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慢性荨麻疹-郝飞教授的观点

发表者:李军友 4660人已读

慢性荨麻疹是临床十分常见的疾病,其病因和发病机制还不十分清楚,治疗以对症为主,病情容易反复,影响患者的生活质量。近年来,随着研究的深入,对本病的认识有了较大的变化,使临床治疗的理念不断更新。然而,有时临床上因不能正确把握疾病的本质,常会给患者身体和精神上带来不必要的的负担。为此,本文结合近年来的国外研究进展,就有关问题探讨如下。兰州大学第二医院皮肤科李军友

1 治疗仍以控制症状为主,病因治疗价值有限
病因治疗是很多疾病治疗的基础,但就慢性荨麻疹而言,开展病因治疗还缺乏足够的理论和临床研究支持。慢性荨麻疹发病机制中的核心问题是肥大细胞活化,而引起肥大细胞活化的原因十分复杂[1]。鉴于免疫和非免疫机制均参与肥大细胞活化,尤其是非免疫因素在荨麻疹发病中起重要作用,使得临床上对病因学分析和解释十分困难。
1.1 经典的I型变态反应难以解释慢性荨麻疹发病机制
I型变态反应可以引起荨麻疹,但有其自身的特征,多表现有明确的病因如:进食某些食物、药物或感染等,且接触这些变应原后多在24小时内发病,伴随系统症状如腹痛、呼吸困难甚至休克等常见,病程多呈急性经过,去除病因后2~3周可以自行缓解。事实上,临床上符合上述发病特征的慢性荨麻疹十分少见,显然用经典的I型变态反应解释慢性荨麻疹发病机制是很困难的[1]。
用多种手段对患者开展过敏原检查,然而其阳性结果与患者的发病很难符合,也支持变应原在慢性荨麻疹发病中的作用是有限的。因此,经典的I型变态反应在慢性荨麻疹发病机制中的地位受到挑战,盲目开展变应原检查甚至脱敏治疗,显然是不合理的。
1.2 饮食与荨麻疹
饮食通过免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介导的荨麻疹通常有以下特征:餐后数分钟或1~2小时发病,持续数天即可消失,伴随呼吸道或消化道症状加重。从以上特征可以看出,成人很少因为食物IgE介导的荨麻疹,尤其是慢性荨麻疹。
接触的食物通过IgE介导的急性荨麻疹,其病因容易明确,常伴有口唇表现,重复接触后加重,且伴有血管性水肿和系统症状。如果是食物中污染了霉菌、储藏的尘螨、食品添加剂或佐料等,就很难确切地肯定可能的原因了。另外,IgE介导的荨麻疹其他常见的原因可能还有:昆虫、动物的皮毛或唾液中的蛋白酶青霉素、生物除污剂以及乳胶蛋白。
相对于IgE介导的荨麻疹,非IgE介导的食物相关的荨麻疹在荨麻疹发病中占有更重要的地位。有研究认为,食物或食物添加剂中的天然水杨酸类物质,包括人工色素类(偶氮或非偶氮染料)、防腐剂(如亚硫酸盐,亚硝酸盐)、抗氧化剂(如丁羟基茴香醚、丁酸酯苯甲醇)、甜味剂(如阿司帕坦)等可以引起荨麻疹,特别是有口服非甾体抗炎药引起急性荨麻疹史的患者,皮肤点刺试验和血清特异性IgE检测可以阴性。有些患者食用蛋清、贝壳类的水生动物以及草莓等,经消化道吸收后可以直接刺激肥大细胞释放组胺等。还有一种非常罕见的食物介导的荨麻疹就是组胺中毒,主要是食入的食物中含有大量的组胺成分。经典的例子是鲭鱼肉中毒,尤其这种鱼肉储藏不妥导致细菌分解组氨酸产生组胺。通常于食用后1小时发病,伴有系统症状,严重者有支气管痉挛和低血压等。
饮食干预在荨麻疹治疗中的作用是有争论的。食物或食品添加剂诱发或加重荨麻疹很早以前就受到关注。有研究发现,食物酵母或白念珠菌浸出液可以加重荨麻疹,同时发现这类患者念珠菌皮肤点刺试验阳性率高达69%,其中对低酵母饮食大部分反应良好。后来经过10多年的研究,发现食物或食品添加剂IgE介导的荨麻疹十分罕见,但与IgE分子无关的假变应反应受到关注。然而用食物激发试验或限制饮食等手段并没有发现食物与荨麻疹的发病有密切的关联。因此,到目前为止,限制饮食在控制慢性荨麻疹发病中的作用受到质疑。
