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李茵茵
李茵茵 主任医师
沈阳市第十人民医院 (沈阳市胸科医院) 肿瘤科

关于淋巴瘤的诊疗知识


淋巴细胞是人体的健康卫士,他们抵抗外来细菌、病毒等的入侵,清除机体内衰老坏死的细胞,维护着机体内环境的“整洁有序”。淋巴细胞是一个“多民族 大家庭”,至少有三大谱系:从胸腺发育而来的淋巴细胞称为T细胞,从骨髓发育而来的淋巴细胞称为B细胞,还有一些细胞是“天然杀手”,称为NK细胞。这些 淋巴细胞发育成熟后就会离开家庭、走向社会,迁徙到全身的淋巴结和其他淋巴组织,包括脾脏和扁桃体。蚕豆状的淋巴结成群地分布在淋巴管汇集地部位和静脉周 围,筑起了保护人体健康的“长城主脉”。另外,毛发、指甲、角膜以外的其他组织和器官,例如胃肠道、支气管、泌尿系统、生殖系统、皮肤、甲状腺等也广泛分 布着大量的淋巴组织,是保护人体健康的另一道屏障。淋巴细胞的天性就是永无休止的战斗,几乎遍布全身的淋巴结和淋巴组织就是它们的战场。因此,从我们出生到生命终老,这两大主战场上就充斥着激烈的厮杀。如此惨烈的环境和高强度的工作压力,淋巴细胞发生质变也就不足为奇了。淋巴细胞发生了恶变即称为淋巴瘤。沈阳市第十人民医院 (沈阳市胸科医院)肿瘤科李茵茵

疾病分类

    按照“世界卫生组织淋巴系统肿瘤病理分类标准”,目前已知淋巴瘤有近70种病理类型,大体可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。 霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的10%左右,是一组疗效相对较好的恶性肿瘤,分两大类、共五种类型,即4型经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。在我国,非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤病例的90%左右,并且发病率逐年升高。非霍奇金淋巴瘤分为B细胞型和T/NK细胞型两大类。

 发病原因

目前尚未发现淋巴瘤的明确病因,较为公认的是某些感染因素可能与淋巴瘤的发病有关,例如,人类免疫缺陷病毒(艾滋病病毒)感染患者最常罹患的恶性肿瘤就是淋 巴瘤,发病率比普通人群高60-100倍;霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和鼻NK细胞淋巴瘤的发病可能与EBV病毒感染有关,HTLV-1病毒与成人T细胞 淋巴瘤/白血病密切相关,幽门螺旋杆菌是胃MALT淋巴瘤的可能病因,丙型肝炎病毒与脾淋巴瘤相关,鹦鹉衣原体感染与眼附属器淋巴瘤的发生相关。
机体免疫功能异常、自体免疫性疾病、器官移植后长期大量应用免疫抑制药物、老龄化很可能是近年来淋巴瘤发病率明显增加的重要原因。放射线、杀虫剂、除草剂、染发剂、重金属、苯等物理因素、化学品也可能与淋巴瘤的发病相关。
虽然有的家庭可能出现不止一个淋巴瘤患者,但是目前尚未发现淋巴瘤有非常明显的遗传倾向和家族聚集性,这与家族性乳腺癌、结肠癌是完全不同的概念。此外如上文所述,虽然淋巴瘤的发病原因很可能与部分细菌病毒有关,但是肿瘤发生的机制非常复杂,感染只是其中一个外在因素,目前也没有发现淋巴瘤有传染的倾向 性和群发性。因此,作为淋巴瘤患者的亲属,淋巴瘤的发病风险并不会明显高于普通人群。但是,如果接受过大剂量、多疗程化疗,尤其是某些影响生殖功能的药物,建议患者在治疗期间避免生育;为了孩子的健康和家庭的幸福,也建议在治疗结束3年后再考虑生育。

