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原创 全身炎症反应综合征的诊治

卢贤映 副主任医师 安徽省儿童医院 小儿外科
2016-04-14 15901人已读
卢贤映 副主任医师
安徽省儿童医院

全身炎症反应综合征 (SIRS)是由各种严重损伤引起全身炎症反应的一种临床过程。是由感染与非感染因素(如创伤、烧伤、急性胰腺炎及缺血缺氧等)引起的难以控制的全身性"瀑布"(或过度)炎症反应,表现为肺、肝、肠道等器官微血管内的多形核白细胞贴壁、粘附,巨噬细胞活化,充血、渗出等。 凡符合下列2项或2项以上表现者即可诊断为SIRS:①体温>38℃或<36℃;②心率>90/min;③呼吸>20/min或PaCO2<4.3kPa;④白细胞总数>12×109/L或<4×109/L,或中性杆状核细胞>0.10。 1994年由Hayden推荐出儿科诊断标准即具备以下两项或两项以上条件:①体温>38或<36℃;⑦心率大于各年龄组正常平均值加2个标准差;③呼吸频率大于各年龄组正常平均值加2个标准差;④血白细胞>12×109/L或杆状核细胞>0.10。 危重患儿全身炎症反应综合征  全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)是1991年美国胸科医师学会/危重病医学会(ACCP/SCCM),在芝加哥联合召开的研讨会上提出的新概念。SIRS是指机体在各种严重感染、创伤、烧伤、缺氧及再灌注损伤等感染与非感染等因素刺激产生的一种失控的全身炎症反应的统称。是近10年来对于感染-炎症-危重症的病理生理过程深入研究后提出的新概念。   SIRS在危重患儿中并不少见。国外报道在儿科ICU中其发生率为19.2%-61.8%,病死率高达7%。国内上海儿童医院报告其发生率为82.9%,笔者医院为66.5%。   一、SIRS的发病机制   1、SIRS的实质是机体过多释放炎症介质。从细胞、分子水平对严重感染和非感染强烈刺激引发的体内系列变化研究表明,SIRS实质是机体过多释放多种炎症介质与细胞因子使许多生理生化及免疫通路被激活,引起炎症免疫失控和免疫紊乱。其发生和发展决定于:①刺激的大小;②机体反应的强弱。   2、SIRS是机体对各种刺激失控反应:现已知机体在启动炎症反应的同时,抗炎症反应也同时发生。正常炎症反应可防止组织损伤扩大,促进组织修复,对人体有益,但过度炎症反应对人体有害。据此认为从炎症反应、SIRS到多器官功能衰竭(MOF)体内发生的5种炎症免疫反应为:   1) 局部炎症反应(local response):炎症反应和抗炎症反应程度对等,仅形成局部反应。   2) 有限的全身反应(initial systemic response):炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应,但仍能保持平衡。   3) 失控的全身反应(massie systemic inflammation):炎症反应和抗炎症反应不能保持平衡,形成过度炎症反应即SIRS。   4) 过度免疫抑制:形成代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)导致免疫功能降低对感染易感性增加引起全身感染。   5) 免疫失衡(immunologic dissonance):即失代偿性炎症反应综合征(mixed antagonist response syndrome, MARS)造成免疫失衡,导致MODS。   上述结果表明SIRS既可能是促炎症反应的失控,抗炎症机制受抑,也可能是两种机制的平衡失调。但无论是SIRS,还是CARS、MARS均反映内环境失去稳定性,继续发展,最终造成器官功能不全的临床表现,即发生了MODS或MOF。   