对于病情严重、合并血管性水肿、支气管痉挛,服用阿斯匹林或非甾体抗炎药物诱发或加重,特别是服用白三烯受体拮抗剂治疗有效的患者,低水杨酸盐食物的限制是有必要的。限制饮食要权衡利弊,不要因为严格限制饮食给患者带来超过荨麻疹本身的损害,同时如果简单而规律的药物服用治疗有效,也没有必要持续严格的限制饮食。儿童荨麻疹限制低水杨酸饮食比成人更有意义,特别是发病或病情加重与食物有关的患者。另外,虽然众多的研究发现,对金属、化学物质和食品添加剂敏感是荨麻疹发生中一个重要的环节,但荨麻疹患者斑贴试验阳性率与正常人相比十分近似。Sharma等[2]应用标准的斑贴试验检测57例原因不明的慢性荨麻疹患者,结果发现有11例有1项或多项斑贴试验抗原阳性,其中9个患者在避免相应的变应原或饮食控制后2~3周内症状消失,持续6周。另外2例有部分的减轻。虽然避免这些因素包括饮食控制是可使部分患者获得病情缓解,但缺乏严格的对照研究,没有证据提示症状缓解与避免这些物质有密切的关联。
1.3 幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)感染与慢性荨麻疹 
Hp感染可能成为部分慢性荨麻疹反复发作的原因。支持慢性荨麻疹发病与Hp感染有关的理由或证据包括:①患者体内存在特异性IgE型抗Hp抗体,并经Western印迹证实血清中IgE是针对Hp44kD的抗体;②肥大细胞和嗜碱性粒细胞组胺释放受Hp调节;③体内外研究发现,Hp及其成分可引起微血管损伤和功能失调,这可诱发或加重皮肤水肿或风团的形成;④Hp局部的定植及由此引起的慢性炎症可调节全身性免疫过程,通过产生各种介质或细胞因子扩大皮肤炎症反应的过程;⑤少部分患者经抗Hp治疗后改善病情;⑥Hp可借分子模似激发机体的自身免疫反应,并经治疗证实自体血清皮肤试验(autologous serum skin lest,ASST)阳性患者经抗Hp治疗后,随着病情好转其ASST可阴转。但调查发现,慢性荨麻疹患者其Hp感染率并不比正常人群高,体内外研究缺乏Hp引发慢性荨麻疹的直接证据,故目前尚难以肯定Hp感染与慢性荨麻疹存在必然的联系,可能仅在某些患者发病中起促进作用。目前认为在Hp感染情况下胃肠黏膜屏障受到破坏,致进入肠道抗原或其他促炎症因子更易吸收并暴露于免疫系统而诱发或加重慢性荨麻疹。另外Hp毒素或成分作为超抗原,或在体内形成抗原抗体复合物、或Hp模拟抗原包括Lewis抗原、唾液酸糖基结合物和层粘素及其残基,而诱发或加重荨麻疹的炎症过程。总之,Hp作为荨麻疹或其他疾病的病因还需深入研究,特别是Hp在人群中感染极其常见这一现象。
因此,慢性荨麻疹患者不主张常规或无原则开展去除Hp的治疗。对于临床上抗组胺药物治疗抵抗的患者,在排除其他诱发因素,并找到Hp感染的证据时,可以试用1~2个疗程的抗Hp治疗。药物包括以下3个部分,即质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+抗生素(包括阿莫西林、四环素、呋喃唑酮中任选1种)。
1.4 甲状腺疾病和荨麻疹的治疗问题
研究发现,慢性荨麻疹中有18.1%患者合并自身甲状腺疾病。通过口服甲状腺素可以有效的缓解病情,并减少复发[3]。
总之,就目前研究的现状,开展病因学治疗研究在控制慢性荨麻疹发病中的价值很有限,还需要深入做更多的工作。
2. 抗组胺药物仍然是慢性荨麻疹治疗的基本用药,但要关注抗组胺药治疗策略的变化
2.1 第二代非镇静的抗组胺药物是治疗慢性荨麻疹的首选