 临床表现

    淋巴细胞既可以在它的出生地(胸腺、骨髓)恶变,也可以在它战斗的岗位上(淋巴结、脾脏、扁桃体及全身其他组织和器官的淋巴组织)恶变,因此临床表现复杂多样,用“千变万化”来形容毫不夸张。
1.淋巴瘤最典型的表现是浅表部位的淋巴结无痛性肿大,表面光滑,质地较韧,触之如乒乓球感,或者鼻尖的硬度。以颈部和锁骨上淋巴结肿大最常见,腋窝、腹 股沟淋巴结次之。也有患者以深部的淋巴结肿大为主要表现,比如纵隔、腹腔、盆腔淋巴结肿大,起病比较隐匿,发现时淋巴结肿大往往比较明显。
2.肿大的淋巴结有可能对周围的组织器官造成压迫,并引起相应的症状,如纵隔巨大淋巴结可压迫上腔静脉,导致血液回流障碍,表现为面颈部肿胀、胸闷胸痛、 呼吸困难等;盆腔、腹腔巨大淋巴结可压迫胃肠道、输尿管或者胆管等,造成肠梗阻、肾盂积水或者黄疸,并引起腹痛、腹胀。
3.淋巴瘤也可以侵及淋巴系统以外的器官,表现为相应器官的受侵、破坏或压迫、梗阻,如胃肠道淋巴瘤的表现如同胃癌、肠癌,可出现腹痛、胃肠道溃疡、出 血、梗阻、压迫等;皮肤淋巴瘤常误诊为银屑病、湿疹、皮炎等;侵及颅脑,可致头痛、视物模糊、言语障碍、意识不清、性格改变、瘫痪;侵及骨骼,可致骨痛、 骨折;侵及鼻咽部,可出现鼻塞、流涕、鼻出血等,类似于鼻咽癌的表现。
4.淋巴瘤是全身性的疾病,因此,除了上述局部症状,约半数患者还可出现发热、盗汗、乏力、消瘦、食欲不振、皮疹、搔痒、贫血等全身症状。
由此可以看出,如果是浅表部位的淋巴结肿大为主要表现,有可能会提醒我们早发现,深部病灶往往长到比较大的时候才有症状,因此很难早诊断。好在淋巴瘤的分 期并不像其他恶性肿瘤那样重要,分期只是决定预后的多个因素之一,病理类型以及肿瘤细胞对化疗方案是否敏感更加重要,因此,不必因为病情发现较晚就感到绝 望和懊恼。

 检查诊断

病理诊断

淋巴瘤的发病部位不一,临床表现多样,因此与其他肿瘤相比诊断更为困难。最常需要鉴别的是良性疾病引起的淋巴结增生肿大,此外,还需要和淋巴结转移癌相鉴 别。此时的主要依据是病理诊断,也就是到显微镜下寻找恶性细胞。医生丰富的从医经验,高水平的望闻问切、视触扣听,精细的检查化验,有助于提出正确的诊断 方向、可能的疾病类型以及最适宜的诊断手段,但是无论如何都不能替代病理诊断。由此看出,病理诊断是淋巴瘤、也是所有恶性肿瘤诊断的“金标准”。不管病灶的深浅、位置、大小、形状、硬度如何,必须进行病理活检才能诊断或者排除淋巴 瘤。浅表淋巴结可以切除活检,深部病灶则需要在B超或者CT引导下粗针穿刺活检,胃肠、鼻咽、呼吸道病灶可以行内镜活检,胸腔或者盆、腹腔病灶可以行腔镜 活检,必要时需要开腹、开胸探查取病理组织。虽然比较麻烦,但是对于确诊淋巴瘤是不可缺少的。即便过去曾经患过淋巴瘤,再次出现淋巴结肿大、考虑复发时也 要尽量再取组织进行病理诊断,一方面是为了明确淋巴瘤是否复发,另一方面是因为某些淋巴瘤类型可能会发生病理转化,转变为其他类型的淋巴瘤,治疗和预后往 往也随之而变。
有的患者可能会担心这些穿刺和活检可能会造成淋巴瘤细胞转移。从理论上说,这种情况是存在的,这种猜想也是合理的。但是从逻辑上分析,如果真是淋巴瘤或者 其他恶性肿瘤,即便不穿刺,恶性肿瘤细胞也会突破肿瘤病灶的包膜并侵犯到邻近、甚至远处的器官组织,即便不突破包膜,恶性肿瘤细胞也会侵入肿瘤内部丰富的 血管和淋巴管,随着血液和淋巴液广泛播散,这是恶性肿瘤的特性。何况,在穿刺或者活检后不久,如果病理诊断明确了,绝大多数患者会立即接受治疗。而如果不 做穿刺或活检,就得不到正确的病理诊断,选择任何治疗都是盲目的,误诊误治的概率极高,既不符合医疗规范,也会给患者造成极大的伤害。
如果病理诊断初步考虑淋巴瘤,还需要进行多种免疫组化染色进一步确诊。即便确诊了淋巴瘤,也要继续进行病理分型,因为目前已知淋巴瘤有近70种类型,不同类型的治疗和预后差别非常显著。由于患病的淋巴结和淋巴组织是人体的健康屏障,是人体抵御入侵者和整顿内部环境的“战场”,常常“满目疮痍、敌我难辨”,在良恶性疾病之间有时难以鉴别, 因此和其他恶性肿瘤相比,淋巴瘤的病理诊断更为困难,也容易误诊。这是由人体淋巴组织的特殊使命和当今医学的局限性造成的,即便全世界最优秀的病理专家也 难以做到百分之百的正确诊断和分型。对于有疑问的病例,有可能需要多位经验丰富的病理专家进行会诊。甚至为了取得满意的病理组织需要反复取活检。虽然繁琐 又延误时间,但是本着对患者高度负责的态度,这是必需的过程,需要患者和家属的理解和耐心。

