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陆正齐 三甲
陆正齐 主任医师
中山三院 神经内科

急性播散性脑脊髓炎的诊断与鉴别诊断

急性播散性脑脊髓炎的诊断与鉴别诊断

陆正齐   陈素芹   邱伟  胡学强   

中山大学附属第三医院神经内科

摘要:急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)是一种免疫介导的、临床表现多样的、临床首次发病表现为广泛累及中枢神经系统(central nervous system, CNS)白质的特发性炎症脱髓鞘疾病(Idiopathic inflammatory-demyelinating diseases,IIDDs)。近年来对ADEM的认识有了新的进展。本文对ADEM的诊断及鉴别诊断进行系统的阐述。中山大学附属第三医院神经内科陆正齐

关键词:急性播散性脑脊髓炎;诊断;鉴别诊断

 

引言

中枢神经系统特发性脱髓鞘疾病(Idiopathic inflammatory-demyelinating diseases,IIDDs),主要包括多发性硬化(multiple sclerosis,MS),视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)及急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)。目前研究认为上述三种疾病存在独立不同的发病机制,但临床上三者症状、实验室检查及影像学表现等均可存在重叠,导致诊断上的困难。

ADEM在临床上以儿童多见,成人少见。ADEM的发病率0.4-0.8/100,000人口[1,2]。儿童的发病年龄中位数3.6-7.5岁[3-5],成人的中位数年龄33.5岁[6]。典型的病例发生在感染后或疫苗接种后几天或几周内发生的急性、多发性的神经系统症状和体征。冬春季节多见,潜伏期为2-30天[4]。但是,有1/3的儿童和一半的成人没有感染或疫苗接种史[1,4,7]。常见的症状包括发热(43%–52%)、头痛(45%–58%)、身体不适感[8]。45–75%的患者有脑病的表现,如意识障碍和精神异常[9]。常见的体征包括意识障碍、双侧或单侧长束征(85%)、急性偏瘫(76%)及共济失调(59%) [4];1/3的患儿有脑膜刺激征。癫痫以儿童发病多见(13–35%)[8] ,而且以局灶运动性癫痫为主,70%发展成癫痫持续状态[10,11];周围神经损伤成人多见,儿童罕见,而且以急性多发神经根病变为主[9,10]。ADEM的脊髓受累常表现为横贯性脊髓炎(Acute transverse myelitis, ATM),表现为受损平面以下的运动、感觉和自主神经损伤[12,13]。几乎所有的患者出现膀胱功能受损,80-90%的患者出现感觉障碍或感觉异常,50%患者出现截瘫[14-17] ,像脑的ADEM一样,ATM也可作为一个独立的疾病实体,由麻疹、流感和乙肝病毒引起[18-21]。不像MS的节段短和病灶偏心分布,MS的症状和体征常不对称[22,23]。1/3的ATM完全恢复,1/3的ATM部分恢复,仅1/3的ATM不能恢复[10]

   上述ADEM的表现均非完全特异,发热、头痛、癫痫、脑病等在中枢神经系统感染及系统性疾病中亦可存在。对各种疾病深入的了解与认识并加以鉴别,在临床上做出正确的诊断对患者治疗及预后有重大意义。

 

诊断

既往对ADEM的诊断主要存在以下不同的看法[24]:(1)单次发作还是多次发作。(2)有无复发。(3)持续时间。(4)有无精神状态的改变(5)有无前驱的感染史。因此既往ADEM的诊断多为描述性及排他性诊断,以临床首发的中枢神经系统脱髓鞘事件,临床表现症状多样性及有脑病表现,头颅影像学病灶可见幕上或幕下等多发较大的弥漫病灶,且不符合MS或NMO的诊断标准。既往研究多数将复发型ADEM排除在外,因其非常少见及其诊断上是否成立或应诊断为MS仍存在争议。