3、 SIRS是炎症介质增多引发的介质病:严重感染时细菌病毒激活单核-巨噬细胞等炎症细胞释放大量炎症介质和细胞毒素。现已证实无论感染或非感染因素侵袭机体后,体内均可产生炎症介质和细胞毒素,如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等激活粒细胞使内皮细胞损伤,血小板黏附,进一步释放氧自由基和脂质代谢产物等,并在体内形成"瀑布效应"(cascade effects)样链锁反应,引起组织细胞损伤。SIRS发生后,随着SIRS连续发展与恶化,最后还可发生MODS。因此,可以认为SIRS是机体在遭受严重损伤后,由失控的炎症反应所致的"介质病"。这表明不管始动原因是感染因素或非感染因素等刺激均能引起炎症介质的释放,实验室检测证实其含量明显高于正常,最后产生的病理过程及对机体的危害是相似的,这就是SIRS概念新的涵义。   二、SIRS的临床表现   1、原发病与诱因 SIRS是ICU危重患儿种最常见的一组疾病,在其发生之前都有较重的原发病和诱因存在,如感染、炎症、窒息、中毒、低氧血症、低灌注和再灌注损伤等。其中由感染引起的SIRS称为全身感染或脓毒症(sepsis),此种感染临床上必须要查到感染病灶,而血培养不一定阳性。   2、临床表现 在原发病症状基础上,可概括为:二个加快,二个异常,与二高一低一过度。   1)二个加快和二个异常:即呼吸频率与心率加快,体温与外周白细胞总数或分数异常(见诊断标准)   2)二高:①机体呈高代谢状态:高耗氧量,通气量增加,高血糖,蛋白质分解增加,呈负氮平衡;②高动力循环状态:高心输出量和低外周阻力。   3)一低一过度:①一低:脏器低灌注-患儿出现低氧血症、急性神志改变如兴奋、烦躁不安或嗜睡、少尿、高乳酸血症;②一过度:即过度炎症反应使血种多种炎症介质和细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8的含量及内源性一氧化氮浓度与C反应蛋白的测定数值明显高于正常。   3、SIRS的临床分期   SIRS是一个总称,因感染或非感染因素引起的SIRS临床表现类似,故根据临床表现将其分以下6期:   1)全身感染或脓毒症:为SIRS早期,T异常过高或过低;P增快,R加快;WBC异常、增高或减少。   2)败血症综合征(sepsis syndrome):全身感染或脓毒症加以下任意一项:①精神状态异常;②低氧血症;③高乳酸血症;④少尿。   3)早期败血症休克(early septic shock):败血症综合征+血压下降、微循环充盈差,对输液和(或)药物治疗反应良好。   4)难治性败血症休克(refuactory septic shock):败血症性休克+血压下降、微循环充盈差持续>1h,需用正性血管活性药物。   5)MODS发生DIC、ARDS、肝、肾及脑功能障碍及其中的任何组合。   6)死亡。   三、SIRS的诊断   1996年世界第二届儿科大会上Hayden提出了小儿SIRS的诊断标准:①体温(T)>38℃或<36℃;②心率(P)大于各年龄组正常均值加2个标准差;③呼吸(R)大于各年龄组正常均值加2个标准差或PaCO2<4.3kPa(32mmHg);④白细胞(WBC)总数>12.0×109/L或<4.0×109/L,或杆状核细胞>0.10。   全身炎症反应综合征各期的临床处理   临床以对症处理为主,治疗的关键是防止、处理休克和弥散性血管内凝血(DIC)以及早期干预脏器功能障碍。   一、对SIRS的加强监护措施   SIRS在临床上呈连续恶化、动态进展及相互交杂的进程;为及时判断SIRS的各期和脏器功能,对SIRS病例应遵循以器官-系统为基础的全面监测。   (一)生命体征的监护   1、连续监测心律、心率、呼吸(节律、频率)。   2、监测BP、微循环充盈时间(甲床毛细血管充盈法)、体温、脉氧饱和度(SPO2)或血氧分压和血气分析。上述指标在正常范围时可每隔2-6小时测定1次;在临界值时应不超过1-2小时1次,正常值以下不超过30分钟测定1次。有条件时监测中心静脉压(CP),尤其在BP出现下降且对扩容治疗反应不佳时。   (二)重要脏器功能的监测 阶段性(数小时、每天)监测:监测凝血功能和DIC指标、血尿素氮和肌酐;记录每次尿量;必要时监测脑电图(床边),每日检查眼底以早期发现脑水肿。如出现呼吸窘迫,应连续摄片以确定ALI/ARDS。   监测项目中以血压及尿量最重要;可反映是否到达休克期及可能出现了MODS。   二、SIRS各期的临床处理   SIRS临床进展的连续性,决定了对各期的处理不能按期机械进行。多数临床资料显示的处理方法可总结如下。   (一)Ⅰ期(败血症期):在诊断SIRS后Ⅰ期处理的基础是:炎症已经发生,大量感染因子、炎症介质和细胞因子处在作用于响应靶细胞组织的初始阶段,部分甚至还游离循环于血流中。循环功能只受初步损害,脏器功能一般还未受损。   1、抗感染   1)全身应用抗生素:一般主张联合2种以上抗生素通过静脉应用。以第三代头孢菌素为主,如头孢噻肟100mg/kg.d分2次静脉推注;合并大剂量青霉素40-60万U/kg.d或氨苄青霉素200mg/kg.d;也可应用万古霉素40mg/kg.d合并氨苄青霉素200mg/kg.d或第三代头孢菌素。   2)肠道局部灭菌:选择性清肠疗法(selectie decontamination of digestie treat, SDDT)可有效防止肠道细菌的驱动作用。可用氨基糖苷类如庆大霉素0.2-0.5万U/kg.d分2次,合并甲硝唑7.5-15mg/kg.d每8h1次,口服或鼻饲。   2、免疫保护治疗:大剂量静脉丙种球蛋白(IIG)可减少MODS的发生,降低SIRS的病死率。目前对SIRS常规应用大剂量IIG,200-400mg/kg.d连用5天。   3、清除炎性介质和细胞因子   1)连续肾替代疗法:可除去部分炎性介质和细胞因子。目前主要有两种方法:持续静脉血过滤(CH)和持续静脉血渗析(CHDF)。对于去除上述因子两者无显著差异;CH与流率有关,一般要求流率>30L/kg.h;CHDF与渗析膜的饱和性有关。二者均要求运转24-48h以上。   2)血浆置换:也可部分去除炎性介质与细胞因子,但效果较差。用新鲜血浆可补充凝血因子和一部分抗体。用量为10-50ml/kg.d分2次;第2天可置换半量。置换除的全血可用等量红细胞及其他成分血补充。   4、抑制炎性介质和细胞因子   1)非甾体类药物:可降温,也能部分抑制炎性因子,常用为布洛芬每次0.5ml/kg,每天4次,也可用阿司匹林。   2)肾上腺皮质激素:选用小剂量地塞米松0.2-0.5mg/kg.d分1-2次应用。   3)炎性介质单克隆抗体:较成熟的是TNF-a抗体和抗内毒素脂多糖(LPS)抗体的应用,目前也有白细胞介素(IL)1、2、4、8以及血小板活化因子(PAF)等单抗可以应用。但报告的疗效除抗TNF-a和LPS外,其余均不一致,也缺乏大样本-多中心临床试验的报告。   4)自由基清除剂的应用:维生素C2-5g静脉推注或静脉滴注每天2次;维生素E200-300mg每天1次口服或肌肉注射。也可应用SOD类制品。   5)氧疗:鼻导管、面罩或头罩吸氧,从低流量开始。   (二)Ⅱ期(败血综合征)和Ⅲ期(休克早期)   1、 大剂量肾上腺皮质激素 在血压不能维持正常或脉压差缩小50%,尿量明显减少(<1ml/kg.h)持续2h后应积极应用大剂量肾上腺皮质激素,首选地塞米松2-10mg/kg.d分2-4次应用。也可应用甲基泼尼松龙。   