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原创 解读LEADER研究需注意的10方面问题

罗露露 副主任医师 广东省中医院 内分泌科
2018-11-13 179人已读
罗露露 副主任医师
广东省中医院

LEADER研究结果公布后,迅即引起广泛关注。近日,来自不同方面的解读很多,但有些作者并未对本研究设计与基线数据进行深入分析,只是针对一些表面数据进行讨论,这样难以准确认识本研究的真正含义。在解读LEADER试验时,需注意以下10方面问题:

1. 本研究并非真正意义上的安慰剂对照试验,不是应用利拉鲁肽与安慰剂进行头对头比较的研究。根据试验设计要求,除了分别应用利拉鲁肽与安慰剂治疗外,两组患者均接受标准的降糖(HbA1c<7%,或根据患者具体情况确定的个体化目标)、降压(目标值<130/80 mmHg)、降脂(确诊ASCVD者LDL-C<1.8、其他患者<2.0mmol/L)以及抗血小板等其他相关药物治疗;广东省中医院内分泌科罗露露

2. 与安慰剂组相比,利拉鲁肽治疗组患者体重降低2.3 Kg,这一结果证实利拉鲁肽具有肯定的减轻体重的作用。体重减轻很可能构成了该药临床获益的重要机制之一;

3. 与安慰剂组相比,利拉鲁肽治疗组HbA1c多降低0.4%。这一数值并不能反映利拉鲁肽真实的降糖作用。按照研究设计,除了应用利拉鲁肽与安慰剂外,两组患者均可应用研究方案所允许的其他降糖药物使血糖达标。因此,两组间出现0.4%的HbA1c的差距只能算本研究的一个小小瑕疵。在研究过程中安慰剂组患者加用二甲双胍、磺脲、格列奈、胰岛素等降糖药的比例显著多于利拉鲁肽组,据此推测利拉鲁肽降低HbA1c的实际作用应明显超过0.4%;

4. 根据既往研究结果,两组间HbA1c相差0.4%难以构成其临床终点获益的原因;

5. 与血糖相似,本研究中两组受试者所出现的血压差异(收缩压降低1.2mmHg,舒张压升高0.6mmHg)也不能反映利拉鲁肽的降压作用。研究过程中安慰剂组患者中加用利尿剂的比例明显高于利拉鲁肽组,这可能在一定程度上掩盖了利拉鲁肽的降压效果。根据既往发表的观察性研究,利拉鲁肽的降压作用应比本研究中所观察到的结果更为显著。

6. 基于现有降压治疗试验的一般规律,本研究中两组间血压的轻微差异不会构成临床终点获益的原因;

7. 虽然此前曾有研究显示利拉鲁肽可能对血脂谱产生有益的影响,但本研究中两组间血脂参数的差异并不能作为利拉鲁肽具有降胆固醇作用的证据。安慰剂组更多患者应用了利尿剂(对血脂具有不利影响),仅此一个因素就完全可以解释两组间轻微的LDL-C差异;

8. 与安慰剂组相比,利拉鲁肽组患者平均LDL-C降低0.04mmol/L。根据现有降脂治疗临床试验所揭示的一般规律,如此小的LDL-C差异不能成为利拉鲁肽获益的原因;

9. 在分析两组患者终点事件差异时,研究者对受试者性别、地区、年龄、糖尿病病程、心血管病史、降糖药物应用、吸烟史、以及eGFR进行了校正。然而,入选研究时利拉鲁肽治疗组患者b-受体阻滞剂的用药率明显高于安慰剂组(56.7%对54.0%,p=0.008),该组患者抗血小板药物治疗率也较安慰剂组有明显增高的趋势(68.6%对66.8%,p=0.06),对于这些差异研究者并未进行校正,而这种差异恰恰可能成为两组受试者之间产生临床终点发生率差异的重要原因之一;

10. 研究过程中安慰剂组患者严重低血糖事件发生率较利拉鲁肽组患者增高25%(95%CI为0.59-0.96),这一结果有力证实了利拉鲁肽治疗发生低血糖的风险显著低于传统降糖药物。与此同时,两组间低血糖事件的差异也会构成利拉鲁肽组患者主要终点发生率降低的重要因素之一。

综上所述,LEADER研究证实,与传统的降糖药物相比(如磺脲类药物或胰岛素所带来的体重增加和低血糖风险),利拉鲁肽是一种安全有效的降糖药物。该药在本研究中所表现出的优势是相对于传统降糖药物而言的,两组患者基线状态下b-受体阻滞剂和(或)阿司匹林使用率的差异对于利拉鲁肽组的临床终点获益也起到了助推作用。

作者:河北省人民医院      郭艺芳

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罗露露 副主任医师

广东省中医院 内分泌科

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