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转载 21世纪抗癌战略转变的生物学基础与对策

雷三林 副主任医师 湘雅二医院 普外胃肠专科
2017-01-25 283人已读
雷三林 副主任医师
湘雅二医院
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百年抗癌现状

癌症是全球性的健康危机,并已成为危害人类健 康的头号杀手。2009年全球新发癌1 290万例,预计 2030年这一数字将达2 700万例,其中死亡1 700万 例。经历百年以消灭肿瘤为目的的“抗癌战”,在常 见的癌症中,治疗后5年生存率超过50%的仍寥寥 无几,疗效远未臻于理想。美国举倾国之力,1971— 201140年间投入超1 000亿美元,用于“抗癌战 争”,最终以失败而告终,据统计,目前发达国家癌症 治愈率为45%一50%,我国全国癌症平均治愈率只 有20%左右。进入2l世纪,我国的癌症有增无减, 以原发性肝癌为例,无论发病率、病死率及住院总费 用均逐年增高,统计显示,我国癌症患者从治疗到死 亡平均治疗费用为20万~30万元,而晚期恶性肿瘤 的生存时间平均不到3个月,治疗成本过高,对社会、 家庭及个人均造成难以承受之重。据统计,我国每年 新发癌症约350万例,癌症死亡约250万例,而且我 国癌症发病呈年轻化趋势。全国3544岁年龄段 中,平均每10万人中就有2416人罹患癌症。 近百年传统的肿瘤治疗学认为,根治癌症必须把 最后一个癌细胞杀死,否则癌症必将复发转移,最终 导致患者死亡。这一治疗概念衍生于病原微生物学只有彻底消灭这些“病原微生物”和彻底清除癌症 “局部病变”或“区域性病灶”,人体才能治愈。手术、 化疗、放疗是肿瘤治疗的三大支柱利器。通过一个世 纪的努力,应该说,20世纪是人类抗癌战争有史以来 取得最重大进展的时期。但也应该看到,目前癌症的 过度医疗弊病已成流行之势。过度医疗是指超过疾 病实际需求的诊断和治疗的行为,包括过度手术、过 度化疗、过度放疗和过度诊断。中南大学湘雅二医院普外胃肠专科雷三林

11过度手术

外科手术切除是治疗实体瘤最有效的方法,经过 一个多世纪的检验,尽管手术切除指征一再扩大:根 治术——扩大根治术——超根治术等,但循证医学证 据表明,手术扩大并未提高疗效,即使早期肝癌根治 术后5年复发率仍达53%一60%,相反却增大了手 术风险和并发症发病率,甚至损坏了机体的免疫功 能,最致命的是这样做有促进残癌转移的作用,正如 汤剑猷院士指出“斩尽杀绝”方针并不能彻底解决问 题。过度手术,在过去的一个世纪,即使在全球的主 要癌症中,提高5年生存率超过50%者屈指可数,但 却成为抗癌治疗中的一大弊病。美国乳腺癌B06 研究15年表明,保乳手术与改良根治术的总生存率 (0S)、无瘤生存率(DFS)均无明显差别,但保乳患者 生活质量则显著提高。2002年国际抗癌联盟 (UICC)组织全球专家回顾性研究发现,全球60%已行手术的肺癌患者,是不应该手术或已不能够手术 的。在我国,这类情况更为多见,更值得警惕。

12过度化疗

化疗是治疗恶性肿瘤的常见手段之一,经常是中 晚期恶性肿瘤治疗的首选方法。但是,化疗仅对一部 分肿瘤有效,起到延长生命、改善生存质量的作用。 据欧美国家统计,在可以临床治愈的约45%的癌症 中,化疗的贡献率仅约为5(手术为22%,放疗为 18)。每个化疗药物,对于特定肿瘤而言,存在最 佳剂量效应,但由于普遍存在恐癌思想(通常认为 30%~40%癌症患者死于恐癌心理)。追求疗效时, 医患双方均存在“宁左勿右”的心理,从而盲目增加 剂量或延长周期,致使不良反应严重增加,从而成为 一种不顾机体整体状态的破坏性治疗手段。患者免 疫功能遭受重创,更易导致癌症的复发。例如,对于 Ia期的胃癌或肺癌手术后5年生存率已可达到 90%,再加术后化疗并无受益。I、Ⅱ期的大肠癌通 常也不建议化疗。值得重视的是过度化疗的危害,其 远期不良反应还包括第二原发肿瘤的增加,生命脏器 贮备功能受损,生活质量明显降低等。不仅如此, 2010年曾益新院士报告:化疗后普通癌细胞演变为 肿瘤干细胞,成为癌症复发、转移难治的根源。汤钊 猷院士…发现,化疗后,癌细胞运动能力与侵袭能力 都明显增强。