2、 维持有效循环和灌注   1) 扩容:在Ⅱ期血压变化初始,扩容可以保证循环灌注。首选晶体溶液(尤其对血浆置换过的病人),用2/3张至等张液体[如5%NaHCO3+(5-10)%GS+0.9%NaCl]10-20ml/kg在1-2h内输入。部分学者发现在休克期毛细血管渗漏出现以后,应用晶体溶液扩容效果较胶体溶液更好。其次可用部分胶体溶液,如再次输血浆(<10ml/kg)、白蛋白及低分子右旋糖酐。   Ⅱ、Ⅲ期病人应用上述措施后,尤其应用大剂量地塞米松与扩容以后,血压可以有所恢复。如不能恢复甚至恶化,则表明已进入Ⅳ期。   2) 代谢与营养支持:SIRS病人的细胞代谢及静息能耗增加。代谢支持首先应确保基本能量需要。经验性做法是给予11%--13%的葡萄糖为基本输液,热量保持在14.3-19.1kJ/kg.d以上;补充ATP5mg/kg.d作为细胞热能的直接来础3?勒?嶂卸静钩涞哪蒲瓮猓?蛄炕?菊??>1-2ml/kg.h]时应补充钠离子1-2mmol/kg.d。由于炎症反映和细胞破坏,一般不需补充钾离子其它微量元素酌情补给,包括钙离子。资料表明补充硒元素可阻止炎症进展和MODS的发生。除维生素C、E外应补充A和B。多种氨基酸(包括支链氨基酸)在肾功能正常的情况下应正常补充。可用20%小儿专用氨基酸(含18种氨基酸)0.5-2g/kg.d。最近有资料显示应用含ω-3和ω-6不饱和脂肪酸的脂肪乳剂有利于清除TNF-a和其它炎性介质,防止MODS,尤其是ω-3不饱和脂肪酸的作用较明显。出现肝损伤时应谨慎使用脂肪乳剂。   (三)Ⅳ期(难治性休克期) 关键措施与目标是逆转休克,提升与保持血压,保持重要脏器灌注与组织氧供,防止出现DIC和MODS。   1、 血管活性药物的应用 在Ⅱ、Ⅲ期处理的基础上,可按序选用血管活性药物。   1) 多巴胺:在容量负荷充足即CP正常,有一定尿量时可选用多巴胺5-10ug/kg.min持续滴注,此剂量使重要脏器(心、肾、脑、肝)的中小动脉维持扩张,保持这些脏器的灌注。   2) 多巴酚丁胺:多巴酚丁胺在2.5-10ug/kg.min时主要增强心脏收缩力、增加心输出量,并可降低肺毛细血管楔压。   3) 其它血管活性药物:异丙肾上腺素可扩张动脉血管,但可造成心率和心肌氧耗增加,并可能诱发异位节律点兴奋性增高,一般不宜选用。   4) 东莨菪碱类与阿托品类药物:经验性应用为接触小血管痉挛,降低心脏后负荷和改善灌注。可与多巴胺交替使用。东莨菪碱为每次0.5-2mg/kg,阿托品每次0.03-0.05mg/kg,均为每15-30分钟1次,可连续应用4-6次,如无效则不必重复。   5) 缩血管药物在SIRS的难治性休克期一般不主张应用,仅在上述错误无效,且容量充足(有CP)监测),心排量接近正常、心收缩良好时可以一试,一般选用间羟胺(阿拉明)每次0.1-0.2mg/kg静脉推注,或2-5ug/kg.min,与多巴胺同用。血管活性药物对循环和组织灌注改善的标志是血压提升、脉压差扩大,尿量增多,恢复或接近正常以及毛细血管充盈时间缩短。   2、 纠正酸中毒 SIRS的酸中毒特点是反复出现甚至持续存在的特点。因此可根据血气分析BE的负值直接计算用NaHCO3纠正。   3、 肾上腺皮质激素 在Ⅳ期可如前所述应用大剂量地塞米松或甲基泼尼松龙。   4、 继续补充液体 在Ⅱ、Ⅲ期补液的基础上,可按100-150ml/kg.d补给1/3-1/2张力的含钠晶体溶液,同时继续补给血浆或低分子右旋糖酐。   5、 防止与治疗DIC 多数Ⅳ期病例会出现DIC,因此应监测DIC指标并采取相应措施。   低分子肝素的应用:在DIC早期或高凝期应用肝素目前几无争议,现多选用低分子肝素(如dalteparin),首剂20U/kg静脉推注后,用10U/kg.min静脉滴注维持;保持凝血时间(试管法)位于正常值的2倍之内,或部分活化凝血酶原时间(APTT)至67-70s。