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颅内转移性肿瘤(Intracranial Metastases)

刘正言 主任医师 上海市华山医院 神经外科
2009-06-09 4129人已读
刘正言 主任医师
上海市华山医院

颅内转移性肿瘤是指身体其他部位的恶性肿瘤转移到颅内者。虽然肿瘤颅内转移不如肝脏和肺脏转移多见,但是颅内转移瘤的临床表现却明显和严重,不及时治疗者多迅速致死,近年来由于诊断技术的提高和采用综合治疗,使本病的治愈率和缓解率显著提高,但死亡率仍较高。因此,提高对本病的认识,对及时而有效地诊治病人具有重要的意义。复旦大学附属华山医院神经外科刘正言

1. 流行病学

颅内转移瘤的发生率,因不同时期、不同人群、不同检查方法等而差别颇大。随着诊断方法改进和人类寿命延长,癌症病人的生存率得到增加,颅内转移瘤的发生率也相应增加,现在一般估计颅内转移瘤的发生率为20%~40%。与全身癌肿一样,颅内转移瘤好发于40~60岁,约占2/3。儿童的颅内转移瘤异于成人,其实体性肿瘤的颅内转移率仅为成人的1/4~1/2。

2. 发病机制

2.1. 转移途径:①直接浸润:头颅外围组织的原发和继发肿瘤可直接浸润破坏颅骨、硬脑膜,或经颅底的孔隙达脑外表面的实质。肿瘤细胞侵入颅内后,或在蛛网膜下腔随脑脊液广泛播散,或深入脑内的大血管周围间隙侵入脑实质;②血液转移:大多数肿瘤细胞向脑内转移是通过血液途径,其中最多是通过动脉系统,少数肿瘤可通过椎静脉系统(Batson’s plexus)向颅内转移;③脑脊液转移和淋巴转移:较少见。一些脑和脊髓肿瘤尤其是室管膜瘤和分化较差的胶质瘤,可沿蛛网膜下腔播散而种植,常发生在肿瘤切除术后或活检术后。头颅临近部位的恶性肿瘤可借颅腔周围的淋巴间隙进入脑脊液或椎静脉丛,进一步发生颅内转移。

2.2. 病理特点:转移灶在脑内的分布与脑血管的解剖特征有关。由于脑血管在脑灰白质交界处突然变细,阻止癌细胞栓子进一步向前移动,因此转移灶多位于灰白质交界处,并且常位于脑内大血管分布的交界区,即所谓的分水岭区(Watershed area)。另外,转移灶的分布部位与中枢神经系统各分区的体积和血液供应有关,约80%~85%的转移灶分布在大脑半球,10%~15%分布在小脑半球,约5%位于脑干。除以上最常见的脑内转移外,转移灶还可以分布在颅神经、脑内大血管、硬脑膜、静脉窦及颅骨内板等处。按转移瘤的数目可分单发性、多发性和弥漫性三种。过去的研究发现约50%脑转移瘤是多发的,近期由于使用了高分辨率CT、MR等先进检查手段,约70%~80%脑转移瘤病例被发现为多发的。按大体表现可分皮质结节、脑膜皮质、粟粒和颅神经四型,其中后两型常伴脑膜转移。脑转移瘤的组织学形态同原发癌,但有时较原发瘤分化更好或更差。约有1/3病例肿瘤的组织学形态不能归类。

3. 临床表现

3.1. 起病方式和病程: 急性进展者约占46.6%,常在1~2天内迅速昏迷和偏瘫,病情进展恶化,病程一般不超过2周;中间缓解者约占21.4%,即急性起病后经过一段时间的缓解期,颅内占位症状复出并进行性加重;进行性加重者约占32%,急性或慢性起病,并呈进行性加重,历时3~4月。

3.2. 症状和体征

脑转移瘤的症状往往迟于原发肿瘤,但有的病人在发现原发肿瘤的同时即可出现脑转移瘤的症状,也有部分病人只见到脑转移瘤局灶症状而原发症状缺如或不明显。

颅内压升高症状:头痛为最常见的症状,也是多数病人的早期症状,开始为局限性头痛,多位于病变侧,以后发展为弥漫性头痛。由于脑转移瘤引起的颅内压增高发展迅速,头痛和伴随的智力改变、脑膜刺激征明显,而视神经乳头水肿、颅骨的颅高压变化不明显。