13过度放疗

放疗作为局部杀伤肿瘤的常用方法,对某些肿瘤 的局部控制起重要作用,如鼻咽癌、食管癌、宫颈癌 等。为提高对肿瘤细胞的杀伤度、追求治愈率而盲目 增加放疗剂量,不可避免地增加了对瘤周正常组织的 损伤,如放射性肺炎、肺纤维化、食管纤维化狭窄吞咽 困难等并发症导致的身心痛苦已远超肿瘤本身。 Daskivich等发现洛杉矶医学中心低复发风险的前 列腺癌患者中,约54%接受了过度放疗或不必要的 根治手术,严重影响了生活质量,徒增身心和经济 负担。 统计显示,目前我国有约80%的晚期癌症患 者身陷无休止地手术、化疗、放疗之中,有意或被迫接 受着超过疾病治疗需要的“过度治疗”,最终仍然痛 苦地走完了人生最后一程。全球肿瘤患者也有1死于不合理治疗。因为“过度治疗”盛行,癌症患者 的病死率上升了17%。 过度医疗的根源既有医学认知和患者认知的局 限,更主要的是医学市场化机制的根源。

14过度诊断

日益敏感先进的诊断技术,加上部分临床医师的认识存在偏差,导致某些癌症的过度诊断和接踵而来 的过度治疗问题。其中前列腺癌出现过度诊断概率 90%,乳腺癌为45%~90%。Sakr对创伤死亡的 525例尸检发现,30岁左右的死者30%均发现前列 腺癌。另有7%~39%中年妇女尸检发现乳腺癌 微小病灶。上述两类受检者生前并没有“患有癌症” 或死于“癌症”,但随着诊断技术敏感性提高,现在可 以很容易诊断出来,从而导致过度诊断。 美国报告1975200530年间,5种癌症(乳 腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、胃癌和黑色素瘤)发病率 增加了3倍左右,但这5种癌症的病死率却没有明显 变化。排除了由于诊疗水平提高、早期诊断、早期治 疗,降低了病死率这种可能的解释,韩启德院士认 为另一种更加合理、可能的解释是:近30年由于医学 诊断技术的快速进步,查出了很多不治疗也不会死的 “癌症”患者,人为地拔高了癌症发病率,此即为“过 度诊断”。 综观百年抗癌历程,实行的是:“根除每一个癌 细胞”、“根治”、“超根治”、“赶尽杀绝”、“生命不息, 治疗不止”等方针,事实证明这只是受错误认知支配 的“一厢情愿”和不切实际的“妄想”,过去所谓的“综 合治疗”大多只是“消灭肿瘤+消灭肿瘤”的复合 模式,我们发现很多旨在“消灭肿瘤”的常用疗法,如 肝癌的外科手术切除,断绝肝癌营养供给的肝动脉结 扎术,经肝动脉栓塞化疗、化疗,甚至以抗血管生成为 目的的分子靶向治疗等。最终都有促进残癌转移、复 发的作用。患者和医务人员均为此付出了沉重的代 价。黑格尔哲理名言:自由是对必然的认识。要获得 抗癌的自由就必须对“癌症”的必然作深入的研究。

