首页 我的

欧洲肝病学会2009年的乙肝指南译本(二)

李蕴铷 主任医师 东直门医院 肝病科
2009-06-06 5362人已读
李蕴铷 主任医师
东直门医院

4.2 治疗目标

治疗乙肝的目的是阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展,提高患者生活质量,延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制,则慢性肝炎组织学活动性,这样对于无肝硬化或肝硬化较轻的患者发生肝硬化、肝癌的危险均降低,治疗乙肝的目的就达到了。然而,由于共价闭合环状DNA(ccc DNA)存在于受感染的肝细胞核中,HBV感染不能完全被清除。北京中医药大学东直门医院肝病科李蕴铷

 

4.3 治疗终点

通过治疗必须将HBV DNA降至尽可能低的水平,理想的是低于PCR检测低限(10~15 IU/ml),以确保能使生化指标复常、组织学改善并预防并发症。α干扰素和核苷/核苷酸类似物(NUC)治疗使HBV DNA 降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBV DNA低至检测不到水平,是降低病毒对NUCs发生耐药危险的所必须的。持续保持HBV DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中长期治疗中HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法,应尽可能应用敏感的方法检测HBV DNA。

(1)对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失,伴或不伴抗HBs抗体出现。这和慢性肝炎活动性完全并确切的缓解和长期转归的改善有关。

(2)在HBeAg阳性患者中,持久的HBeAg血清转换是满意的终点,因为已经证实其与预后改善相关A1

(3)未能达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者,经NUCs治疗后, HBV DNA维持在检测不到水平或经干扰素治疗后,HBV DNA持续检测不到,是其次最渴望达到的治疗终点。

 

4.4 应答的定义

两类药物可用于慢性肝炎的治疗:干扰素α和核苷/核苷酸类似物(本指南中统称为NUC)。对抗病毒治疗产生应答的定义,依据治疗方法的不同而不同。

(1) 干扰素治疗

l     原发性无应答定义为指治疗3个月时,HBV DNA水平较基线降低不到1log10 IU/ml。

l     病毒学应答定义为治疗24周时,HBV DNA水平小于2000 IU/ml。

l     血清学应答定义为HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。

(2) NUC治疗

l     原发性无应答定义为治疗3个月时,HBV DNA较基线降低不到1log10IU/ml。

l     病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV DNA。

l     部分病毒学应答是指HBV DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测    到HBV DNA。采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物(拉米夫定或替比夫定)    治疗时,在24周时应该评是否存在部分病毒学应答时,应调整治疗方案。采用强     效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物(恩替卡韦、阿德福韦和替    诺福韦)治疗时,应在48周时评估是否存在部分病毒学应答,以便调整治疗方案。

l     病毒学突破是习惯定义为在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1log10IU/     ml。病毒学突破常常发生于生化学突破(表现为ALT水平升高)之前。核苷类药物    治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是,治疗的依从性差和出现选择性HBV耐药    病毒株 。

l     对NUCs的HBV耐药表现为核苷酸替代的HBV变异株的选择,这些减少NUCs的耐受    性,耐药可导致最初治疗的失败和病毒性的突破。

 

4.5 最新治疗结果

目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗:包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类:L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨),脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)和开环磷酸核苷类似物(阿德福韦和替诺福韦)。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎,替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。以上药物的疗效已被1年期(替比夫定为两年)的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果已被获得到(接近5年). 图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率,这些试验采用不同的HBV DNA测定方法,所有的药物也并非头对头比较。

(1) 对于HBeAg阳性患者,聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率(不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同)分别为24%、36%~39%、21%、67%、60%和74%。(图1),普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率调整为30%,核苷类似物大于约为20%,随着核苷类似物治疗时间的延长,HBeAg血清转换率会继续增高,但如果发生耐药则会受影响B1。应用聚乙二醇干扰素拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均1年时HBsAg消失率分别为3%~4%,为1%、0%、2%、0%和3%。

(2) 对于HBeAg阴性患者,聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩    替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率(不同试验和现有不 同指南对病毒学应答的定义也不同)分别为63%、72%、51%、90%、88%

    

4.6 治疗适应症

HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者的治疗适应证是相似的,主要根据三个标准:

l       血清HBV DNA水平、

l       血清ALT水平、

l       组织学分级分期。

当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml(大约10000 copies/ml)和(或)血清ALT水平超过1倍正常值上限(ULN),和肝活检(或已在HBV感染患者中经过证实的非侵袭性标志物)采用标准评分系统(例如METAVIR评分至少A2级或F2期)显示中度至重度活动性坏死炎症和(或)纤维化时,应考虑治疗(A1)。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用便利性。

应考虑到下列特殊患者群

l       免疫耐受患者 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高(通  常超过107 IU/ml)、没有肝脏疾病的任何疑点,也没有肝癌或肝硬化家族史  的患者,不要求即刻行肝活检或治疗,但必须进行随访B1

l       轻度慢性肝炎患者 对于ALT轻度升高(小于2×ULN)、组织学检查示轻度病变(METAVIR评分低于A2 F2)的患者,可以不治疗,但必须随访B1

l         代偿性肝硬化患者 如果检测到HBV DNA,即使ALT水平正常和(或)HBV DNA水平低于2000 IU/ml(约10000 copies/ml),也应考虑治疗B1

l         失代偿肝硬化患者 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒,并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关,但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益,应考虑进行肝脏移植B1