其他检查

淋巴细胞和淋巴结、淋巴组织分布全身的特性,决定了淋巴瘤是一类全身性疾病,起病的时候往往不止一个病灶,除了毛发、指甲、角膜,全身有淋巴组织和淋巴结的 部位都有可能受到侵犯,包括血液和骨髓。因此,在淋巴瘤诊断明确以后,还应该对全身病灶的部位、多少、大小等进行全面评估和检查,目的有两个:(1)对疾 病进行分期:同种类型的淋巴瘤,如果分期不同,治疗原则、疗程和预后往往也有较大差别;(2)留存起病初期的基础数据,便于在治疗后对治疗方案的疗效进行 评估,是继续原方案治疗还是调整剂量或更换更有效的方案。不同的淋巴瘤类型、不同的发病部位,需要检查的项目也不同,但是一般都包括浅表淋巴结B超(至少 包括双侧颈部、颌下、锁骨上、腋窝和腹股沟淋巴结)、胸部增强CT、腹盆腔增强CT或B超、骨髓穿刺涂片或活检。有时可能还需要做鼻咽、胃肠、呼吸道内镜 检查,或者腰椎穿刺检查脑脊液,以明确中枢神经系统是否收到侵犯,必要时还要注射化疗药物。
另外,还需要常规查血象、肝肾功能、血糖血脂、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、血沉、心电图或者心脏超声以及病毒性肝炎、艾滋病毒、梅毒等感染情况。这些项目 主要是为了判断患者的身体状况是否能够耐受化疗?心肺肝肾等重要脏器是否有严重的功能缺陷,是否需要其他内外科治疗保驾护航?化疗药物和剂量是否需要调 整?有无影响预后的不良因素等等。因此,在耐心取得病理诊断后、初次治疗之前,等待淋巴瘤患者的检查项目还有很多,花费较高,等待时间较长,但是这也是正 确诊断的一个重要内容和过程,与后续治疗能否安全、顺利进行直接相关,也是正确选择治疗方案的必要前提。患者可以放心的是,绝大多数淋巴瘤类型的I和II期之间、III和IV期之间治疗和预后差别不大,因此,等待1-2周的时间进行化疗前的全面检查是安全的。当然对于有严重症状的患者或者伯基特淋巴瘤,就需要尽快治疗。

疾病治疗

    不同的淋巴瘤类型,治疗的原则不同,治疗方案和疗程也不同。按照“世界卫生组织淋巴系统肿瘤病理分类标准”,目前已知淋巴瘤有近70种病理类型,大体可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。

 霍奇金淋巴瘤的治疗

霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的10%左右,是一组疗效相对较好的恶性肿瘤,分两大类、共五种类型,即4型经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。 其中,经典型霍奇金淋巴瘤中的结节硬化型和混合细胞型最常见,治疗方案相对简单经济,治疗效果较好,远期生存概率也比较高。局限期(I-II期,早期)、 无明显不良预后因素的霍奇金淋巴瘤可以选择化、放疗联合的治疗模式,也可以单纯选择ABVD方案化疗,10年生存率达80%左右;但是早期患者如果伴有比 较多的不良预后因素,以及晚期患者,则以BEACOPP方案为首选方案,必要时也可以联合放疗,10年生存率仍然可以达到50-60%。结节性淋巴细胞为 主型霍奇金淋巴瘤是预后最好的淋巴瘤类型,10年的生存概率达到95%,可惜的是这型淋巴瘤非常罕见,在霍奇金淋巴瘤中的比例不足10%。