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癌症的定义

美国癌症协会首席医疗官奥蒂斯·布劳利强力 呼吁:“我们需要21世纪的癌症定义,而不是过去一 直使用的19世纪的癌症定义”。

(1)“癌症”是什么?癌症为什么会在全世界范 围内普遍发生,并贯穿于人类的整个历史和整个社 会。英国科学院院士麦尔·格里夫斯通过他多维、系 统的研究,振聋发聩地阐明了:癌症是进化的遗产,是 地球生物数十亿年进化过程本身的自然产物。癌细 胞行为是我们进化和发育史的固有遗产。自然选择、 适者生存的法则要求细胞不断进化,而进化源于 DNA突变。基因变异或突变是进化的必然产物,进 化过程本身就是依赖于基因突变带来的遗传变异,而 进化要求的DNA复制和管理以及细胞自我修复和更 新能力,一旦这些逃脱机体免疫系统的监控就会产生 癌变,因此,我们的遗传和生理组成天生具有发生突变和癌变的风险——这是难以摆脱的历史和进化的 包袱;DNA的随机变异导致了单个突变个体,但在进 化选择压力的攻击下(如放疗、化疗等)又具有选择 性生存优势,由此出现了优势克隆,进化的核心就是 克隆。因此,可以说,癌症就是一场失控的达尔文进 化过程。只要有进化就有会癌症!癌细胞行为是我 们进化和发育史的固有遗产。换言之:基因内没有变 化就等于没有癌症,基因内没有变化就等于没有进 化,也就没有我们。癌细胞积累的突变使细胞获得选 择优势,面临抑制信号仍不断克隆,完全拒绝细胞自 然死亡指令而保持永生,并且具有突破正常界限和居 住限制而不断扩张领地的能力。癌症不仅仅是对进 化的拙劣模仿,而且它就是依据达尔文基本原理的一 种进化形式,与通常的进化特别是进行无性繁殖的物 种的进化原理同出一辙。癌细胞克隆选择压力来自 机体和癌细胞本身的生理和物理学的约束,而诊断后 进行的治疗性干预,对存活下来的癌细胞提供了强烈 的选择压力,在这样的进化压力下,肯定会存在克隆 逃逸这个与生俱来的遗传风险。

按照我国2014年发表的统计数据测算,国人在 一生中罹患癌症的累积风险为22%。美国霍普金斯 大学在20151月份《科学》杂志报告:人体组织内 正常干细胞的分裂数与该组织癌症发病率之间的相 关性达0804,即高度相关。统计模型显示:组织的 癌症发病率是这一相关性的平方,以百分比的形式表 达就是65%。

按我们平均寿命75岁粗略估算一下体内存在癌 变风险的基因和细胞数量,我们身体每个细胞内有 30 00040 000个基因,我们每天通过细胞分裂制造 多达1 X 1011(1千亿)个血细胞和类似数量的小肠细 胞,约每100万个基因拷贝中会有1个发生序列错误 或突变,每个基因复制1 x 1011次就意味着许多突变 不可避免地发生。如果只需要一个突变细胞就能致 癌,那么,1×1011个细胞就是个骇人听闻的数字。 进入21世纪,日益认识到癌症的确是源自于癌 症干细胞或癌症增生细胞。癌症干细胞是癌症进化 的驱动器也是癌症治疗的“真正”目标,只有在这些 细胞被杀死或强制进入稳定、静止的状态才有可能消 灭或控制癌症。癌症干细胞这一概念有力地证明了 癌症发、展进程从根本上来说就是达尔文自然选择和 进化过程。 著名生物学家狄奥多西。杜布赞斯基名言:“如 果不从进化论的角度分析问题,生物学的一切都将变 得无法理解。”