无效或治疗反应较差时主张以增加剂量为优先选择原则[4-6],Meta分析发现,第二代抗组胺药物治疗慢性荨麻疹的效果和第一代十分相似,但副作用显著减轻,而且多数药物每日一次服药就有效地控制症状,因此成为治疗慢性荨麻疹的基本手段。同样是第二代抗组胺也存在一定的差别。西替利嗪和左西替利嗪仍然存在不同程度的镇静作用,尤其是增加剂量情况下更容易出现。有些抗组胺药物如阿伐斯丁因半寿期短,需每日3次服用,影响患者依从性。有些抗组胺药物如咪唑斯丁、氯雷他定仍然需要经肝脏药物代谢酶(CYP450)代谢,因此潜在的药物相互作用、心脏毒性(主要是Q-T间期延长)需要注意,同时严重肝功能异常患者需慎用。西替利嗪、咪唑斯汀、左西替利嗪和氯雷他在治疗剂量的情况下有抗炎症作用。咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用,通过拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎症特性,理论上对饮食相关的荨麻疹应该更具有针对性。
抗组胺药物治疗无效时,优先考虑更换药物品种或联合用药,还是增加单一药物的剂量是临床十分关注的问题。更换品种是基于不同的抗组胺药物的药代动力学在不是的个体间存在差异,或其药理作用有一定的差别。依靠不同的药代动力学、与H1受体的亲和力以及到达皮肤中的药物浓度有差别,可以在组胺介导的风团抑制试验中得到体现,虽然此并非决定临床治疗反应。无论第一代或第二代抗组胺药物,就单一药物而言其治疗效果十分相近。大多数多中心临床研究提示,第二代不同组胺药物治疗荨麻疹尤其是慢性特发性荨麻疹有效率无显著差别,临床也发现,更换药物常常并不能获得疗效,这就反映一种抗组胺药物治疗无效的情况下更换品种来提高治疗效果的价值是有限的。
抗组胺药物治疗无效的基础是抗组胺药物不能全面阻断肥大细胞活化后三个事件,包括脱颗粒、炎症因子合成和释放以及前列腺素代谢等[1]。有研究比较发现,抗组胺药物治疗无效的病例,其组织中以多形核细胞浸润为主,血中除存在组胺外,还表现有白三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程度的水平升高。因此抗组胺药物要提高疗效,与抗组胺药物的更广泛的抗炎症特性紧密相关。欧洲变态反应协会和英国过敏和临床免疫学会(BSACI)共同主张,在治疗无效病例主张增加药物的剂量,是优先考虑的治疗策略。增加抗组胺药物的剂量,就是提高抗组胺药在拮抗组胺受体的同时,发挥更广泛的抗炎症作用。
抗组胺药物不仅仅是阻断H1受体活性,也可以发挥多种抗炎症作用。就地氯雷他定而言,可以从多个环节达到抗炎症作用。首先地氯雷他定可稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜,通过IgE依赖或非依赖的机制影响介质的释放,呈剂量依赖性。也有研究发现,地氯雷他定可以抑制白细胞释放炎症介质。嗜酸细胞是变应性炎症晚发相形成中重要的效应细胞,地氯雷他定可以通过抑制黏附分子和趋化因子的分泌,减少嗜酸细胞在炎症局部的浸润。有研究每日口服地氯雷他定20mg治疗变应性鼻炎,并与安慰剂交叉对照研究,发现地氯雷他定可有效地减少血中嗜酸细胞和嗜碱细胞下降的幅度,鼻腔分泌物中嗜酸细胞趋化因子(Eotaxin)水平较安慰剂组显著降低,说明口服大剂量地氯雷他定可以有效阻止嗜酸细胞在病变局部的聚集,并认为此作用非阻断H1受体所产生的。同样的,大量研究证实,地氯雷他定可以抑制黏附分子的产生和调控Th1/Th2平衡,从而从多个途径起到抗炎症作用。因此,地氯雷他定可以全面阻断变应性炎症反应过程,且此药理作用是在较低浓度下(10-9~10-7M)即可实现。新近的研究进一步发现,地氯雷他定可以通过抑制NF-κB基因的表达,通过控制细胞炎症因子表达的关键环节达到抗炎症作用[7]。
