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原创 LEADER研究结果揭晓

罗露露 副主任医师 广东省中医院 内分泌科
2018-11-13 177人已读
罗露露 副主任医师
广东省中医院

2016年第76届ADA年会正在进行中,LEADER研究(Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results - A Long Term Evaluation)结果的揭晓被视为本届会议最大的看点。据刚公布的结果显示,与安慰剂组相比,在常规治疗基础上加用GLP-1类似物利拉鲁肽可以显著降低2型糖尿病患者主要复合终点事件发生率。这一研究使得利拉鲁肽成为继SGLT-2抑制剂恩格列净(EMPA-REG研究)之后第二种被随机化临床试验证实能够产生心血管获益的降糖药物。广东省中医院内分泌科罗露露

LEADER研究共纳入9340例2型糖尿病患者,纳入标准包括:1)确诊2型糖尿病;2)年龄≥50岁并伴心脑血管或外周血管疾病、或慢性肾衰、慢性心衰,或年龄≥60岁并伴其他血管危险因素;3)HbA1c≥7%。将受试者随机分为两组,在常规降糖和降压基础上分别应用利拉鲁肽(皮下注射,最大剂量1.8 mg/日,4468例)或安慰剂治疗。主要复合终点为首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位数随访时间3.8年。

本研究基线特征如下:平均年龄64.3岁,糖尿病病程12.7年,体质量指数32.5,男性占64.3%,平均HbA1c为8.7%,既往有明确心血管病史者占81.3%,接受胰岛素治疗者41.8%,既往有高血压病史者占90%,入选研究时受试者平均基线血压138/78 mmHg,血压≥140/90 mmHg者占45.5%。由基线特征看,LEADER研究所纳入受试者的整体心血管危险水平很高。例如既往有心血管病史者(81.3%)明显多于ACCORD降糖试验(35%)与ADVANCE研究(32%),糖尿病病程(12.7年)明显长于其他降糖试验(EXAMINE为7.2年,SAVOR为10.3年,ACCORD降糖试验为10年,ADVANCE为8年),基线HbA1c水平也高于其他降糖试验。

本研究结果发现:治疗36个月时,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组患者HbA1C降低0.4%,体重降低2.3Kg,收缩压降低1.2mmHg但舒张压升高0.6 mmHg,平均心率增加3次/分。利拉鲁肽组与安慰剂组患者主要终点事件发生率分别为13.0%与14.9%(非劣效性检验p<0.0001,优效性检验p<0.01);心血管死亡率分别为4.7%与6.0%(p=0.007);全因死亡率分别为8.2%与9.6%%(p=0.02);两组间非致死性心肌梗死、非致死性卒中与因心衰住院无统计学显著性差异。与安慰剂组相比,利拉鲁肽治疗组微血管事件(肾脏与视网膜病变)发生率降低16%(p=0.02)。两组间胰腺炎发生率无显著性差异。预防一次冠脉事件的NNT=66,预防一次死亡事件的NNT=98。

根据患者基线特征进行分析可见,男性、年龄<60岁、BMI>30、HbA1C>8.3%、糖尿病病程≤11年、无慢性心衰、仅接受一种降糖药物治疗的各亚组患者获益更为显著。

由上述结果可见,利拉鲁肽治疗组患者大血管事件与微血管事件发生率以及死亡率均具有统计学意义的降低,这一研究使得利拉鲁肽成为继恩格列净之后第二种被大型随机化临床试验证实具有硬终点获益的降糖药物。关于此药获益的确切机制尚有待于进一步分析。由现有数据看,其获益机制并非由一种因素所决定,其降糖作用、特别是减轻体重和减小腰围的作用可能是其获益的重要机制,但仅有这些因素似乎难以全部解释其临床获益。因为两组间血压相差幅度很小,其获益难以用血压差异解释。该药确切的获益机制或许涉及到尚不为我们所知的其他潜在的药理学作用。

这一研究证实利拉鲁肽治疗可使2型糖尿病患者显著获益,单纯从学术角度讲,该药已经具备了继恩格列净之后又一种用于二甲双胍治疗基础上的二线降糖药的基本条件。但考虑到利拉鲁肽较高的药物价格以及较高的NNT(预防心血管事件与预防死亡事件的NNT分别为66 与98,明显高于50),短期内广泛临床应用仍存在很大难度。毕竟医疗经济学效应是不可忽略的一个因素。

近来,降糖药物的临床终点研究日渐增多,关于降糖新药的心血管终点试验不断揭晓。从EMPA-REG到LEADER与SUSTAIN-6试验,先后证实了SGLT-2抑制剂恩格列净、GLP-1类似物利拉鲁肽和索玛鲁肽能够带来大血管获益。虽然这些药物获益的最终机制仍有待于深入探讨,但从本质上来讲,这些研究并不能反映降糖新药的心血管净效应,其所揭示的是SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂相对于其他降糖药物(特别是以二甲双胍和磺脲类药物为主的传统降糖药)的获益情况。换言之,这些研究取得阳性结果,所提示的是降糖新药优于传统降糖药。毋庸置疑,这些新药的上市与临床推广应用,为2型糖尿病患者心血管预后的改善带来新希望。也正因如此,随着时间的推移,降糖药物的临床应用格局必将逐渐发生改变。在现阶段,价格因素将成为这些新药广泛推广应用的最大掣肘。

对LEADER研究的再思考:利拉鲁肽的临床获益来自何处?