(2)癌症是全身性疾病,整个一个世纪,人们一直认为癌症是一个以肿块为表现的局部病变和区域 病变。以传统的杀灭(切除、放疗等)对抗性方式向 癌症宣战宣告失败了,美国国家癌症研究所(NCI)、 国际癌症预防联盟(CPC)2002年均承认了这一事 实。美国著名肿瘤学家哈纳汉总结道:过去的路走不 通了,必须作出改变了,“但最首要最根本的改变还 有赖于观念的更新”。这种更新之一就是:癌症是以 局部组织异常增长为特征的全身性疾病:①从细胞水 平来看,即使很小的早期癌肿,血液里已出现循环中 的癌细胞,但这不等于转移,据统计1万个癌细胞进 入血液,还不到一个癌细胞最终能形成转移灶。②细 胞水平的癌变机制研究表明:肿瘤的产生实际上是体 内原已存在的干细胞未成熟分化的过程;肿瘤干细胞 是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的 细胞群体,它们是一小群具有自我更新、无限增生能 力的细胞;具有不定向分化潜能,是肿瘤形成的起始 细胞并维持肿瘤的生长;它们对放疗/化疗不敏感,是 肿瘤转移、复发的根源,在肿瘤发生、发展和转移过程 中起关键的作用。肿瘤于细胞往往是胚胎发生的特 定阶段曾出现过的成分,因此人体与生俱来就“潜 伏”有肿瘤的“祖”细胞。目前多种原发性肿瘤,如白 血病、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、 卵巢癌、黑色素瘤、恶性神经胶质瘤、头颈部鳞癌、肺 癌等均已成功分离出并进一步证实了肿瘤干细胞的 存在与作用。③从分子水平研究癌症形成机制发现: 在人体正常基因中涉及肿瘤发生的基因有两大类:一 类称为原癌基因,原癌基因存在于每一个生命细胞 中,这也是常人所说“人人体内都有癌”的原因。现 已鉴定的原癌基因有100多种(RASFOS),其特 点是它们的异常表达(如错误编码、调控表达错误可以引导肿瘤发生。另一类称为抑癌基因,现已鉴定 的抑癌基因有30多种(P53PTEN),它们在体内 的正常功能是抑制肿瘤发生,当其丢失或失活可推动 肿瘤发生,癌基因与抑癌基因均为人体正常基因,与 生俱来。在功能上覆盖细胞周期、细胞凋亡、免疫监 控、DNA修复等不同的控制环节,不同肿瘤其癌基因 或抑癌基因也不同。

(3)癌症是一种慢性病:WHO2006年正式公 布癌症是一类“可以治疗、控制、甚至治愈的慢性 病”。这是因为:①癌症的发现是一个漫长的过程, 癌症是从单个细胞的染色体基因突变、累积发展而 来,这需要经历一个长期渐进的过程,要经历多个时 相、多因素、多基因、多个阶段的发展过程,通常需要 1020年,甚至几十年才能显现。②从自然病程来 看,即使过去被称为“癌中之王”“急性癌”或“飓风癌”——意指犹如刮一阵台风来势凶猛、瞬间殒命的 原发性肝癌,大多病理学家认为其发生发展过程最少 要经过正常肝细胞——腺瘤样增生——不典型腺瘤 样增生——早期肝癌这几个阶段,这个过程需几年、 十几年至几十年,由最早证实乙型肝炎开始至亚临床 肝癌(无症状、体征的早期癌)发生,中位时间为10年 左右;由最早证实为肝硬化算起,其中位时间为5年, 据此推算,肝癌的发生、发展至少要经历10年以上时 间,从亚临床肝癌至肝癌末期,至少有2年时间;乳腺 癌从单个癌变细胞发展到临床体表可以摸到最小体 积1 cm3的肿物,需经过40次的细胞倍增时间,平均 隐匿时间约12(620),确诊后的自然病程也 有265395个月。③从尸解报告来看,已被反复 证明了的事实是:尸检发现的恶性肿瘤远比临床表现 的癌症要多得多。据报告在80岁左右老年人尸解中 25%~100%均可能发现隐匿性、无任何症状的肿瘤, 说明人体可以带癌长期生存。癌症也和大多慢性病 一样,有一个较长的潜伏期,从发作到死亡通常也有 较长的发展过程。因此,这种慢性病,也为我们提供 了一级预防(病因预防)和早期发现、早期治疗的时 间和空间。

