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欧洲肝病学会2009年的乙肝指南译本(三)

李蕴铷 主任医师 东直门医院 肝病科
2009-06-07 5349人已读
李蕴铷 主任医师
东直门医院

4.9 治疗失败

区分原发无应答(12周时HBV DNA降低幅度小于1log10)、部分病毒学应答(继续治疗期间实时PCR可检测到HBV DNA)和由于抗病毒药物耐药导致的病毒学是重要的。北京中医药大学东直门医院肝病科李蕴铷

(1)原发不应答  与NUCs相比,阿德福韦治疗产生原发无应答的似乎更常见(大约10%~20%),这是因为采用的剂量低于最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦(C1)。很少观察到拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦产生原发性无应答。对原发不应答患者,检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者,识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略,即根据对更强效药物的早期变化选择药物,从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。

(2)部分病毒学应答    所有可用的核苷类似物都会遇到部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时获得部分病毒学应答的患者,有两种策略:改用更强效的药物(恩替卡韦或替诺福韦)或加用无交叉耐药的更强效的药物(替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定,或恩替卡韦加阿德福韦)(a1)。对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者,为预防长期用药过程中发生病毒耐药,有些专家建议须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不知道。

(3)病毒学突破   依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。不同NUCs应用5年的耐药率见图3. 耐药与治疗前应用过核苷类似物(如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨)或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平,耐药应在发生临床突破(ALT升高)前尽可能早期识别出来,如果可能,识别出耐药变异的类型应该应用于调整治疗策略。事实上,临床和病毒学研究已证明了一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。

   一旦耐药,应启动合适的补救疗法,应用抗病毒作用最强的药物,且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此,加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。表3显示了最常见的HBV变异株的交叉耐用资料。联合应用的长期安全性尚不明确。

l       对拉米夫定耐药:加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。

l       对阿德福韦耐药如果可能的话建议换用替诺福韦,或加用没有交叉耐药的第二种

药物。如果存在N236T置换,加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定,或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。果存在A181T/V置换,加恩替卡韦(替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚)或改用替诺福韦加恩曲他滨。

l       对替比夫定耐药加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。这种联合

治疗的长期安全性也不清楚。

l       对恩替卡韦耐药 加替诺福韦(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。 对替诺福韦

耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。

HBV 变异体

敏感水平

拉米夫定

替比夫定

恩替卡韦

阿德福韦酯

替诺夫韦

野生株

S

S

S

S

S

M204I

R

R

I

S

S

L180M+M204V

R

R

I

S

S

A181T/V

I

S

S

R

S

N236T

S

S

S

R

I

L180M+M204V±I169T

 ± V173L ± M250V

R

R

R

S

S

L180M + M204V/I

 ± T184G ± S202I/G

R

R

R

S

S

图3 初始应用NUCs治疗病人关键临床试验中的拉米夫定、、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦德HBV耐药发生地累积发生率,统计方法见参考文献,这些试验包括不同人群、不同的排除标准和不同的治疗终点。

4.10 如何监测治疗和终止治疗

4.10.1 聚乙二醇干扰素α的有限期治疗

接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者,应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。

l     对于HBeAg阳性患者,需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml(大约10000 copies/ml),即3.3 log10 IU/ml是最想得到的结果。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归,因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者,如果发生HBeAg血清转换,需要接受长期随访,因为有发生HBeAg血清转换再逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到,在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HbsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一种研究性工具,一旦出现原发无应答,即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10,应停止干扰素治疗,换用一种核苷类似物。

l      对于HBeAg阴性患者,在48周治疗期间需要同似的的关于安全性和有效性监测。 出  现HBV DNΑ<2000 IU/ml(大约10000 copies/ml)的病毒学应答,即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的停药后病毒应答,在长期随访中会大大提高HBsAg消失可能。如果HBV DNΑ检测不到,应间隔6个月后检测HBsΑg。

l       对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者,都应监测已知的干扰素相关副作用。

4.10.2  HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗

NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换,与发生生化和组织学应答相关。研究提示,采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24~48周可停药。发生HBeAg血清转换应间隔6个月应检测HBsAg,核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。

4.10.3 NUCs的长期治疗

 治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答,然后每12周至24周监测1次。HBV DNΑ降低至实时PCR法检测不到水平(即低于10~15 IU/ml)是最理想的,可以避免病毒耐药的发生。HBV DNΑ检测对于发现治疗失败至关重要(A1),HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴,应每隔6~12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。

