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学术前沿

EGFR突变型肺癌靶向治疗的耐药机制及其对策

发表者:鲁德玕 4347人已读

作者:华中科技大学同济医学院附属协和医院 伍钢 期刊:2015年-07月(55期)

吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗上取得了令人瞩目的疗效,随后发现EGFR-TKI在治疗NSCLC时的原发性耐药或继发性耐药则是我们在治疗晚期NSCLC面临的新挑战,而开展新的探索,寻找对策则成为下一步研究工作的重点。山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)呼吸与危重症医学科鲁德玕

EGFR的结构与功能

EGFR由高度保守的胞内酪氨酸激酶区、胞外配体结合区和单链跨膜区组成,当配体结合区与配体结合后,表皮生长因子受体可由单体转化为二聚体,使得体内的酪氨酸激酶自身磷酸化,进一步激活下游的信号通路,从而最终导致细胞的增殖和生存。

EGFR突变及EGFR酪氨酸激酶抑制剂的作用机制

目前已报告的EGFR突变主要有如下几类:①19位外显子突变主要是第746~752位密码子的缺失突变,导致EGFR蛋白中氨基酸序列丢失,改变了受体ATP结合囊(ABP)角度,显著增强了靶向药物对肿瘤细胞的敏感性,该类突变占55%。②21位外显子的突变均为错义突变,突变主要发生在858位的精氨酸突变为亮氨酸(L858R),此突变位点紧邻激酶活化环(activation loop)中高度保守的模体,增强了肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性,该类突变占40%。③其他位点的突变约占5%(图)。上述EGFR突变多靠近ATP结合位点,因而影响受体的激酶活性,使细胞处于持续的活性状态,导致细胞异常增殖及抗凋亡。

EGFR-TKI是针对EGFR的分子靶向药物,主要通过与ATP竞争性结合位于细胞表面的EGFR酪氨酸激酶催化域结合位点,阻断信号向细胞内的进一步传递,抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。目前厄洛替尼、吉非替尼等EGFR-TKI已广泛用于临床。分子生物学研究已证实具有EGFR突变的肺癌细胞对EGFR-TKI治疗敏感,且19位外显子变异较L858R突变对EGFR-TKI更敏感,上述敏感性增加一方面可能是由于EGFR突变细胞对EGFR信号通路的依赖性较前增强,该通路被阻断时更强烈地影响细胞生长;另一方面原因可能是因为突变改变了EGFR内关键氨基酸残基结构,使EGFR与EGFR-TKI更紧密结合,对酪氨酸激酶活性抑制作用增强。

EGFR-TKI的耐药机制

原发性耐药

大约30%EGFR突变的NSCLC患者在EGFR-TKI治疗初期即出现耐药,称之为原发性耐药。原发性耐药的机制主要有两个方面:①K-Ras突变导致的原发性耐药;②蛋白酪氨酸磷酸酶基因(phospatase and tensin homologe delcted on chromosome ten protein,PTEN)的缺失导致耐药性的产生。

K-Ras突变K-Ras位于EGFR信号传导通路的下游,两者都与肺癌的发生和治疗密切相关。相对于EGFR的高突变,K-Ras的低突变是东亚人群肺腺癌的特征,而西方国家肺癌患者的突变情况则不同,K-Ras突变率较高,EGFR突变率较低。另一点与EGFR突变的不同之处为,K-Ras突变与吸烟有明显的相关性,即K-Ras突变患者一般都有吸烟史。更重要的是,EGFR突变和K-Ras突变不会出现在同一个病例,K-Ras基因和EGFR基因是两个独立的致癌因素,有不同的致病机理,但大量的研究表明,存在K-Ras突变的患者对吉非替尼不敏感,即K-Ras突变患者对EGFR-TKI产生原发性耐药。

PTEN缺失PTEN基因编码的蛋白质具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性,发挥双重肿瘤抑制功能。PTEN通过抑制PI3K/Akt通路的激活,进而抑制mTOR活化。PTEN处于多条信号转导通路的共同节点,若PTEN基因在肿瘤细胞中发生突变、缺失或低表达,就会导致其抑癌功能减弱或丧失。大量研究表明,PTEN缺失降低肺癌患者对EGFR-TKI疗效,PTEN功能性失活在一些人类肿瘤中普遍存在,如缺乏PTEN蛋白的人NSCLC细胞株HI57对吉非替尼耐药,而人NSCLC细胞株H1355(野生型PTEN)对吉非替尼敏感。下调PI3K-Akt活性可使治疗敏感性恢复或提高,mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin)能够增强PTEN表达缺失的肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性;将野生型PTEN转染入PTEN表达缺失的肿瘤细胞中可观察到PI3K/Akt活性降低以及对EGFR-TKI的反应性提高,因此PTEN缺失也是EGFR-TKI原发性耐药的重要因素。