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思考与对策

(1)癌症是生命进化的自然产物:只要有生命的 微进化、有基因突变、有克隆就会有癌症。癌细胞作为 一个生命体,它也遵循适者生存法则。因此,我们对肿 瘤学家、外科和内科医师治愈癌症的期望应该更加合 理一些,奢言“消灭”、“根绝”癌细胞都是徒劳和不切 实际的,与其采用斩尽杀绝、消灭癌肿纯“战争模式”的 战略,不如采取控制肿瘤、“与瘤共存”或“带瘤生存” 的方针。国人一生中罹患癌症的累积风险约为22%, 因此,我们应将重点前移放在尽量减少自然选择带来 的压力导致癌细胞积累新突变的可能,亦即,尽量预防 和减少导致癌突变的致癌风险因素上。例如吸烟和被 动吸烟,据格里夫斯统计,每1 000个终身吸烟的男性 中,平均会有250人死于烟草相关疾病包括肺癌,“中 奖”概率为25%,吸烟,可以缩短预期寿命平均15年, 并“在极其悲惨的境况中走向终点”。我国吸烟者 超过3亿,74亿非吸烟者遭受二手烟危害,每年有约 140万人死于烟草相关疾病。目前癌症死亡人中,至 少有30%是吸烟所致。男性肺癌死亡人中有约87% 因吸烟所致。女性肺癌死亡人中约70%因吸烟所致。 停止吸烟成人癌症风险可减少13;在病毒相关性癌 症中,抗乙肝和丙肝病毒可预防肝癌;抗EB病毒可防 鼻咽癌和某些淋巴瘤;抗乳头瘤状病毒(HPV)可防宫 颈瘤;消灭胃幽门螺杆菌有望治愈胃淋巴瘤和胃癌。WHO指出:癌症也是一种生活方式病,80%的癌症的 发生与不良生活方式有关,与癌相关的不良生活方式 包括:不合理的膳食、饮用水、空气、缺少运动、抽烟、喝 酒等。这些也是癌症一级预防的重要内容和措施。 WHO明确指出:约13癌症是可以预防的;13癌症是 可以早期发现和治愈的;另13的癌症可以提高生存 质量,延长寿命。1998年第17届世界肿瘤大会明确呼 吁:“人们若想远离癌症,最有效的途径是彻底改变不 良的生活和饮食习惯。” 癌症既然是多因素、多阶段致癌突变的积累而 成,过程漫长而缓慢,而且以癌基因、抑癌基因和癌症 干细胞为主导:既然肿瘤的发生脱胎于艰苦的对生命 各道防线的突破,这就表明生命系统必然存在有很强 的防治肿瘤的能力,我们也可以反其道而行之。因此,在本世纪,就有可能采用“诱导分化”的战略,使 癌细胞分化改变为正常或接近正常的细胞。2009年 《细胞》杂志论文证实“诱导分化治疗”可抑制乳腺癌 干细胞的增生。笔者曾采用“诱导分化剂”三氧化二砷(砒霜)加手术治疗1例晚期原发性肝癌患者:男 性,44岁,房地产商,当地发现时确诊为肝癌晚期,巨 块型癌肝内播散,左肾上腺转移,双肺转移,颅内多发 转移,肝功能及全身状况良好,患者访遍京、津、沪均 被拒绝治疗。来中山大学孙逸仙纪念医院签下“生 死状”强烈要求治疗。2010917日行减瘤切除 肝Ⅷ段巨块肝癌及肾上腺转移癌。术后8 d采用三 氧化二砷17 mg静脉滴注,2周加日达仙皮下注射 等,治疗后出院,1个月后重复,共输注8次,截止到 20116月患者已稳定生存9个月,病灶无明显增 大,出院返回海南,患者自驾车出游,肇事,车撞树,脑 疝形成,当地医院因其颅内多发转移灶,拒绝开颅,脑 疝死亡。对这样1例晚期肝癌患者,手术后能稳定生 存9个月,死于车祸,是否与“诱导分化剂”三氧化二 砷的使用有关?值得探索。

(2)癌症是全身性疾病:因此当今临床医学“杀 死”癌症的主要手段:手术切除、放疗、化疗均无法达 到对肿瘤组织完全清除,不仅如此,还很难避免不对 机体和正常组织带来伤害,有时这种伤害是致命的。 “杀癌”三大武器作为自然选择的一种手段,如同一 把“双刃剑”在杀死癌细胞的同时,也对癌细胞带来 了进一步的选择压力,促使新的突变发生,协助筛选 出更抗击打、更易转移、耐药、耐射线、更难以对付的 “优势”癌细胞。因此,对癌症治疗必须实现从过度 治疗到适度和谐的转变。采用上述疗法应权衡利弊、 把握程度、采取合理、适度、综合的治疗。避免对机体 的伤害。