ADEM的诊断目前尚无统一的标准[8,10,24]。国际儿童MS 研究小组(International Pediatric MS Study Group)[24] 在2007年提出了关于儿童ADEM的专家观点标准。该标准认为ADEM可以是单次发作(monophasic ADEM),可以是原来基础上的复发(recurrent ADEM, RDEM),还可以是出现新的病灶的复发(multiphasic ADEM, MDEM)。一次发作的临床病程可长达3个月之久。而且在3个月内病情和症状可以波动[24]。1/3患者可以没有前驱感染史,因此没有前驱感染史不能排除ADEM。据此诊 断标准,儿童ADEM诊断要点是必需有:脑病表现和多部位损伤的临床表现。脑病的表现包括行为异常如,过度兴奋和易激怒,和意识改变如意识模糊、昏睡、昏迷。多部位损伤的临床表现,如大脑半球、小脑、脑干和脊髓的症状、体征。ADEM脑病特征的出现依赖于核磁共振(magnetic resonance,MRI)上多发的、大块的脱髓鞘病灶(直径大于1-2cm),不仅病灶涉入到白质,而且累及到灰质,尤其是基底节的灰质。ADEM的脊髓受累常表现为ATM,或脊髓的中央受损,不象MS病灶呈偏心分布。但仅仅MRI的异常是很难诊断ADEM的,ADEM的诊断必须首先依靠临床。例如,一个儿童临床上仅有孤立的视神经炎,没有意识、精神和行为的异常,即使MRI有大块的多灶性脱髓鞘病灶,我们也只能诊断它临床孤立综合征(clinical isolate syndrome,CIS)[24]。ADEM的脑脊液蛋白和细胞数常常升高。而且ADEM的寡克隆带(oligoclonal bands, OCB)常常阴性[24]

因临床上成人ADEM非常少见,绝大多数研究均是基于儿童的,目前尚无针对成人ADEM的诊断标准。现将2007年国际儿童MS 研究小组对各种类型的儿童ADEM的诊断标准简述如下:

1.单相型ADEM (monophasic ADEM)

单相型ADEM,即急性ADEM(acute ADEM,ADEM), 是指CNS 多个部位受损的一次性急性或亚急性炎症脱髓鞘性临床事件。临床表现多种多样,但必须要有脑病的表现。脑病的表现包括行为异常,如,过度兴奋和易激怒,和意识改变,如意识模糊、昏睡、昏迷。临床事件可以留有部分残疾,或临床或/和MRI的完全恢复。既往没有脱髓鞘事件发作。也没有其它病因可以解释这次事件。3月内可以有症状、体征或MRI的波动,或出现新的症状、体征或MRI改变[24]。影像学显示多发性病变,尤其侵犯到白质的病变,而且影像学上不能看到既往的破坏性白质病变。头颅MRI的T2或FLAIR序列揭示多发性、大块的高信号病灶(直径1-2cm),位于幕上、幕下的白质、灰质,尤其是基底节和丘脑更易受累及。脊髓MRI显示境界清楚的髓内病变,可以有不同程度的增强[9,24-26]

2.复发型ADEM(Recurrent ADEM,RDEM)

在第一次ADEM事件3个月之后(同时停用激素至少1个月后),出现了新的ADEM事件,但是新的事件只是时间上的复发,没有空间的多发,因此,症状和体征与第一次相同,影像学发现仅有旧病灶的扩大,没有新的病灶出现[24]

3.多相型ADEM(Multiphasic ADEM, MDEM)

在第一次ADEM事件3个月之后(同时停用激素至少1个月后),出现了新的ADEM事件,符合ADEM诊断标准,而且新的事件不管在时间上,还是在空间上都与第一次不同,因此症状、体征以及影像学检查都有新的病灶发现[24]

 

鉴别诊断

ADEM的发热、头痛、癫痫、脑病等在中枢神经系统感染及系统性疾病中亦可出现。中枢神经系统细菌、真菌等感染各具有较特异的脑脊液及头颅影像学改变,且病原学检查发现病原体等均可确诊。临床上ADEM主要要与病毒性脑炎(acute viral encephalitis, AVE)相鉴别。系统性疾病及其他系统性自身免疫相关疾病均可找到其他系统受累证据,在此不作进一步阐述。本文主要对ADEM与其他两种常见的IDDs(MS,NMO)的鉴别诊断作系统性回顾。以下是ADEM与急性病毒性脑炎(AVE)、经典型多发性硬化(classical MS,CMS)及变异型MS、视神经脊髓炎(NMO)鉴别。