增加药物剂量能否提高疗效目前还缺乏更多的临床研究支持。近期Siebenhaar等[8]开展使用高剂量地氯雷他定治疗获得性寒冷性荨麻疹安慰剂对照交叉试验。研究基于欧洲变态反应和临床免疫学会关于在寒冷性荨麻疹常规剂量治疗无效的情况下推荐使用较大剂量的抗组胺药背景。作者选择了30例获得性寒冷性荨麻疹,分别使用安慰剂、每日5 mg和每日20 mg三种治疗方法,每种治疗连用7天后停用14天为洗脱期,治疗后分别观察寒冷激发试验耐受力、风团体积变化以及副作用。结果发现,每日5 mg剂量可以有效提高寒冷耐受力和降低风团体积,而每日20 mg其治疗效应要显著高于每日5 mg。同时发现,增加药物剂量并没有增加药物镇静或嗜睡等副作用,患者耐受性好。因此,这一项研究发现,增加抗组胺药物剂量是可以提高荨麻疹疗效,同时并没有相应地增加药物的副作用,支持欧洲变态反应与临床免疫协会提出的抗组胺药物常规剂量无效主张通过增加药物剂量的指南。也有人认为,由于皮肤划痕症主要是组胺介导的,推荐增加抗组胺药物的剂量,可以提高疗效,在这一类病人中应用更有价值。增加药物剂量需保证药物的安全性为前提,主张氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪等是可以选择的,但西替利嗪增加剂量后可能会加重嗜睡的副作用。相对上述推荐的药物,其他药物增加剂量的临床应用证据还比较缺乏。
2.2 第二代抗组胺治疗无效时第一代抗组胺药物应该成为联合治疗的首选药物
第一代和第二代疗效相似,但副作用有明显的差别,第一代副作用特别是嗜睡和镇静明显强于第二代,也是影响患者生活质量的重要因素,除非其镇静和嗜睡作用对减轻瘙痒和促进睡眠有好处而选用外,显然第二代是荨麻疹治疗的首选药物。然而客观地说,第一代抗组胺药物在控制荨麻疹中的作用,尤其是疗效上并不比第二代差。
Kaplan[9]通过对10 000个病例的临床经验总结和病因学分析发现,对于抗组胺药物的作用和副作用要客观地分析。事实上,因为瘙痒而无法睡眠的荨麻疹患者,,口服第一代抗组胺药物后可以提高工作效率。任何抗组胺药物的镇静等副作用与皮质激素、环孢素A等相比是很轻的,可以被患者接受。判断镇静作用对工作、学习和生活的影响要观察2周以上,而不是以几个小时或1~2天来评价。第一代抗组胺药物考虑其副作用的同时,其更广泛的药理作用包括抗肾上腺素能作用、抗5羟色胺作用、抗嗜碱性粒细胞脱颗粒以及针对H4受体的作用(H4受体与瘙痒等关系密切),是发挥控制荨麻疹症状发作的重要基础,因此,临床主张作为联合治疗的首选。
H1和H2受体拮抗剂联合治疗在大多数情况下无效。研究发现,单独应用H2受体拮抗剂显然对减轻瘙痒和改善风团无明确的效果。现认为,两类药物联合使用主要是通过相互竞争性依赖肝脏药物代谢酶CYP3A4,从而提高抗组胺药物血中的水平,提高疗效,并非通过同时拮抗H1和H2受体而起到协同作用,这一点已经明确。因此,那些不依赖肝脏代谢的第二代抗组胺药物如西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非拉定等,联合H2受体拮抗剂显然是不合理,不能有效提高临床治疗果[6]。
2.3 维持治疗的理论基础
症状控制后,维持治疗的理论基础是抗组胺药可以作为反激动剂持久影响组胺受体的活化状态,研究认为,组胺H1受体存在两种不同的活化状态即激活和非激活,正常情况下两者处于动态平衡之中,可以相互转化。组胺可以使活化型受体稳定,而抗组胺药物使非活化型受体稳定。抗组胺药物不是通过拮抗剂组胺与受体结合而发挥药理作用,而是反激动剂,可以在组胺缺乏的情况下实施对组胺受体活化的抑制。激动剂和反激动剂理论引入对抗组胺药药理作用的解释有一定的现实意义,尤其是使用抗组胺药治疗慢性荨麻疹控制完全症状后仍需进一步使用一段时间维持治疗,以进一步降低组胺受体活化状态,防止因立即停药而引起疾病的反复[10]。维持治疗的时间并没有大量临床证据支持,建议一般荨麻疹患者需维持3~4个月,特殊情况下如物理性荨麻疹和、伴有ASST阳性的患者需要延长到6个月或更长的时间,这在BSACI指南中有明确的建议。