癌症起源于癌症干细胞,癌症干细胞是整个过程 的驱动器,因此,癌症干细胞是治疗的“真正”目标, 只有在这些细胞被杀死或强制进入稳定、静止状态才 有可能控制或消灭癌症。因此识别、分离出各类癌症 干细胞并研究它们的具体功能特性,再加以调控,是 控、治癌的极其重要的一步。 肿瘤是全身性疾病的本质,要求治疗必须采取多 层面、多渠道、多学科、整体综合的治疗模式。随着癌 基因、抑癌基因、人类基因组研究的进展,已可通过验 血甄别出不同癌症的“易感人群”,然后对“高危”对 象监测和采取预防措施;诊治方面,将出现新的、准确 的、早期诊断分子指标,分子分型指标和分子预后指 标以及多分子靶向治疗等。个体化治疗应根据患者 部位、病理性质、分期、基因分型、体质、免疫状态、心 理状态等实际综合情况进行。

(3)癌症是一类“可以治疗、控制、甚至治愈的慢 性病”。定义为慢性病,为癌症的防治预留了很多空 间。慢性病的涵义是疾病的发生、发展缓慢、痊愈也 慢。这就要求我们要将临床工作的重点往前移,有充 分的时间进行一级预防——病因及致癌因素预防,或 二级预防——力争早期发现,早期诊断、早期治疗。对 于已发展形成的癌症既然无法“完全消灭”,就不妨采 用合理、适度、综合的控制治疗,把癌症的进展速度缓 慢下来,把癌症变成像高血压、糖尿病一样可以控制的 慢性病,带癌生存或患者与癌症长期和平共处,而不是 像过去手术切除、放疗、化疗“三光”措施轮番上,让患 者与癌症拼个“鱼死网破”,生存质量很差,患者每日提 心吊胆地生活在癌症的恐惧之中,或生活在“杀灭”疗 法常有的不良反应对患者身心的摧残之中。

美国近几年,人们对待癌症的态度已发生了翻天 覆地的变化,对于晚期癌症的治疗已从一场与“绝症” 你死我活的“战争”,转变为像对付一类慢性病,越来越 多的患者一边与癌症抗衡一边享受着积极、忙碌的生 活。什么是合理、适度的抗癌治疗?2003年第26届国 际乳腺癌大会上已明确指出:乳腺癌手术应从过去的 以扩大根治术为代表的“最大耐受性治疗”改变为改良 的或保乳的“最小有效性治疗”;化疗要从过去大剂量、 长疗程转向最适量和疗程;放疗也要从传统的包括区 域淋巴结的大野照射转向强调目标性的小野照射。总 之乳腺癌强调适度的最小有效性治疗。 因为癌症只是“慢性病”,故以前只是针对慢性 病的“姑息治疗”,应贯穿于所有癌症患者治疗的全 过程。2012年《科学》杂志撰文把晚期乳腺癌列为 “姑息治疗”有效的癌种,对中晚期癌症患者行积极 有效的姑息治疗,不仅可改善生活质量,还可以延长生存期。“姑息治疗医学”近年已迅速发展,“姑息” 一词的内涵,其广度已远超出对症治疗的范畴,深度 也拓展至改善生活质量和延长生存期的层面,蕴含着 积极主动的医学服务理念。

何裕民教授在“癌症只是慢性病”一书中写道 “人们循此新共识——癌症只是慢性病,平素注重防范,改变不良生活方式,优化个性与心理……,也许人 们面对癌症就会像今天面对炎症与冠心病一样,多了 份自信与从容,少了一份恐惧与盲目,自然也就有了 更好的生存质量和更长久的生存时间。到了那时,人 们才可以自豪地说,人类与癌症抗争已进入‘自由王国,已能较自主地‘与癌共舞’了

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小结

20世纪人类抗癌取得有史以来重大进展。但 “抗癌战争”斩尽杀绝战略明确宣告失败。目前癌症 过度医疗已成公害。癌症本质是一场生命进化过程 失控的自然产物,癌症干细胞、癌基因等的确认进一 步证明这点。癌症既是全身性疾病,又是一种可治 疗、控制、甚至治愈的慢性病。21世纪防、抗癌战略 要求必须将临床工作重点前移:重视病因及致癌因素 的戒断,改变生活方式、改造机体为治本之道;力争早 期发现,采用“诱导分化治疗”改造癌细胞令其“改邪 归正”;早期诊断,早期治疗,采用合理、适度、综合的 最小有效性治疗控制肿瘤,争取带癌长期生存,与癌 共存,把姑息治疗贯穿于始终,重视生存质量的改善, 以人为本,将“治疗患者的癌瘤”观念转变为“治疗带 癌瘤的患者”。

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