1.AVE[8]:AVE和ADEM两者的共同点:病毒感染后出现发热、头痛、精神症状、行为异常、脑膜刺激征、抽搐及意识障碍,因此两者鉴别起来确实困难。但AVE是病毒感染直接引起的脑损伤,而ADEM的病毒感染仅作为前驱症状出现;AVE发生在任何年龄,而ADEM大多数发生在儿童;脑部的受累仅仅是AVE的多系统损伤的一个部分,AVE可以累及心脏、肝脏、肌肉系统等,而ADEM仅仅累及神经系统;不同的病毒引起的AVE临床表现是不一样的,AVE临床的共同特点是突然发生的发热、意识障碍、精神症状、认知和行为异常。AVE常见的病毒是单纯疱疹病毒,其他的还有麻疹、水痘、带状疱疹、腮腺炎等, 这些与ADEM的病因相似。因为病因相似,因此诊断起来一直很困难。两侧视神经和脊髓受累以及周围神经受累更多见于ADEM,而AVE罕见。ADEM和AVE两者都可以有脑膜刺激征和脑脊液白细胞升高,或蛋白升高,但脑脊液的病毒PCR阳性见于AVE。MRI 对区分两者非常重要,额叶颞叶皮质和近皮质的白质受累及多见于AVE,尤其是单纯疱疹病毒性脑炎,纹状体和丘脑病灶多见于日本森林脑炎。虽然基底节的灰质和脑干受损两者都可以见到,但更多见于ADEM。脊髓的病灶多见于ADEM,罕见于AVE。

2.CMS [8,9,10,27,28]:ADEM和CMS都可以侵犯大脑半球、小脑、脑干和脊髓,特别是首次发作的CMS与ADEM的鉴别也非常困难。两者鉴别见表1。ADEM大多数是单相病程,少数患者仅在时间上多发,或既有时间上的多发,又有空间上的多发,而CMS大多数呈复发与缓解的病程[表1]。ADEM男性儿童稍多见(5-8岁,男女比例1:0.8)),而CMS女性青壮年多见(男女比例1:2);ADEM有前驱发热感染或疫苗接种史(50%–75%),而CMS罕见。发热、头痛、脑膜刺激征多见于ADEM,罕见于CMS;意识障碍及精神行为异常,多见于ADEM,少见于CMS。脑脊液改变对鉴别ADEM和CMS有价值。寡克隆带(OCB)多见于CMS, 罕见于ADEM,ADEM即使有OCB(+),也是暂时性的,而CMS是持续性的;脑脊液白细胞升高多见于ADEM,  少见于CMS。影像学对鉴别ADEM和CMS非常重要,两者鉴别见表2。ADEM可表现为多发的大块(直径1-2cm以上)的皮质下和脑中轴线附近的白质病变,累及大脑半球、脑干、小脑和脊髓[8];病灶可以累及基底节的灰质或大脑半球的灰质,界限不清楚[图1],而CMS往往是侧脑室垂直的病灶,不对称,而且界限清楚[图2],而ADEM缺乏与脑中轴线的垂直症[2][8]。ADEM的脊髓受累常表现为ATM,或脊髓的中央受损,不象MS病灶呈偏心分布[8,27] [图3]。在T1增强上由于ADEM的多发病灶在同一时间出现,病灶的强化表现为一致性(都强化或不强化),而CMS的病灶强化表现为不一致性(有的强化,有的不强化);随访MRI,ADEM无新的病灶出现,而CMS常常出现新的病灶。按照Callen等[28]的MRI研究,符合下列标准的2项可以把MS从ADEM中鉴别出来:(1)MS患者头部缺少双侧弥漫性病灶;(2)MS患者容易出现病灶“黑洞征(black holes)”;(3)MS患者常出现2个或以上的侧脑室病灶。该标准对于首次发作脱髓鞘事件患者,对鉴别MS与ADEM的诊断灵敏度为81%,特异度为95%。

3.MS变异型[25,26,29-31]:急性或暴发型(fulminant)的IIDDs除了ADEM外,还有MS变异型:Marburg型MS,Baló's同心圆硬化以及Schilder's 病(弥漫性硬化)。MS的三种变异型和ADEM有以下共同点:单相病程、起病急,进展快、病灶大、精神症状以及意识障碍、OCB(-),因此鉴别起来非常困难[26]。(1)Marburg型MS与ADEM [25,29]:ADEM发病前几天至1月内可能有病毒感染、疫苗接种史或免疫病史,而Marburg型MS病因不清楚;ADEM儿童多见,而Marburg型MS则成人多见;ADEM多数有发热、脑膜刺激症,颅内压升高和CSF白细胞增多,而Marburg型MS一般则无;病理方面,Marburg型MS病灶不同于ADEM,前者可见明显的、新旧一致的粉红色斑块。而ADEM多为充血水肿;另外ADEM除侵犯大脑、小脑、脑干外,大多播及视神经和脊髓,而Marburg型MS极少侵犯视神经和脊髓;MRI方面,ADEM多侵犯基底节区,如内囊和丘脑,而Marburg型MS多侵犯侧脑室旁、放射冠和半卵圆中心,极少侵犯基底节区等[图4]。Baló同心圆硬化与ADEM:Balo常见于20-30岁的青年,而ADEM常见于儿童。 ADEM有病毒感染、疫苗接种史,而Baló则无;MRI可以确诊Baló。Baló的MRI表现为特征性的髓鞘脱失环与正常髓鞘环呈同心圆分布,但中国的Baló病除了特征性的同心圆分布的脱髓鞘环以外,还同时存在典型的多发性硬化病灶[30,31] [图4]。Schilder's 病与ADEM:两者都是儿童多见。但Schilder's 病比ADEM更罕见。ADEM有病毒感染、疫苗接种史,而Schilder则无;Schilder病灶在MRI上有特征性,病灶往往从枕叶皮质下白质开始,呈对称或不对称分布,病灶可以向前发展,累及额叶的白质[图5],脑干和脊髓的病灶少见,而ADEM的病灶常累及大脑皮层的灰质及基底节,脑干和脊髓病灶多见。