非霍淋巴瘤的治疗

在我国,非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤病例的90%左右,并且发病率逐年升高。非霍奇金淋巴瘤分为B细胞型和T/NK细胞型两大类。B细胞型淋巴瘤占70%左 右,又进一步分为高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤三大类,T/NK细胞型淋巴瘤占30%,主要分为高度侵袭性和侵袭性两大类,少数病理类型属于低度恶性淋 巴瘤。随着基础和临床研究的不断发展,淋巴瘤的分类还在进一步的细化和完善。弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型,约占40%。这也是一组有治愈希望的淋巴瘤。I-II期、没有危险预后因素的患者可以选择美罗 华+CHOP的化疗方案,3-4个周期,根据病情可联合局部放疗,不宜放疗者可行6-8周期化疗。 III-IV期、有危险预后因素的患者应该行6-8周期化疗。美罗华是第一个应用于临床的免疫靶向治疗药物,尽管价格昂贵,但是该药使弥漫大B细胞淋巴瘤 的治疗有效率和总生存率都得到了15%-20%的提高,而且与传统化疗药物不同,该药几乎没有明显毒性。正是美罗华的应用帮助人类首次实现了靶向治疗恶性 肿瘤的梦想。外周T/NK细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中的另一大类,包括多种类型,在我国和其他亚洲国家更为常见,但是遗憾的是这类淋巴瘤对现有的化疗方案疗效都较 差。一般参考弥漫大B细胞淋巴瘤的化疗方案,但是由于这类淋巴瘤细胞表面缺乏美罗华的治疗靶点,因此不能应用美罗华。治疗有效的患者很容易出现复发或者病 情进展,因此,大多数III-IV期、尤其伴有多个不良预后因素的患者,在获得缓解后建议考虑行大剂量化疗联合自体干细胞移植进行巩固治疗,有些病例甚至 需要考虑异基因干细胞移植。尽管经历了强烈的治疗,多数T/NK细胞淋巴瘤类型的患者长期生存率仍然很低,五年生存率徘徊于30%左右,是淋巴瘤治疗中的 “困难户”,也是全世界淋巴瘤专家关注的焦点。正因如此,该领域研制的新药也比较多,正在进行多种临床试验,初步结果令人鼓舞。惰性淋巴瘤也是非霍奇金淋巴瘤的一大类型,包括多种B细胞和少数T细胞亚型。这组淋巴瘤进展缓慢,可以长期带病生存,甚至不影响患者的生活质量,但是迁延 不愈。强烈治疗无法根治这组淋巴瘤,但是小强度化疗可以延长无病生存的时间,让患者生活的更加乐观、更接近健康人的生活状态。因此,在没有比较严重的症状 或者不适、病情进展不快的情况下,可以推迟治疗的时间。但是部分惰性B细胞淋巴瘤患者,有可能会进展成侵袭性的淋巴瘤类型,此时就需要积极治疗。不同的淋巴瘤类型,治疗的原则不同,治疗方案和疗程也不同;即便是同一种类型,不同的分期、发病部位和预后因素、不同的年龄,治疗也不完全相同;血象、肝肾功能、心脏疾病、糖尿病、肝炎等等都会影响到治疗方案的选择和药物剂量的调整。

 疾病预后

    尽管临床表现多样,诊疗过程复杂,不易早期诊断,但是幸运的是淋巴瘤已经成为极少数可以治愈的恶性肿瘤之一,尤其自20世纪90年代起,淋巴瘤的基础研究、 临床诊断和治疗成为恶性肿瘤中进展最快的领域之一,目前通过化疗或者联合放疗,大部分淋巴瘤类型有希望得到治愈或者实现长期生存,甚至分期晚、症状很重的 一些病例,正确治疗后效果仍然比较满意。

 疾病复发

复发率

经过化疗或者联合放疗后达到完全缓解的肿瘤患者,并非就彻底根除了肿瘤细胞,这种完全缓解只是一种临床意义上的初步治疗成功,实际上此时体内还残留几十万、 上百万的肿瘤细胞,只是用普通的CT、B超、甚至PET/CT和血液学检查难以检测到而已。例如,霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤,虽然初治的有效率很 高,完全缓解率也很高,约1/4至1/3的病例会复发。外周T细胞淋巴瘤的复发率就更高了。而绝大多数惰性淋巴瘤是不可治愈的,或早或迟几乎都会复发。