常见神经系统体征:根据脑转移瘤所在的部位和病灶的多少,可出现不同的体征。体征与症状的出现并不同步,往往前者晚于后者,定位体征多数在头痛等颅高压症状出现后的数天至数周始出现。

精神症状:见于1/5~2/3病人,特别见于额叶和脑膜弥漫转移者,可为首发症状。

脑膜刺激征:多见于弥漫性脑转移瘤的病人,尤其是脑膜转移和室管膜转移者。有时因转移灶出血或合并炎症反应也可出现脑膜刺激征。

癫痫:各种发作形式均可出现,以全面性强直阵挛发作和局灶性癫痫多见,见于约40%的病人,多发脑转移瘤易于发作。早期出现的局灶性癫痫具有定位意义,局灶性癫痫可连续发作,随病情发展,部分病人表现全面性强直阵挛发作。

其它:全身虚弱及癌性发热为疾病的晚期表现,见于1/4病人,并很快伴随意识障碍。

4. 实验室和特殊检查

4.1. 头部磁共振(MRI)检查:目前高分辨率MRI和第3代CT能发现直径≤5mm的肿瘤,由于MRI的3D成像优点可显示CT难以发现的小转移瘤、脑膜转移瘤、小脑及脑干的转移瘤,MRI已作为首选检查。脑转移瘤的MRI信号无特异性,多为T1加权成像为低信号,T2加权成像为高信号,由于转移瘤周围脑水肿明显,因此小转移灶在T1加权成像难以显示,但在T2加权成像则显示清晰。静脉注射顺磁性造影剂(Gd-DTPA)后可提高本病发现率。若基底池、侧裂池、皮质沟回和小脑幕上有强化结节,常提示脑膜转移瘤。双倍或三倍增强结合延迟扫描能发现直径1~2mm的微瘤,从而使脑转移瘤的早期诊断成为可能。对脑脊液找到癌细胞的脑膜转移瘤,MRI检查约38%的病人可见脊髓或脊神经根播散。

4.2. 计算机断层扫描(CT)检查:目前常在无MRI设备或病人禁忌行MRI检查(体内有心脏起搏器或其它带磁植入物)时,才考虑做CT检查。全身CT 可发现原发肿瘤和颅外其他转移灶。

4.3. X线检查:头颅X线检查可有颅内压增高表现,对颅骨转移瘤有一定诊断价值。对怀疑脑转移瘤的患者应常规做胸部X线检查,一般胸透的阳性率仅为25%,胸片阳性率为75%,因此胸部X线检查阴性者仍不能排除本病。同样,对有些病人应进行胃肠道、泌尿道和骨骼系统的X线检查。

4.4. 脑脊液检查:是脑膜转移瘤诊断的一种主要方法,对有颅内压升高的病人应在静脉给予脱水剂后小心操作。其应用价值为:⑴寻找肿瘤细胞,需反复多次检查,以提高阳性率(一般阳性率为80%);⑵脑脊液常规和生化异常,见于多数病人,如白细胞增多,糖降低,蛋白质增高,细菌和真菌培养阴性;⑶脑脊液酶学检查在部分脑膜转移瘤时可增高,但缺乏特异性,如:β-葡萄糖醛酸酶、癌胚抗原、组织多肽抗原、碱性磷酸酶等;⑷绒毛膜促性腺激素测定对绒癌脑转移诊断有价值。

    4.5. 立体定向穿刺活检:对经以上各种检查仍不能明确诊断者,可行立体定向活检术。对怀疑脑膜转移者,可经枕下小切口暴露枕大孔,取枕大池蛛网膜检查。

    4.6. 核素检查:核素成像在转移瘤部位可见放射性核素浓集区,但鉴别诊断的意义不大。核素骨扫描可发现有无颅骨转移。正电子发射断层显像(PET)有助于鉴别高度和低度恶性肿瘤,也可区分肿瘤复发与放射坏死或术后反应,以及发现脑外转移灶或原发灶。

5. 诊断及鉴别诊断

5.1. 诊断依据:脑转移瘤的临床表现很像脑原发肿瘤,但如有以下情况应怀疑脑转移瘤:①年龄大于40岁,有嗜烟史;②病程中有缓解期;③有系统肿瘤史;④症状性癫痫伴消瘦或出现发展迅速的肢体无力。对怀疑为脑转移瘤,尤其是有系统肿瘤史的病人,应首选头颅MR增强扫描。结合病史和针对性的辅助检查,诊断不难。

5.2. 鉴别诊断:

