可以发生在收获后的不适当贮存。土壤中真菌产生的毒素及其代谢产物,也可以作用于细胞的雌激素受体,其与雌激素受体的亲和力低于内源性雌激素;该真菌毒素可以与雌激素受体结合后,发挥雌激素作用和促增殖作用;由于其发挥的雌激素作用,促进下丘脑-垂体-性腺轴的脉冲分泌,触发青春期的发育。

3.心理/社会因素

对60例性早熟患儿和120例非性早熟儿童进行病例对照研究显示,父母经常学习或咨询育儿知识、常多吃动物性食物、常食营养滋补品、曾连续用过成人化学用品、课外体育运动时间少、家庭关系不和睦等因素与儿童性早熟有相关性。2006年深圳的6-9岁儿童性早熟儿童的问卷调查显示:性早熟组儿童看电视的时间长于对照组;有高血压、糖尿病和甲状腺疾病家族史的性早熟检出率高。说明生活方式对性早熟的发病有一定关系,其中尚可有心理因素变化的影响。2000年对全国省会城市女孩进行的调查显示,经济和生活水平落后的西北地区女孩的月经初潮比经济发达地区的女孩晚,表明地区差异、生活环境和经济发达程度对青春期发育的影响。

2岁以后跨国收养的孩子,性早熟的发病率增加。2岁以后的生长模式的改变有可能产生一定的内分泌效应,使性早熟发病的风险提高。饮食习惯和生长模式的改变可能是原因之一。心理因素同样起一定作用:3-6岁期间移民的印度孩子比2岁以下收养的孩子性早熟发生的几率高。早期的情感经历和感情沟通经验可以戏剧性地影响右脑半球的发育,特别是边缘系统。而这一系统有助于对于应急情况下植物神经反应变化的控制,此应激反应可能影响下丘脑垂体功能。由此推断,跨国收养的孩子会经历更多的应激生活事件,比随父母移民的孩子更易发生性早熟。年龄大的孩子更容易受心理应激因素的影响,所以在2岁以后收养的孩子比小年龄收养的孩子发生性早熟的风险明显提高

4.饮食与营养因素: 06年深圳的6-9岁儿童性早熟儿童的问卷调查显示:性早熟组儿童在食用饮料、肉禽类、保健滋补品、用中药材煲汤方面明显高于正常儿童组。伴随美国儿童肥胖流行,持续呈现青春期逐渐提前的现象。BMI与月经初潮的时间呈负相关。。我国深圳2004年的调查显示女性性早熟与营养代谢有关。性早熟的女生较正常女生肥胖, 这可能是因为营养过剩造成体脂增多, 脂肪细胞瘦素分泌增加,促进促性腺激素的分泌释放,导致性早熟。跨国收养的孩子性早熟的发病率高于随家庭移民的孩子,提示遗传因素不能够解释上述差异。随家庭移民的孩子饮食习惯没有变化,生长情况相对稳定,所以其生长模式相对稳定,故性早熟发病风险没有明显升高。被收养儿童饮食的结构、以及摄入总热卡的改变,体重增加,可能导致其青春期发育的提前。营养因素直接或者通过调控营养依赖性的激素(如胰岛素,瘦素,IGF-1),参与了许多影响脑的塑形和生活事件。瘦素可能是连接营养因素和大脑的关键,它可以影响神经通路从弓状核向下丘脑的投射,从而影响下丘脑的功能。脂肪细胞产生的瘦素(Leptine)作为脂肪储存的信号,作用于下丘脑,在脂肪储存达到一定量时,而“允许”青春期发育

5.光污染因素

光污染是指现代社会产生的过量的或不适当的光辐射,对人类生活和生产环境所造成的不良影响的现象。06年深圳的6-9岁儿童性早熟儿童的问卷调查显示:性早熟组儿童看电视的时间长于对照组。人体内松果体分泌的褪黑素,能抑制腺垂体促性腺激素的释放,可以抑制性发育。当人在夜间进入睡眠状态时,松果体会分泌大量的褪黑素,天亮时便会停止分泌。人类的松果体一般在儿童期发育至高峰,抑制性腺的过早发育;但从7~10岁起,松果体开始退化。儿童若受过多的光线照射,如强烈的灯光照明、长时间的电视、电脑显示屏光等,会通过减少松果体褪黑激素的分泌,减弱对性发育的抑制作用,导致青春期发育开始,甚至性早熟

综上所述,虽然影响青春期的发育主要是遗传因素决定的,但是遗传因素对于性早熟的发病率的升提高不是关键因素。由于我们生存环境发生着翻天覆地的变化,我们的内分泌系统也不可避免的受到影响。雌激素及雌激素样环境污染物的存在,生活方式改变包括肥胖的流行和现代生活方式造成的压力导致神经内分泌改变都是儿童性早熟发生率增加的原因。同时,环境因素导致基因突变,或导致内分泌效应性早熟的发生肿瘤的发生,亦可导致性早熟的发生。环境和社会因素成为导致性早熟发生重要方面。因此重视促进性早熟发病率提高相关因素的认识,深入研究性早熟发病机理,不仅有助于治疗性早熟,更有助于性早熟的预防,降低性早熟的发病。

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李文京
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