    NUC经肾代谢,对于肌酐清除率降低的患者推荐适当的调整剂量(A1)。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当,但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化,需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症一旦发生须紧急处理(B1)。免疫缺陷病毒(HIV)感染者接受抗HBV药物,发生肾损伤的报告少见,服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者,适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。

HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少,须进行长期研究(B2)。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中,观察到周围神经病变的发生,应避免这两种药物联合应用(B1)。

4.11 严重肝病的治疗

4.11.1 肝硬化的治疗

治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶(ΑLT)水平,因为ALT在疾病进展时也可能正常。干扰素α增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危险,不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者(A1)。此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物,如替诺福韦或恩替卡韦。密切监测乙型肝炎病毒(HBV) DNΑ水平很重要(B1),密切监测乙型肝炎病毒(HBV) DNΑ水平很重要,如果在治疗48周时检测到HBV DNΑ,必须通过加用第二种没有交叉耐药的药物预防耐药。如果要给予拉米夫定(由于当地医疗保险),应该加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦(B1)。

疾病恶化发生肝脏失代偿时,需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗,应仔细监测耐药和复发。临床研究表明,长期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情稳定,从而延后甚至避免肝移植(B1)。有报告显示,部分患者肝纤维化也可逆转。

4.11.2 失代偿肝硬化患者的治疗

失代偿肝硬化患者应在专业肝病科接受治疗,因为抗病毒药物的应用很复杂,而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应立即开始治疗。即使HBV DNΑ水平低,为了预防周期性的复发,也应开始治疗。应采用强效、耐药性小的核苷类似物(恩替卡韦或替诺福韦)。然而,这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少(B1)。经过3~6个月的治疗,患者可能出现缓慢的临床改善。但一些Child-pugh 评分或终末期肝病模型(MELD)评分高的晚期肝病患者,超过了能逆转的节点,可能病情仍然进展,核苷类似物治疗没有使其获益,可能须肝移植。在这种情况下,核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危险性。

4.12  肝移植后预防乙肝复发     以前,移植肝乙肝复发是一个严重问题。对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者,应在移植前应用强效、耐药屏障高的核苷类似物,将HBV DNA降至尽可能低的水平(A1)。迄今为止,拉米夫定和(或)阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白(HBIg)已用于移植后患者。这种疗法将移植肝的感染危险降低至10%以下。对拉米夫定耐药者加用阿德福韦是成功的。应用乙肝免疫球蛋白能否疗程更短、剂量更小,是否还有其他形式的预防方法(包括阿德福韦联合拉米夫定或恩替卡韦)正在研究当中。  更新的、更强效的、耐药率更低的核苷类似物如恩替卡韦和替诺福韦的有效性和安全性数据尚未发表,但应考虑采用这些药物,因为强效抑制病毒和低耐药率都是非常有益的(B1)。预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进行(B1)。

4.13 特殊人群的治疗

4.13.1人类免疫缺陷病毒(HIV)重叠感染患者    HIV阳性合并慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。由于治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证与HIV阴性患者相同,主要基于HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和组织学损害。与最新的HIV指南一致,推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗,如替诺福韦加恩曲他滨(FTC)再加上第三种抗HIV药物(A1)。少数患者,抗HBV治疗应先于抗HIV治疗,阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV,应该首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV,因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物(A1)。然而,如果药物耐药屏障低,不能将HBV DNΑ降至检测不到的水平,应该考虑抗HIV治疗。

4.13.2 合并HIV感染病人

  通过检测HDV RNA、HDV抗原免疫组织化学或抗HDV抗体IgM,可以证实活动性HDV重叠感染。干扰素α(普通或长效)是唯一对HDV有效的药物。    干扰素治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDV RNΑ水平来评价。但疗效尚未得到证实(B2)。一部分患者HDV RNΑ转阴甚至乙肝表面抗原(HBsΑg)转阴,伴随组织学改善。核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。

4.13.3 合并HCV感染病人

HBV DNΑ水平经常很低或检测不到,HCV在慢性肝炎的活动中起作用。因此患者应接受长效干扰素α联合利巴韦林的抗HCV治疗(B1),持续病毒学应答(SVR)率与HCV单纯感染大体上相当。治疗期间或HCV被清除后,可能有HBV再激活危险,必须应用核苷类似物治疗(B1)。