2.4 抗组胺药物在特殊人群中的使用应注意其合理性
2.4.1 妊娠和哺乳的用药问题 原则上,妊娠期间尽量避免使用抗组胺药物。临床观察发现,大多数慢性荨麻疹患者在孕期症状减轻或消失。但如果症状发作,严重影响工作和生活,必须采取治疗。选择抗组胺药物时,应该告知患者目前尚无绝对安全可靠的药物,在权衡利弊情况下选择相对安全可靠的药物。
研究发现,大多数抗组胺药物可以分泌到乳汁中,但相对而言,西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定在乳汁中分泌水平较低,因此,在哺乳期女性患者因荨麻疹发作必须口服药物时可以推荐上述药物,并尽可能使用较低的剂量。有报道,氯苯他敏有降低婴儿食欲和引起嗜睡等副作用,应避免使用。
2.4.2 儿童用药的问题 非镇静的H1受体拮抗剂药物仍然是儿童荨麻疹治疗的一线选择,但多数抗组胺药物处方规定使用年龄在12岁以上。不同的药物其年龄限制和使用剂量有显著的差别。西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪和氯雷他定都有小儿用的糖浆制剂,但地氯雷他定批准的使用年龄最低,为1~5岁。1岁以下的儿童仅可以使用氯苯他敏和羟嗪。在治疗无效的患者中,可以增加剂量、联合镇静(晚上使用)和非镇静(白天使用)抗组胺药物治疗。在此基础上,可以试用H2受体拮抗剂和白三烯受体拮抗剂,后者可以在6个月以上的儿童中使用。严重且治疗抵抗的患者可以短期使用皮质类固醇激素,但要慎用并防止药物的副作用。
3 . 抗组胺药治疗抵抗的患者的选择
3.1 肯定有效的治疗方法
(1)皮质类固醇激素:严重急性荨麻疹,可能合并血管性水肿、或系统症状,短程口服皮质类固醇激素是必要的。在慢性荨麻疹治疗中,尽量避免长期使用皮质类固醇激素。必须使用时,应严格掌握指征,控制每日剂量(考虑使用低剂量,泼泥松:10 mg/d或隔日20~25 mg),定期随访并注意副作用的防治,尤其是骨质疏松。
有研究报道用皮质类固醇激素治疗皮肤划痕症,发现在控制症状上疗效要优于西替利嗪,但副作用也十分明显,且停药后同样存在复发[16]。由此看来,皮质激素疗法并不能减少复发,而且可诱导形成皮质激素依赖性荨麻疹。
(2)环孢素A:环孢素A也是临床研究证实可以治疗顽固性且治疗抵抗的慢性荨麻疹,疗效肯定。考虑到药物的副作用以及药物价格较为昂贵,仅作为皮质激素治疗无效、需要使用较大剂量控制症状、或皮质激素副作用难以耐受和禁忌证等情况下的替代疗法。
3.2 研究提示有效尚缺乏多中心双盲对照研究支持的疗法
3.2.1 抗组胺药物联合抗凝药物对ASST阳性的慢性荨麻疹患者的治疗价值 研究发现,用自体血浆做皮肤试验,慢性荨麻疹患者阳性率高达95%,而用血清做试验仅25%~50%,这就提示血凝系统可能参与荨麻疹的发病。双嘧达莫是一种血小板黏附抑制剂。有研究将64例自体血浆皮肤试验(autologous plasma skin test ,APST)阳性的慢性荨麻疹患者,随机分为联合组34例,对照组30例。联合组和对照组有效率分别为85.20%和70%,差异有显著(P < 0.05),提示慢性荨麻疹发病中凝血纤溶系统异常激活在慢性荨麻疹发病中具有一定的作用,并可以开展相应的治疗措施。也有研究发现,应用抗凝剂如华法林、肝素钠等,可以获得肯定的效果,说明抗凝疗法在荨麻疹治疗中有一定的作用,且对ASST阴性的患者更有意义[11]。