4.NMO[27,30-34]:NMO和ADEM两者的共同点是:两侧的视神经、脊髓和脑干受累。但ADEM除视神经、脊髓和脑干受累的症状和体征外,往往有意识障碍及精神行为异常,头颅MRI可表现为大脑半球的多发的大块(直径1-2cm以上)皮质下和中央型白质病灶,病灶累及大脑半球皮质、皮质下白质及基底节,界限不清楚。而81.5%的NMO虽然均存在不同类型的头部病灶,如非特异性病灶、非典型性病灶、多发性硬化样(MS-like)病灶及脑室-导水管-中央管周围病灶[32-34] [图6],但NMO的头部病灶没有相应的症状和体征,更没有意识障碍和精神行为异常。另外,NMO的血清NMO-IgG(+)也可资鉴别。

 

总结

目前对ADEM的疾病特点有了进一步的认识,但其发病机制仍不清楚,目前仍没有国际统一的诊断标准。尤其是成人ADEM尚缺乏大型研究及诊断标准。多数典型ADEM是可以和其他疾病相鉴别的,但针对少数不典型病例仍难于与其他特发性中枢脱髓鞘疾病相鉴别。将来的立足于发病机制及病理生理方面的研究对上述疾病的鉴别将有重大意义。

 

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附图表

 

表1 ADEM和 CMS的临床鉴别要点

 

鉴别要点

ADEM

CMS

感染或疫苗接种

年龄   

儿童(5-8岁)

青壮年(20-40岁)

性别

病程

单个病程

复发与缓解

发热

脑膜刺激征

+

-

精神症状及意识障碍

抽搐   

瘫痪   

对称

不对称

视神经   

双侧

单侧

脑脊液OCB

-

+

脑脊液白细胞(106/L)

升高

正常

 

表2  ADEM和CMS的MRI鉴别要点

MRI病灶分布

ADEM

CMS

皮质

近皮层病灶

侧脑室旁

少见

多见

胼胝体

少见

多见

基底节区

多见,对称

少见,不对称

丘脑核

多见,对称

少见,对称

脑干

多见

多见

小脑

多见

多见

脊髓 

多见,中央分布

多见,偏心

病灶边界

不清楚

清楚

 

图1头颅MRI轴位FLAIR示ADEM可表现为多发的大块(直径1-2cm以上)的皮质下和中央型白质病变,累及大脑半球、脑干、小脑;病灶累及基底节的灰质或海马的灰质,呈对称分布,界限不清楚。

图2 头颅MRI轴位FLAIR示CMS病灶累及侧脑室旁,而且与脑中线垂直,不对称,边界清楚。

 

图3 ADEM和CMS的脊髓病灶:(A) MRI T2WI 示ADEM脊髓病灶,病灶位于脊髓中央;(B)CMS脊髓病灶偏向脊髓一侧的后索。

 

图4 Marburg型MS和Baló同心圆硬化的头颅MRI轴位表现。第一排依次为Marburg型MS的T1、T2和T1增强轴位图像。第二排依次为Baló同心圆硬化的T1、T2和FLAIR图像。

图5  Schilder's 病的头颅MRI轴位表现。

图6  NMO患者的头颅MRI表现。图A示非特异性病灶、图B示非典型性病灶、图C示多发性硬化样(MS-like)病灶、图D示三脑室周围病灶、图E示中脑导水管周围病灶、图E示侧脑室周围病灶。

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