4.13.4 急性重型肝炎

超过95%~99%成年急性HBV感染者将自发恢复和出现抗HBs抗体,无须抗病毒治疗。然而,一些暴发型肝炎患者或严重迁延性亚急性肝坏死患者可从核苷类似物治疗中受益。少量关于拉米夫定的研究支持上述治疗策略,但疗效尚不确定(B1)。对于慢性肝炎患者,可应用强效、耐药性低的药物,如恩替卡韦或替诺福韦。治疗期限不确定。然而,推荐持续抗病毒治疗至发生出现抗HBs抗体的血清转换后至少3个月或HBsΑg未消失但发生HBeAg血清转换后至少6个月(B2)。  有时,区分急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难,需要肝活检,但这两种疾病均可采用核苷类似物治疗。

4.13.5 儿童

慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进行过普通干扰素α、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估,证实其与在成年患者中相当。其他一些核苷类似物在儿童患者中的疗效和安全性研究正在进行。

4.13.6 卫生保健工作者

卫生保健工作者尤其是外科医师,因暴露性操作而被感染,HBsAg阳性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml,应接受强效、耐药屏障高的抗病毒药物(恩替卡韦或替诺福韦),在重新开始暴露性操作前将HBV DNΑ降至检测不到或至少低于2000 IU/ml (B1).。这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚.

4.13.7 妊娠妇女

拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局(FDΑ)列为妊娠用药C类,替比夫定和替诺福韦为B类。这些分类是基于临床前评估中药物致畸的危险性。有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和(或)拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有研究表明,妊娠终末期HBsΑg阳性病毒水平高的妊娠女性,采用拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫,可降低宫内和围产期HBV的感染。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。虽然明显是安全的,但这些方案的还需要进一步证实(B2)。HBV感染妇女分娩后须密切监测,因为其可能出现慢性乙肝病情恶化。

4.13.8    免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法

HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时,HBV再活动危险性很高,尤其单用利妥昔单抗或合用激素时。所有需要接受化疗和免疫抑制治疗的患者,在开始治疗前应筛选HBsΑg和抗HBc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。

对HBsΑg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者,应检测HBV DNΑ水平并于治疗前给予核苷类似物(无论HBV DNΑ水平如何),直至治疗结束后12个月。先期治疗的多数经验来自拉米夫定,后者可满足低HBV DNΑ水平和低耐药患者。对那些HBV DNΑ高水平的患者,仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦(A1)。

HBsΑg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBV DNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者,应通过监测ALT和HBV DNΑ密切观察,一旦确定HBV复发,在ALT升高前即给予核苷类似物治疗。接受来自未免疫供者骨髓移植的患者,推荐预防性应用核苷类似物。

    接受抗HBc阳性供肝者的接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗(A1)。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。

4.13.9 血液透析和肾移植的患者

所用数据多数来自拉米夫定,肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整(A1)。有报告显示,应用阿德福韦的患者移植肾功能出现恶化。恩替卡韦可能是接受肾移植患者的最佳选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者(B1)。

4.13.10 肝外疾病

具有肝外表现和HBV复制活跃的HBsΑg 阳性患者,可能对抗病毒治疗有反应。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效,适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特殊病例中,除核苷类似物外,还可以应用血浆置换。

5. 未解决的问题和未满足的需要

(1) 进一步了解自然史,特别是免疫耐受期的病人,进行队列的长期随访研究:实验研究提供更多明确的具有预测性的信息和能确定预后和治疗适应症的生化指标。

(2)开发和评估新的治疗方法,特别是能增加HBeAg和HBsAg消失和随后的血清转换的免疫调节治疗方法。

1.                                                                             (3)评估非直接指标(血清和生物物理)评价肝病的严重程度、治疗和未治疗病人的

2.                                                                                  随访。

3.                                                                             (4)评价HBV基因型在确定预后、治疗应答和耐药风险的作用,

4.                                                                             (5)评价不同治疗期限(6个月-2年)和低剂量聚乙二醇干扰素α的疗效。

5.                                                                             (6)评价新核苷类类似物(恩替卡韦、替比福定和替诺福韦)有效性、安全性和耐药性。

6.                                                                              (7) 更好的确定检测的算法:更好的安排应用新一代的高基因耐药屏障的核苷类似物时

7.                                                                                  的病毒检查时间;在适当的治疗中基因型耐药检测的作用。

8.                                                                              (8) 评估为了减少耐药应用两种核苷类似物联合治疗的作用。

9.                                                                             (10) 评价应用聚乙二醇干扰素α联合强效核苷类似物治疗以增加HBeAg和HBsAg血清转

10.                                                                               换率的作用。

11.                                                                          (11) 发明针对两类核苷类似物的多重耐药的新的药物。

12.                                                                          (12) 评估治疗方法对肝硬化和肝癌长期干预作用。

13.                                                                          (13) 发展有效的最适宜的治疗合并HDV感染的药物。

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