3.2.2 抗白三烯及前列腺素疗法 肥大细胞释放组胺是慢性荨麻疹发病的重要环节,但前列腺素和白三烯在发病中也起重要作用。皮肤中的肥大细胞可以产生前列腺素D2(PGD2),主要由环氧合酶2(COX-2)合成,也可以经5脂氧合酶途径产生白三烯C4(LTC4)。两者均可以诱发或加重风团的形成。另外,COX1可以产生前列腺素E2(PGE2),后者可以下调LTC4的合成。经典的非甾体抗炎药物可以同时阻断COX1和COX2,因此,影响PGD2和PGE2的产生,故被认为是诱发或加重荨麻疹的原因。使用COX2抑制剂,可以选择性地抑制PGD2的合成,而不影响PGE2的合成,理论上讲可以用于荨麻疹的治疗。Goel等[12]使用罗非昔布控制顽固性荨麻疹,结果8例患者中,有5例治疗完全消失,并成功的撤退皮质激素。有效的病例均能在5~7天内见效。
肿瘤细胞也可以产生PGD2,与少部分荨麻疹的发生有一定的关联。同时COX2抑制剂可以对结肠、直肠、乳腺和口腔肿瘤有防治作用,因此,在这类患者中使用COX2既可以预防肿瘤,也可以控制荨麻疹。有研究发现,皮质激素可以选择性地抑制COX2基因的表达,而对COX1无影响,也不影响皮肤局部的肥大细胞数目,这与COX2抑制剂治疗荨麻疹有类似的作用机制。因此,从作用机制上讲,COX2抑制剂可以代替皮质激素治疗荨麻疹。其他COX2抑制剂伐地昔布、塞来昔布和美洛昔康均对COX1有不同程度的抑制作用,但治疗是否有效尚无证据。同时本方面的药物同样缺乏多中心临床试验验证[12]。
应用白三烯受体拮抗剂大多数多中心双盲临床研究显示,其治疗效果不明确。有少数报道,其在非甾体抗炎药物或与食物相关的荨麻疹中使用,有肯定的疗效。
3.2.3 地氯雷他定联合沙利度胺治疗慢性荨麻疹 Engin等[13]用沙利度胺联合抗组胺药物非双盲随机对照研究,选入65例慢性特发性荨麻疹患者,随机分为沙利度胺和地氯雷他定联合组和单独氯雷他定组,3个月为1个疗程,3个月后改为单独地氯雷他定维持治疗。观察的指标包括每天风团数量和瘙痒的荨麻疹活动评分。治疗3个月后,结果显示,联合用药组荨麻疹活动评分平均下降7分,而对照组仅为5.77,两者有非常显著的差别(P < 0.000 1)。VAS评分平均下降值联合治疗组和对照组分别为2.58和2.55,差别有统计学意义(P < 0.001)。3个月后观察发现UAS值联合组下降1.16,而对照组反而上升4.8。结果表明,沙利度胺可以持续降低UAS值和VAS值,可以使部分患者获得完全缓解。本研究也进一步表明,炎症反应在荨麻疹的风团和瘙痒形成以及病情反复中起较重要的作用,选择性抗炎症疗法对于改善荨麻疹症状,延长缓解期有确切的益处。但本研究存在非双盲法、观察周期短、无安慰剂对照的缺陷。
3.2.4 硫酸羟氯喹治疗严重的慢性荨麻疹获得成功 有作者应用硫酸羟氯喹治疗12例严重顽固的荨麻疹患者,这些患者均口服皮肤激素治疗,并对多种抗组胺药物治疗无反应。口服羟氯喹(200 mg,2/d)联合抗组胺药物或多塞平治疗后有11例患者症状减轻或消失,并逐渐停用皮质激素。7例患者在平均服药12个月后可以完全停用所有的药物,或仅用一种抗组胺药物治疗即可。7例中有两例患者分别于停药后8个月和18个月复发,加用羟氯喹后同样获得效果[14]。
3.2.5 米尔塔扎平治疗严重的荨麻疹 米尔塔扎平是一种抗抑郁药物,治疗由胆汁淤积症、恶性肿瘤和淋巴瘤等引起的顽固性瘙痒获得成功。应用米尔塔扎平治疗一例常规治疗无效的严重慢性荨麻疹患者(70岁,女性),排除荨麻疹血管炎和甲状腺等多种系统疾病,使用大剂量的抗组胺药物或合并使用短程小剂量激素,症状可以暂时稍微的减轻。口服15mg/kg米尔塔扎平后7天,症状完全缓解,同时服用依巴斯丁、非索非那定和羟嗪等。10天后逐渐停用抗组胺药,患者症状没有复发。服用米尔塔扎平1个月后停药,6天后症状再现。再次联合治疗同样有效,5天后停用其他联合用药,并持续使用5个月,获得稳定的控制。使用中患者耐受性好,无明显的不良反应。和多塞平一样,也有拮抗H1受体的作用,但副作用较少,且无明显的药物相互作用,故显示有更好的临床应用前景[15]。