本届ADA年会期间揭晓的LEADER研究结果受到糖尿病与心血管病领域的广泛关注。本研究显示,与安慰剂组相比,在常规治疗基础上加用利拉鲁肽可以显著降低2型糖尿病患者大血管与微血管并发症发生率。这一结果固然令人振奋,但关于利拉鲁肽获益的确切机制尚不明确。很多学者认为,该药可能通过降糖、降压、减轻体重、降胆固醇等多种综合性因素对患者发挥了有益的影响。然而,认真分析利拉鲁肽对上述心血管危险因素的影响,似乎难以解释该药的全部获益。

首先,利拉鲁肽最值得关注的作用是减轻体重。本研究中利拉鲁肽治疗组患者平均体重较安慰剂组减轻2.3Kg。体重增加是最为重要的心血管病危险因素之一,减轻体重可以产生明显的心血管获益。并且亚组分析可见,只有在BMI>30 的患者亚组,应用利拉鲁肽治疗能够显著降低主要终点事件风险;而在BMI≤30的亚组该药治疗并无显著获益。综合这类两方面因素考虑,我们有理由认为体重降低是其获益的主要机制之一。

在LEADER研究中,与安慰剂组相比,利拉鲁肽治疗组患者HbA1c降低0.4%。在为期3.8年的研究期限内,这一较小幅度的血糖差异显然难以产生明显临床获益,并且迄今也没有明确证据证实降低血糖能够改善糖尿病患者大血管预后。因此,利拉鲁肽的降糖作用似乎不能构成其获益的因素。

在血压方面,虽然利拉鲁肽组患者收缩压轻微降低1.2 mmHg,但舒张压较安慰剂组增高0.6 mmHg。根据既往的降压治疗试验所揭示的一般规律,这种血压差异难以对两组患者主要终点事件发生率产生显著影响。因此,利拉鲁肽所谓的降压作用也不是其获益的可能机制。

在血脂方面,利拉鲁肽治疗组患者平均LDL-C水平较安慰剂组降低0.04mmol/L(1.6mg/dl)。尽管这一差值具有统计学显著性,但如此微弱的LDL-C差异显然也不能解释该药的大血管和微血管获益。

由此可见,除体重降低外,利拉鲁肽对其他心血管危险因素的影响并不能解释该药的临床获益。

然而,认真审视该研究的详细数据,可以为我们提供更多线索。首先,在基线状态下,利拉鲁肽治疗组患者b-受体阻滞剂的用药率明显高于安慰剂组(56.7%对54.0%,p=0.008),该组患者抗血小板药物治疗率也较安慰剂组有明显增高的趋势(68.6%对66.8%,p=0.06)。众所周知,LEADER研究所纳入的受试者均具有很高的心血管危险性,而b-受体阻滞剂与抗血小板药物治疗可以显著改善心血管预后,因此两组间这种不均衡性很可能构成利拉鲁肽治疗组患者显著获益的重要因素之一。

其次,研究过程中,安慰剂组患者加用磺脲类药物、格列奈类药物以及各种胰岛素的比例显著高于利拉鲁肽组,这些药物均可显著增加低血糖风险。研究过程中安慰剂组患者严重低血糖事件发生率较利拉鲁肽组患者增高25%(95%CI为0.59-0.96),正印证了这一问题。众所周知,对于类似本研究受试者的患者人群,任何一次严重低血糖事件均可能导致严重的临床后果,因此两组间低血糖事件发生率的差别可能构成主要终点差异的另一种要素。与此同时,安慰剂组患者应用噻唑烷二酮类药物的比例显著高于利拉鲁肽组(3.4%对2.1%,p<0.001)。对于存在器质性心脏疾患的患者,噻唑烷二酮类药物也可能对其预后产生不利的影响。

基于上述分析,LEADER研究中利拉鲁肽获益的主要原因一是体重显著减轻,二是低血糖事件发生率降低,第三点则是因随机化分组不均衡导致利拉鲁肽组受试者b-受体阻滞剂与抗血版药物使用率更高,这可能是该组患者产生临床获益的另一个至关重要的因素。

有鉴于此,LEADER研究结论并不能简单地推广至所有糖尿病患者,目前仍应限于明显肥胖的2型糖尿病患者。对于BMI≤30的患者应用该药能否获益尚需更多研究论证。

目前已经结束的关于GLP-1类似物的临床研究有三项,ELIXA研究显示利西拉来治疗未能显著降低主要终点事件发生率。另一项应用索玛鲁肽进行的SUSTAI-6研究尚未公布其详细结果。综合分析应用同类药物进行的这三项临床试验结果有助于我们深入认识GLP-1激动剂的确切作用机制及其临床应用价值。

以上资料均来源于郭艺芳

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罗露露 副主任医师

广东省中医院 内分泌科

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