首页 我的

乳腺癌的分子靶向治疗

李艳萍 主任医师 世纪坛医院 乳腺疾病诊疗中心
2009-06-15 6616人已读
李艳萍 主任医师
世纪坛医院

通常乳腺癌的治疗是以手术、化疗、放疗和内分泌治疗相结合的综合治疗,但传统治疗手段因其毒副作用明显很难再进一步提高疗效,也难以满足乳腺癌病人既要达到好的治疗效果,又要提高生活质量的要求。因此人们多年来梦想一种治疗方法针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,只攻击肿瘤细胞,对正常细胞影响非常小,使得疗效增加、副作用减少。随着对癌细胞发生、发展分子机制的深入了解,发现了恶性肿瘤可以攻击的靶点;另外一系列现代生物技术的发展都加速了分子靶向治疗的研究进程。首都医科大学附属北京世纪坛医院乳腺疾病诊疗中心李艳萍

分子靶向治疗又被称为“生物导弹”,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点如肿瘤细胞内部的某个蛋白分子,或某个基因片段,来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡,而对正常组织细胞影响很小。

乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。靶向治疗药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞。近年来,乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展,是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解这一领域的研究动态、合理使用分子靶向药物,将有可能显著提高乳腺癌的治疗果。                                                                         近几年针对人表皮生长因子受体(HER)家族、血管生成通路、细胞增殖通路、细胞周期调节、凋亡通路等为靶点的治疗已取得可喜的进步。

(一)HER受体家族为靶点的药物

HER家族是一组跨膜的受体,由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。该家族包括4个成员,即HER1、HER2、HER3和HER4。当配体与受体的胞外域结合后,HER家族形成同型二聚体或异型二聚体,导致胞内域酪氨酸激酶磷酸化,从而激活细胞内信号通路,导致细胞增殖、血管形成、凋亡及其他细胞内效应。HER2过表达是肿瘤形成的早期事件,通过细胞周期在肿瘤生长过程中扮演重要角色。HER1过表达是肿瘤发展过程中的较晚期事件。同时表达HER1和HER2的乳腺癌,多对内分泌治疗耐药。因此,针对HER家族为靶点的药物是研发的热点。

1.曲妥珠单抗

 

在乳腺癌的发病因素中,致癌基因HER2的起了主要的作用,该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标。HER2(c-erbB-2)受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,HER-2称为人类表皮生长因子2,是由原癌基因编码的HER2受体,HER2在调控正常细胞的生长和发育和分化中起重要作用。约有25-30%的乳腺癌病人HER2呈过度表达/扩增,HER2原癌基因的扩增导致HER2受体在细胞表面过度表达。HER2阳性的乳腺癌病人预后不佳,无病生存期及总生存期显著缩短、肿瘤细胞的侵袭性增加,对内分泌治疗和化疗可能耐药,大剂量的蒽环类和紫杉醇药物对HRE2阳性的病人相对有效。针对HER2基因的靶向治疗药曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin,赫赛汀)是一种人源化抗体,该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物,其作用机制是与HER2 受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统的激活,从而抑制肿瘤细胞的增殖;在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应,从而阻断肿瘤细胞的信号传递。赫赛汀针对HER2蛋白具有高亲和力和高特异性,有效率为11-36%,该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用,与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用,而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。因此,在乳腺癌的诊治过程中,应常规标准化的检测HER2基因的表达情况,以便为将来的分子靶向治疗创造条件。曲妥珠单抗用于HER2过度表达的晚期和早期乳腺癌的治疗。研究证实赫赛汀能使早期乳癌患者在常规放化疗基础上,复发风险下降39%-52%,因此赫赛汀为HER2阳性的早期乳腺癌患者提供了一个重要的治疗手段,对HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。美国和中国2006年NCCN治疗指南都将赫赛汀列入HER2阳性乳腺癌辅助治疗的推荐。
2. Lapatinib(拉帕替尼)

(1)拉帕替尼用于HER2过度表达的晚期乳腺癌的治疗

Lapatinib是HER1和HER2两个受体的小分子抑制剂,是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,阻断信号传导,从而抑制HER1或HER2表达的乳腺癌细胞系生长,并诱导凋亡。Lapatinib 是对HER2 阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药,且能通过血脑屏障,对曲妥珠单抗耐药及脑转移的患者是又一新的选择。 

(2) 拉帕替尼用于HER2过度表达的早期乳腺癌的辅助治疗

在赫赛汀之后,将为HER2过表达乳腺癌患者治疗再次带来新的惊喜。

3、HER1抑制剂

以HER1为靶点的有小分子酪氨酸激酶抑制剂艾罗替尼(商品名Tarceva )和吉非替尼(商品名易瑞沙,Iressa),还有大分子的单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab,C-225)。

(二)针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗

VEGF(vascular endothelial growth factor 血管内皮生长因子)在肿瘤的血管形成和内皮细胞存活过程中发挥关键作用,因此成为抗肿瘤血管生成的重要靶点。多数研究显示,VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)是针对血管内皮生长因子A(VEGF-A)亚型的重组人源化单克隆抗体,不仅可以抑制肿瘤的血管生成,还可以使残存的肿瘤血管正常化,同时抑制新生的或复发的血管生成。与化疗联合可以显著地提高有效率并延长无进展生存。贝伐单抗治疗转移性乳腺癌有一定疗效,与化疗联合明显提高了化疗的疗效,而毒性增加不明显。贝伐单抗与曲妥珠单抗联合用于Her-2阳性的晚期乳腺癌研究;贝伐单抗用于乳腺癌新辅助及辅助治疗的临床试验正在进行中。

(三)其它分子靶向治疗途径

Pertuzumab (Omnitarg, 2C4)是一种重组的单克隆抗体,其治疗HER2 低表达的晚期乳腺癌的 II 期临床试验正在进行中。蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)是一类Ca2+、磷脂依赖性的蛋白激酶,在跨膜信号传递过程中起着重要作用;PKC-α抑制剂Affinitak(LY900003)用于化疗失败的转移性乳腺癌;塞来昔布(西乐葆,Celecoxib)是一种选择性COX-2 抑制剂。塞来昔布对乳腺癌可能不仅有预防作用,也有治疗作用;bcl-2 成为了大家关注的一个可能的抗肿瘤靶点;G3139 是一种反义寡核苷酸,可以与bcl-2 mRNA 结合,下调具有抑制凋亡作用的bcl-2 蛋白水平。I期试验已经完成,来,热休克蛋白、组蛋白脱乙酰基酶和HMG-CoA 还原酶成为针对凋亡的靶向治疗的关注重点,相关的基础和临床研究也正在进行中。

小结与展望

乳腺癌的分子靶向治疗研究取得了显著进步。初步结果显示,分子靶向治疗的临床应用延长了晚期乳腺癌患者的生存期并提高了早期乳腺癌患者的长期生存率。分子靶向治疗是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。随着基础和临床研究的深入,并将使更多的乳腺癌患者获益。

 

有帮助
期待更新

李艳萍 主任医师

世纪坛医院 乳腺疾病诊疗中心

问医生 去挂号

更多文章

乳腺癌的分子靶向治... 的相关咨询
乳腺癌的分子靶向治... 的相关疾病
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