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卢贤映 三甲
卢贤映 副主任医师
安徽省儿童医院 小儿外科

郎格罕细胞组织细胞增生症

郎格罕细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)以前称组织细胞增生症X(histiocytosisX),是一组病因不明、临床表现多样、多发于小儿的疾病,男多于女。过去根据临床主要表现将本症分为三型:勒—雪病(Letterer—Siwedisease,LS)、韩—薛—柯病(Hand—Schuller—Christian出sease,HSC)和骨嗜酸细胞肉芽肿(eosinop儿lk granulomao{bone,EGB},但各型之间临床表现又可相互重叠而出现中间型。其共同的组织学特点是郎格罕细胞增生、浸润,并伴有嗜酸细胞、单核—巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。目前多认为它们是一组与免疫功能异常有关的反应性增殖性疾病。国际组织细胞协会协作组(WGHS)将郎格罕细胞组织细胞增生症归为组织细胞增生症I类,以便与非郎格罕细胞组织细胞增生症(Ⅱ类)及恶性组织细胞病和急性单核细胞白血病(Ⅲ类)相区别。
[病理]
病变可只限于单个器官或为孤立病灶,也可同时侵犯多个器官,其中以肺、肝、淋巴结、骨骼、皮肤、垂体等处病变最为显著。原有组织结构因出血、坏死而遭到破坏,同一病变器官同时出现增生、纤维化或坏死等不同阶段的病灶。尸检材料观察同一病人的不同器官,或同一器官的不同部位,其组织学改变不同。显微镜下除组织细胞外,还可见到嗜酸细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、多核巨细胞和充脂性组织细胞(即泡沫细胞)等,但不见分化极差的恶性组织细胞。病变久者可见大量充脂性组织细胞和嗜酸细胞,形成肉芽肿。各种病理改变中,郎格罕细胞(LC)增生最具特征性。LC表达CDl,直径约12pxn,胞核不规则,有核裂或分叶,核仁明显;胞浆不规则,电镜下胞浆内含分散的呈网球拍状或棒状的细胞器,称为Bribeck颗粒。
[临床表现]
由于受累器官、部位以及年龄不同而有较大差异。一般年龄愈小,病情愈重,随年龄增长而病变愈局限,症状也愈轻。传统上分型方法已不能满足临床需要,现根据有关资料分如下五型:
(一)勒—雪病
1.发病年龄 多在1岁以内发病,起病急,病情重,病变广泛,可侵犯全身多个系统器官。
2.发热 热型不规则,高热与中毒症状不一致。
3.皮疹 出现较早,多分布于躯干、头皮发际部,四肢较少;为红色或棕黄色斑丘疹,
继而呈出血性,亦可呈湿疹样、脂溢性皮疹,以后结痂,脱痂后留有白斑或色素沉着。各期皮疹可同时存在,常成批发生。
4.肝脾和淋巴结肿大 肝、脾中、重度大,脾大较为明显,肝功能异常和黄疸,多有淋巴结肿大。
5.呼吸道症状 常有咳嗽、气促、青紫,但肺部体征不明显。可合并肺大泡或白发性气胸等。可有喘憋症状,甚至导致呼吸衰竭而死亡。
6.其他 有贫血、中耳炎、腹泻和营养不良等。
(二)韩—薛—柯病
1.发病年龄 多见于2~4岁,5岁后减少。起病缓慢,骨和软组织器官均可损害。
2.骨质缺损 最早、最常见为颅骨缺损,病变开始为头皮组织表面隆起,硬而有轻压痛;病变蚀穿颅骨外板后肿物变软,触之有波动感,缺损边缘锐利、分界清楚;此后肿物渐被吸收,局部凹陷。除颅骨外,可见下颌骨破坏,牙齿松动、脱落,齿槽脓肿等;骨盆、脊椎、肋骨、肩胛骨和乳突等亦常受累。
3.突眼 于眶骨破坏而表现为眼球凸出和眼睑下垂,多为单侧。
4.尿崩 垂体和下丘脑组织受浸润所致,个别患儿可见蝶鞍破环。
5.其它 有孤立、稀疏的黄色丘疹,呈黄色瘤状;久病者可导致发育迟缓。
(三)骨嗜酸细胞肉芽肿
1.发病年龄 于各年龄组,多于4~7岁发病。
2.骨骼破坏 本型的主要表现多为单发病灶,常无软组织和器官的损害。病变局部肿胀而微痛,无红热,有时可见病理性骨折。任何骨均可受累,但以扁平骨较多见,颅骨最常见,其他有下颌骨、四肢骨、骨盆骨和脊椎等。椎骨受累可出现脊髓压迫症状。
3.其他 多发病灶者可伴有发热、厌食、体重减轻等;偶有肺嗜酸细胞肉芽肿。
(四)混合型
多于1~2岁起病,其临床表现相当于勒—雪氏病和韩—薛—柯氏病联合表现,主要为发热、贫血、耳溢脓、肺部浸润、肝脾肿大等。重者除有LS的典型皮疹和肺部改变外,同时又具有HSC的尿崩、突眼和骨质缺损;轻者可无皮疹或皮疹不典型,但多有骨骼破坏。
(五)单一器官损害型
各年龄组都有报道,可单独发生于肺、肝、脾、淋巴结、皮肤等器官,而不伴其他器官损害。临床表现取决于所受累及的器官和损害的程度。
[辅助检查]
1.血液学检查 LS患者常呈不同程度的贫血;白细胞数正常、减少或增多;血小板数正常或减少。HSC血象改变较LS少而轻。EGB多无血象变化。10%一15%患者骨髓可见组织细胞增多,偶见巨核细胞减少。
2.X线检查 对诊断很有帮助,不少病例系由X线检查最先发现。
(1)胸部:肺部是最易受累的器官之一。典型改变为肺野透亮度减低呈毛玻璃状,两肺弥散的网状或网点状阴影,或在网点状基础上有局限或弥散的颗粒阴影,须与粟粒性结核鉴趴严重者可见弥散性小囊肿、肺气肿、气胸、纵隔气肿或皮下气肿等。婴幼儿常见胸腺肿大。
(2)骨骼:病变部位呈虫蚀样改变至巨大缺损,为溶骨性凿穿样损害,形状不规则,呈圆或椭圆形。脊椎多表现为椎体破坏,偶见椎旁脓肿。下颌骨浸润时牙槽硬板及支持骨破坏,出现漂浮齿征象。
3.病理检查 皮疹压片和病灶活检发现LC是诊断的重要依据。皮疹压片法检查操作简便,病人痛苦小,阳性率高;可作皮疹、淋巴结、齿龈和肿物的活检或病灶局部穿刺物或刮出物的病理检查。有条件时应作电镜检查。病理切片发现CD31/S—100、CDla、CD40/CD40和趋化因子CCR6及其配体CCL20/MIP3α表达增加。
4.其他 α—D甘露糖酶试验阳性,花生凝集素结合试验阳性。
[诊断]
凡原因不明的发热,皮疹,贫血,耳溢脓,反复肺部感染,肝、脾、淋巴结肿大,眼球凸出,尿崩,颅骨缺损,头部肿物等均应疑及本病。诊断需临床、X线和病理三方面结合。病理检查是本病诊断最可靠的依据,尤其是电镜下找到Birbeck颗粒的LC,结合临床即可确诊。
1987年国际组织细胞协会协作组订出了病理诊断标准如下:
1.初诊 压片、皮肤活检、淋巴结、肿物穿刺或手术标本发现组织细胞浸润。
2.诊断 初诊的基础上,且具下述4项指标的2项或2项以上:①ATP酶阳性②CD31/100阳性表达;③α-D甘露糖酶阳性;④花生凝集素结合试验阳性。
3.确诊 电镜在病变细胞内发现Birbeck颗粒和域CDla抗原阳性。1987年Lavin和Osband根据影响预后的三大因素,即发病年龄、受累器官数目及有无功能损害将本病分为4级,对指导治疗、判断预后有较大的意义,详见表15-8。
表15-8 LCH的临床评分及分级
项 目
类 别
评 分
总 分
分 级