 

4.7 应答预测

某些基本的基线和治疗中的特征是随后的治疗应答的预测因素已经被确立,是治疗后应答的预测因素。 已存在的抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素,因抗病毒药物的不同而不同。

(1)       以干扰素α为基础的治疗

l       预测HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量(HBV DNA低于107I

U/ml或7log10IU/ml),高血清ALT水平(>3×ULN),肝活检示活动

性评分较高(至少A2)B2

l       治疗期间,12周时HBV DNA降至20000 IU/ml以下,对于HBeAg 阳性    患者,发生HBeAg 血清转换的概率为50%;对于HBeAg阴性患者,获

  得持续病毒学应答的概率为50%。

l         治疗期间,24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换B2

需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。

l             同HBV基因C型和D型患者相比,基因A型和B型患者对干扰素α有        更好的应答。然而,HBV基因型对个体的预测价值较差,目前单凭基因         型不能决定选择何种治疗方法B2

(2)    应用核苷类似物治疗

l         预测发生HBeAg 血清转换的治疗前因素是低病毒载量(HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml),高血清ALT水平(>3×ULN),肝活检示活动性评分较高(至少A2)。

l         米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中,在24周或48周时产生病毒学应答(实时PCR法测不到HBV DNA)与耐药率低密切相关,也就是说,HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。 (B1)

l         HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。

 

4.8 治疗策略:如何治疗

从理论上讲,干扰素α(普通或聚乙二醇干扰素)的主要优点是无耐药、有免疫介导的控制HBV感染的潜在作用,从而使治疗结束时患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失,这些患者可维持HBV DNA检测不到。经常发作的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。干扰素α禁用于HBV相关失代偿性肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者(A1)

恩替卡韦和替诺福韦为HBV强效抑制剂,它们具有较高的耐药屏障,因此可以放心地将其用作为一线单用药。如果长期治疗中发生较高耐药率,则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。

与替诺福伟相比,阿德福韦价格更高,疗效更低,耐药发生率更高(A1),替比夫定为HBV强效抑制剂,但由于其耐药基因屏障低,在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中,病毒耐药发生率高(A1)。拉米夫定是价格不高,但是单药治疗病毒耐药发生率高[(A1)。

对患者个体而言有几种不同的治疗选择,合理选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可采用两种不同的治疗策略:聚乙二醇干扰素α或核苷类似物的有限疗程和核苷类似物长期治疗。

(1)     聚乙二醇干扰素α或核苷类似物的有限疗程,这一治疗策略意欲获得治疗结束后持续病毒学应答(A1)。

l      最佳机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者,推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最佳机会获得持续应答的HBeAg阴性患者。这两组患者具有基线高ALT(大于3倍正常值)和HBV DNA低于2×106 IU/ml(约107copies/ml)或6.3log10 IU/ml。干扰素与核苷类似物相关的优势、副作用以及方便性的全部信息应充分提供给患者,以便患者参与到治疗策略的制定中(B1)(表2)。聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率,但持续应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的疗效和安全性信息有限,目前这种联合方式尚不推荐。

l      核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换HBeAg阳性患者可获得有限疗程。但治疗前无法预测治疗期限,因为它取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常出现在基线高ALT(大于3倍正常值)和HBV DNA低于2×106 IU/ml(约107 copies/ml)或6.3log10 IU/ml的患者(A1)。欲达到有限疗程,需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物(恩替卡韦或替诺福韦),以快速将病毒降低至检测不出水平,避免HBV耐药引起的反跳(A1)。替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标(基线HBV DNA小于2×106 IU/ml,约107 copies/ml或6.3log10 IU/ml)以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBV DNA低于检测下限的患者。应用核苷类似物的患者一旦发生HBeAg血清转换,治疗应延长6~12个月,此类患者中80%有望达到持久应答(治疗结束时抗HBe抗体持续存在)。

           

(2)       核苷类似物的长期治疗

这种治疗策略对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答而延长治疗的患者(也就是未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者)是必须的,也推荐肝硬化患者采用此策略,无论其HbeAg是何种状态或治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。

最强效且耐药率最低的药物,即替诺福韦或恩替卡韦,应作为单药治疗的首选(A1)。无论应用什么药物,持续将HBV DNA抑制至检测不到水平(实时PCR法)是最理想的(B1)。恩替卡韦和替诺福韦的远期(即5~10年)疗效、安全性和耐受性尚不清楚。

没有资料在证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者,一开始采用联合治疗有何优势。治疗性试验正在进行中。有些专家推荐,为阻止耐药发生可能性大的患者(基线高HBV DNA水平)发生耐药,或目前状态(如肝硬化)一旦发生病毒耐药就会危及生命的患者,一开始就应采用联合治疗。然而,核苷类似物联合治疗的远期安全性,尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知,且合价格昂贵(B2)。对于这类患者可考虑一开始使用替诺福韦加拉米夫定,或替诺福韦加恩曲他滨的复合片(C1)

有帮助
期待更新

李蕴铷 主任医师

东直门医院 肝病科

问医生 去挂号

更多文章

欧洲肝病学会2009年... 的相关咨询
欧洲肝病学会2009年... 的相关疾病
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