其他除上述外,还有其他一些原因导致EGFR-TKI的原发性耐药。例如,PI3K/Akt信号通路激活、胰岛素样生长因子1受体(IGF1)介导的信号通路激活、NF-κB信号途径激活、EML4-ALK融合基因突变、BRAF基因突变、人HER-2突变、FGFR信号途径等。

继发性耐药

T790M突变该学说认为,EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变,导致EGFR 790位点上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代,其结果在该位点上引入了1条更大的氨基酸侧链构成空间位阻,该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成,最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合。Pao等研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变发生率<0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

MET基因扩增MET是HGF的受体,编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区,与肿瘤侵袭、转移和扩增有关。Engelman等于2007年首次提出,原癌基因MET的扩增是EGFR-TKI的一种继发性耐药机制,他们在构造EGFR-TKI继发性耐药细胞株模型时发现,该现象是由MET基因扩增引起的;同时他们也发现有22%EGFR-TKI继发性耐药患者的肿瘤组织中存在MET基因扩增。后续的研究表明,MET扩增通过激活ERBB3-PI3K信号途径来持续激活下游信号通路,导致NSCLC对EGFR-TKI产生耐药。不仅如此,Guix等研究也发现扩增MET基因过表达的克隆而发挥对EGFR-TKI的继发性耐药作用,因此,MET基因的扩增在EGFR-TKI的继发性耐药中也具有重要的地位。

HGF过表达HGF为MET的配体,HGF过表达与EGFR-TKI耐药性相关。给19外显子框内缺失的人肺腺癌细胞予HGF后,细胞对吉非替尼治疗表现出耐药性,且HGF剂量越高,耐药性越强。

HER3磷酸化erb基因是编码人HER的癌基因,erb1、erb2、erb3和erb4分别编码HER1、HER2、HER3和HER4。HER与配体结合后通过自磷酸化参与细胞的信号传递,最终调节细胞的生长与分裂。其中HER3本身并无激酶活性,需要与其他的HER家族成员形成异二聚体方能介导信号传递。Engelman等发现,HER3磷酸化使PI3K/Akt通路持续活化而导致肿瘤细胞对EGFR-TKI产生继发耐药。除上述获得性耐药机制之外,还有一些EGFR的二次突变也与癌细胞对EGFR-TKI的获得性耐药相关,但由于这些突变发生频率较小,获得的样本量较少,故其详细作用机制还需进一步验证。

克服EGFR-TKI耐药的策略

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的疗效。不仅如此,多种治疗方式联合治疗、转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。总体而言,有以下几个方面可以帮助我们克服EGFR-TKI的耐药。

不可逆性TKI多种不可逆性TKI如EKB-569、BIBW2992、CI-1033等正在被临床所应用。与传统的EGFR-TKI不同点在于不可逆转的EGFR-TKI共价结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的CYS-797,能明显抑制传统的EGFR-TKI的耐药。

多靶点抗肿瘤药物NSCLC是高异质性的恶性肿瘤,单靶点药物在阻滞肿瘤驱动信号通路的同时也激活了肿瘤逃逸机制,导致肿瘤细胞可能通过其他旁路再次激活增殖。因此,在确保低毒性、安全性前提下可以尽可能多地抑制肿瘤信号通路。目前,多靶点的抗肿瘤药物,如舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼、阿西替尼等药物在NSCLC中的作用也正在进行各期临床试验。

针对C-MET基因扩增的抑制剂目前该抑制剂已进入临床试验阶段。

高效选择性EGFR突变体抑制剂一项Ⅰ期临床研究发现,一种新的突变高效选择性EGFR-TKI药物AZD9291,对EGFR突变NSCLC患者或能提供一种新治疗选择。约有50%患者出现肿瘤缩小,该药物在T790M突变患者中疗效尤其突出,而T790M突变是EGFR治疗耐药的主要原因,该药对于EGFR-TKI继发性耐药的患者无疑是一种福音。

结语

相对于传统化疗,EGFR-TKI靶向治疗更具优势,因其毒副作用弱,已成为晚期NSCLC的有效治疗手段之一。从基因学角度筛查,能使适合靶向治疗的患者治疗效果更佳。原发和获得性耐药等问题的出现使靶向治疗面临新的挑战,从而增加了临床治疗肺癌的难度。科学家正对此进行探索,已取得的成果正在帮助我们克服原发和获得性耐药的发生。未来的靶向治疗,可能会更加复杂,同时其应用也会更加广泛。

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发表于:2018-07-03 11:11

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