年龄
>2岁
0分
0分
I级


<2岁
1分
1分
Ⅱ级

受累器官
<4个
0分
?
?


≥4个
1分
2分
Ⅲ级

器官功能损害*

0分
?
?



1分
3分
Ⅳ级

*注:肝功能有下列1项异常者:如①低蛋白血症,总蛋白<55g/L或白蛋白<25g/L;②胆红素>25.7umol/L(1.5mg/d1);③水肿或腹水。呼吸功能在无感染的情况下,有下列1项损害者:如呼吸困难、紫绀、胸水或气胸等。造血功能损害,出现下列1项异常者:如血红蛋白 [治疗]
由于本病变化多样、轻重悬殊,治疗方案应根据临床分型和分级而定。
1.药物治疗 近年来,由于化学药物等综合治疗措施进展,本病,尤其是重症患者的预后大为改观。由于本病不是恶性细胞浸润,目前多不主张强化疗方案,以避免严重的毒副反应。
化学治疗:常用的药物有泼尼松、长春新碱、足叶乙甙(VP-16)、环磷酰胺等。
VP方案:泼尼松,每日40~60mg/m2,,分次口服;长春新碱每次1.5—2mg/m2,每周静脉注射1次;一般用8~10周。VP方案可使多数I级或Ⅱ级患者获得缓解。VCP方案为上述方案加环磷酰胺(CTX):VP同上,CTX每次200mg/m2,静脉滴注,每周1次,共6—8周。此后可用6-MP和MTX维持,或定期用原方案。总疗程根据病情而定,轻者半年,重者可长达2年。近年来主张采用足叶乙甙150mg/m2,静脉滴注,或300mg/m2,口服,连用3天,每3~4周为1疗程,共用6个月。该药对其他化疗药物耐药者效果明显。
(2)免疫治疗:病情严重的Ⅲ一Ⅳ级病儿,在化疗的同时,可加用胸腺肽1~2mg/次,肌肉注射,隔日1次。亦可试用。—干扰素和环孢菌素A,对于减少化疗的毒副反应,改善免疫功能有一定作用。
(3)其他:对于单纯骨损害者,可试用吲哚美辛(indomethacin),每日1~2.5mg/kg,平均疗程6周,有一定的疗效。尿崩症可用鞣酸加压素或去氨加压素(DDAVP)治疗。
2.放射治疗 小剂量(4-6Gy)局部照射可控制局限性损害,也适于病变广泛或病变部
位不能手术者。
3.手术治疗 局部EGB可手术刮除。<5岁者可采用手术加化疗,或单用化疗。
4.其他 控制感染,加强支持治疗。
[预后]
本病预后与发病年龄、受累器官多少、器官功能损害及初期治疗反应有关。年龄愈小,受累器官愈多,预后愈差;年龄>5岁,单纯骨损害者多可自愈;肺、肝、脾、骨髓等受侵犯且对初期治疗反应较差者预后差;皮肤、骨骼受侵犯时预后较好。痊愈病儿中少数可有尿崩、智力低下、发育迟缓、颌骨发育不良等后遗症。

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