也可用肝素每次50-100U/kg;现更主张在早期用超小剂量即每次3-5U/kg;4-6h1次。在进入消耗性低凝血期 纤溶期时应用肝素争议较大,一般可先补充新鲜凝血因子,再试用上述低分子肝素或肝素的一半以下剂量,并严格控制凝血时间。   三、Ⅳ期及重要脏器功能障碍的干预   SIRS病人中出现MODS的病例约占1/3-1/2。一般发生在休克期,但也有部分在早期即出现(原发性MODS)。   1、 ALI/ARDS的处理 ALI为最常见的损害,最严重的表现为ARDS,在小婴儿也可导致PPHN、肺出血等致死性病变。   1) 正压通气 明确发生了ALI/ARDS,最有效手段是正压通气。在吸入氧FiO2>0.5仍不能维持血氧分压7.8kPa以上或SpO20.90以上,PCO2>8kPa以上时应行机械通气治疗。通气模式以CAPP/PEEP为主,如通气量不足应辅以压力支持通气(PS;6-10cmH2O),出现呼吸困难应予以控制通气,以减轻病人氧耗与酸中毒。   2) NO吸入及NO供体的应用 ALI直接导致肺顺应性严重下降,引起肺血管阻力上升。NO吸入或应用NO供体(NO scaengers)可直接扩张血管、改善肺顺应性。NO吸入可从低浓度6×10-6-20×10-6(5-20ppm)至极低浓度100×10-9-2000×10-9(100-2000ppb)之间选用,主要治疗ARDS时后者的效果比较肯定,停用后反跳现象不明显,而前者对PPHN效果肯定。吸入疗法的持续时间依病情而定,一般为1-3周。   NO供体不仅有类似NO吸入的作用,而且其中的有机或金属化合物形式如PHP(pyridoxalated hemoglobin polyoxyethylene)也可改善内源性NO诱导的SIRS休克,减少过氧化物介导的MODS;国外已完成Ⅱ期临床试验,目前正进行Ⅲ期。   3) 肺表面活性物质(PS)的应用 PS可直接降低肺表面张力,ALI/ARDS或预防ARDS均可应用。首选天然PS为主,每次100-200mg/kg,每8-12h1次,气管内滴入。   2、 心功能损害的治疗 部分MODS有心脏的功能损害,包括心脏收缩功能与负荷增高,对心脏损害的处理除上述应用血管活性药物以外还包括以下方面。   1) 心肌营养 主要是ATP和辅酶类药物;每日应用大剂量维生素C,谨慎给钾。   2) 正性肌力药物的应用 有作者应用磷酸二酯酶抑制剂(PDEI,milrinone)对SIRS病人进行治疗,改善心功能效果较耗。MODS合并心衰应用洋地黄类药物的报告较少,主要是心肌因毒素和缺氧引起受损时,洋地黄类药物的作用较差并易中毒,有作者认为如射血分数降低但无明显后负荷增高,保证组织氧供,可试用小剂量(有效负荷量或洋地黄化量的1/6-1/8)快速类洋地黄药(如西地兰)。   3、 急性肾衰 根据部分资料与笔者的经验,如发生少尿(<0.5-1ml/kg.h),可遵循"大进大出"的原则,即先保证容量负荷(CP上限值)随后用速尿每次5-10 mg/kg,每6-8小时1次促使药物利尿。一般不应用高渗利尿剂,避免肾小管进一步缺血坏死。   如上述措施无效(12-24h无尿量增多)应考虑透析疗法,在SIRS合并MODS时不能单用血生化作为透析是否进行的指标,因为这些生化指标在无尿12h以后肯定明显上升。如无尿已达24h应立刻透析。   4、 其它脏器损伤与处理 严重病例可发生脑缺氧性损伤后的脑水肿以及再灌注损伤。处理一般以肾上腺皮质激素为主,肾功能基本正常时应用甘露醇。急性期后(72-96h)可应用支链氨基酸、脑活素等恢复脑细胞功能。

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