预防复发

目 前,临床研究的数据显示,仅对于滤泡性淋巴瘤有比较肯定的结论,认为单药美罗华维持治疗,每2-3个月一次,可以延缓复发的时间,是否能够减少复发的概率 还不得而知。对于其他B细胞淋巴瘤类型,结论不是非常肯定,通常要依据具体病例的临床病理特点和治疗过程综合分析。对于其他类型淋巴瘤,还没有预防复发的 确切、有效的措施。因此,淋巴瘤治疗结束后绝不能掉以轻心,仍然需要定期复查。通常治疗结束后的前两年复发的风险比较高,因此复查的频率要高一些,通常3-4个月复查一次, 两年后可半年复查一次,五年后可改为每年复查一次,坚持终身。虽然通常把治疗后五年不复发作为肿瘤治愈的判断标准,但是不同类型淋巴瘤之间的差别比较大, 例如,霍奇金淋巴瘤在治疗结束后20年也有可能复发,惰性淋巴瘤由于不能根治随时都有可能复发,而伯基特淋巴瘤在治疗结束一年后就很少复发了。检查的项目依病变部位、病理类型而定,总之,原来的患病部位是复查的重点,其他部位及血液学检查也要兼顾。
PET/CT是当前一种重要的医学检查手段,它不仅能够显示肿瘤病灶的大小,还可以显示肿瘤内部的代谢活性,尤其对于淋巴瘤,常规CT/B超有时候难以判 断稍大的淋巴结是正常淋巴结?淋巴结增生?还是淋巴瘤侵犯,此时PET/CT就具有较好的判断价值。但是每种医学检查手段都有自身的局限性,PET/CT 也不例外,高度敏感性的同时也会带来一定的误诊率,此外价格也比较昂贵,而且不在医保报销范围之内。目前在淋巴瘤界,对于PET/CT用于霍奇金淋巴瘤的 分期、评效检查是持肯定态度的,作为弥漫大B细胞淋巴瘤的分期、评效检查手段也是比较肯定的,在其他类型淋巴瘤分期、检查中的应用价值还存有一定争议,主 要与操作水平、判断标准和疾病特点有关,一般不作为常规检查手段,是否需要做主要根据病例的临床特点而定。这种争议有望在2013年得到解决。但是,通常不把PET/CT作为常规的随访检查手段,只有在临床上可疑病情复发,或者某些B细胞低度恶性淋巴瘤可能向侵袭性淋巴瘤发生转化时,为判断病情或者指导更加精确的病灶定位活检,一般才会考虑进行PET/CT检查。

并发症

随着淋巴瘤治疗效果的极大改善,许多患者能够长期生存、甚至结婚生育,从表面看来和普通人群没有差别,但是远期并发症和生活质量却是长期生存的淋巴瘤患者不容忽视的重要问题,如第二肿瘤、心血管疾病、不孕不育、心理问题等。淋巴瘤患者治疗结束10年后出现第二肿瘤的发病率较明显的高于普通人群,胸部放疗的患者发生第二肿瘤的几率更高,肺癌、乳腺癌是最常见的继发肿瘤,患者应 该每年进行胸片或CT筛检。女性患者应每月自检乳腺,每年进行乳腺健康查体。接受胸部或腋窝放疗的患者,在治疗结束后8~10年或40岁后应每年进行乳腺 核磁共振筛检。一些抗肿瘤药物和纵隔放疗可产生心脏毒性作用,幸存者有症状或发生致死性心脏疾病的风险会增加,并且大多数患者同时具有其他的心脏病危险因素,因而,对于 血压和血脂异常的患者应进行积极地监测和治疗。出现进行性疲乏或胸痛症状的患者应进行心血管专科检查。对于妊娠的女性患者,由于心脏压力显著增加,应进行 心功能监测。约50%的长期生存的淋巴瘤患者可合并甲状腺功能异常,尤其是曾接受颈部和上纵隔放疗的女性患者发病率更高。最常见的是甲状腺功能低下,患者可能会出现抑 郁症状,甲状腺功能亢进及甲状腺良恶性结节也较常见,并与放射剂量有关。因此,对治疗后的淋巴瘤患者应该每年进行甲状腺功能检测,异常者应常规给予激素替 代治疗,甚至可能需要终生服药。盆腔放疗及烷化剂、甲基苄肼化疗对性腺的毒副作用极大,尤其是处于青春期的患者更为敏感脆弱,可导致男女患者性腺功能低下和不孕不育。因此建议淋巴瘤幸存患者定期到专业肿瘤医院进行随访并持续终生。

 疾病预防

    减少环境污染、保持良好的生活习惯、对机体的某些慢性炎症性疾病及时治疗、改善机体的免疫功能,不仅有可能减少淋巴瘤的发病几率,也是减少其他恶性肿瘤发病率的共同准则,值得每个人在日常生活中关注。


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李茵茵
李茵茵 主任医师
沈阳市第十人民医院 (沈阳市胸科医院) 肿瘤科
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