3.2.6 柳氮磺胺吡啶治疗顽固性荨麻疹 Mcgirt等[16]于2002~2005年之间观察了19例抗组胺药物治疗无效的患者,加用柳氮磺胺吡啶,起始剂量为500 mg/d,每周根据治疗反应增加500 mg/d,平均剂量2~4 g/d后,14例患者(74%)病情得到显著改善,4例(21%)症状稍有减轻,1例(5%)治疗无效,13例曾经依靠皮质激素治疗的患者治疗期间均可以减少或停用皮质激素。
3.2.7 生物制剂治疗慢性荨麻疹 ①奥马佐单抗(Omalizumab)治疗慢性荨麻疹:奥马佐单抗是一个重组人源性单抗,可以结合IgE分子,阻断IgE分子和肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力,与Ig受体结合,降低嗜碱性粒细胞表面IgE受体的表达。用于哮喘等特应性患者取得肯定疗效。Spector等[17]选择3例对常规治疗抵抗的慢性荨麻疹患者,使用较大剂量抗组胺药物、抗白三烯和H2受体阻滞剂治疗均无改善。系统使用激素治疗仅暂时缓解。1例血清IgE水平较低伴抗IgE受体水平升高,1例血清IgE水平升高但抗IgE受体水平正常,另1例血清IgE水平显著升高伴抗IgE受体水平升高。3例患者每2周注射奥马佐单抗。结果两例患者1周内症状消失,另一例治疗6周后消失。1例伴抗IgE受体水平升高患者治疗后水平降至正常。研究提示,奥马佐单抗可以肯定有效地改善荨麻疹的症状,其治疗机制有待进一步研究。另有研究者认为,奥马佐单抗对抗组胺药物治疗无效的自身免疫性荨麻疹患者,可以是一种有效的选择。也有研究用奥马佐单抗治疗胆碱能性荨麻疹获得成功。
②静脉注射免疫球蛋白治疗慢性荨麻:研究基于大约1/3慢性荨麻疹患者有自身免疫病理现象,使用静脉注射免疫球蛋白理论上讲可以作为免疫调节剂对此类患者进行治疗。Pereira等[18]选床诊断和治疗水平。目前临床上要关注的问题:(1)临床常规治疗无效时如何提高剂量和维持多长时间还需要多中心大样本研究的证据。(3)调查研究影响患者预后和对抗组胺药物治疗反应的因素。(3)调查诱发或加重荨麻疹可能的因素,择29例伴有自身免疫荨麻疹证据的患者(对多种常规治疗无效或停药后复发),静脉注射免疫球蛋白,0.15 g/kg,每4周1次,疗程6~51个月。治疗后26例患者症状显著改善,并减少了对抗组胺药物的依赖,组胺释放活性降低,20例患者治疗后随访20个月没有复发。因此,静脉注射免疫球蛋白对治疗顽固的荨麻疹伴自身免疫的患者是一个较好的疗法。
③自体血清疗法 Bajaj等应用自体血清疗法治疗ASST阳性的慢性荨麻疹患者获得肯定疗效。选入62例ASST阳性的顽固性慢性荨麻疹患者(女性:32例),13例ASST阴性患者作为对照组,每周注射1次,共9次,注射后随访12周。ASST阳性组,有35.5%患者完全缓解,另外24.2%显著改善,而ASST阴性组完全缓解和显著改善各为23%,其中完全缓解率两者有显著差别。两组瘙痒减轻的程度和抗组胺药物用量也显著减少。结果表明,自体血清疗法对ASST阳性的荨麻疹有肯定的疗效,对ASST阴性患者同样有效,但疗效稍差。同样Staubach等[20]进行的随机安慰剂对照研究,发现此疗法对ASST阳性的荨麻疹有肯定的疗效,但对ASST阴性的患者无效。
4 慢性荨麻疹系统药物推荐程序
5 总结
我国皮肤科工作者应该充分利用大量的病例资源,积极开展各项工作,提高临为病因学研究提供更有力的证据,尤其是关注食物、药物和感染等因素。(4)二线治疗药物(包括H2受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂和皮质激素等)临床规范研究,合理评价这些药物在荨麻疹治疗中的地位。

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发表于:2015-12-15 11:08

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