①脑原发性肿瘤:根据病史,特别是晚期全身癌肿患者出现颅内占位时,一般不难鉴别。良性原发性脑瘤有其自身特点,易于鉴别。恶性胶质细胞瘤,有时难与本病鉴别,需借助活检。表浅的脑膜转移瘤须与小的脑膜瘤鉴别,后者往往没有明显症状和瘤周脑水肿。有颅骨破坏者,尚须与脑膜瘤或颅外病变引起的颅骨改变相鉴别。

②脑脓肿:根据病史和必要的辅助检查不难与脑转移瘤鉴别,可是少见情况下癌症患者可因下列因素发生脑脓肿,在诊断时要注意:⑴癌症患者全身抵抗力和因长期使用激素导致免疫功能下降,易发生细菌或真菌感染;⑵颅内或颅底转移瘤因放疗或手术治疗造成颅内外交通,便于细菌入侵;⑶原发或继发肺癌者常有支气管阻塞,引起肺脓疡,从而导致脑脓肿。

③脑梗死或脑出血:尸检发现15%系统癌肿患者伴有脑血管病,出血和缺血各半,出血原因多为凝血机制障碍或血小板减少。单纯从临床和CT表现来区别转移瘤和脑卒中,有时很困难,特别是转移瘤内出血,此时可行 MR平扫加增强检查或手术清除血肿,后者不仅可以挽救病人的生命,而且能明确诊断。

④脑囊虫病:须与多发性脑转移瘤鉴别。脑囊虫病患者多有疫水接触史,典型CT和MRI表现脑实质内多发性散在圆形或椭圆形、局灶性囊肿,大小不等,囊内有小结节。小结节的密度或信号可增强,如不增强则为钙化灶。病灶周围轻度或无脑水肿。由于血清学检查不可靠,对可疑病人可予试验性囊虫药物治疗,并以CT和MRI随访,可提高检出率。

5.3. 单发还是多发性脑转移瘤?这对治疗方法的选择很重要。出现以下情况多提示多发脑转移瘤:①起病快,病程短;②全身情况差,有恶液质;③临床表现广泛而复杂,不能用单一病灶解释;④头痛与颅高压的其他表现不一致;⑤精神症状明显,且出现早。一般讲,多发性脑转移瘤的诊断并不困难,若系统癌肿患者发现脑多发病灶,则脑转移瘤诊断多能成立。而对单发性脑转移瘤的诊断必须仔细,尚要进行必要的鉴别诊断和辅助检查。

5.4. 诊断注意点:在诊断脑转移瘤时还应注意转移灶的分布部位、神经功能状况、脑外其他部位的转移情况等,这有助于选择治疗和判断预后。

5.5. 寻找原发癌肿:由于大多数转移灶是经血液转移至脑的,因此肺是一个产生脑转移灶的重要器官,肺内病灶可原发于肺部或从肺外转移至肺部,其中男性病人以肺癌为主,女性病人以乳腺癌为主。研究发现约60%脑转移瘤病人行胸部影像学检查可发现病灶,因此仔细行胸部体检和胸片或胸部CT检查(优于MR检查)对发现原发癌肿是十分重要的。对肺部检查阴性的病人,应积极寻找肺外的原发灶,可行腹部CT、B超和全身PET等检查,一般可发现原发灶。但仍有一部分病人经反复系统地检查,仍不能发现原发灶。对女性病人需注意对乳腺的检查。

6. 治疗

包括类固醇激素、外科手术、放疗、立体定向放射外科、肿瘤内治疗和化疗等(表2-8-13-1)。随着放射诊断技术和神经外科治疗手段的不断发展,颅内转移瘤的疗效和预后均有较大改观,手术后1年生存率由14%~21%,提高到22%~31%,如果术后加以放疗和/或化疗,1年生存率可达38%~45%。目前手术结合术后放疗的观点已被众多人接受,联合治疗已展示了可喜的治疗前景。

表2-8-13-1 脑转移瘤的各种治疗效果比较

 方法               平均生存期(月)      1年生存率(%)     >2年生存率(%)

不治者               1

单独类固醇           ≥2

单独放疗             3~6         3~20        4~8

单独放射外科     9          25~37.5             8

单独手术(单病灶)   9.2                  39.4                 16.3

手术+放疗±化疗      10~14               38~45               17

化疗、免疫           不清

 


6.1. 类固醇激素

主要作用为减轻肿瘤引起的脑白质水肿,减少脑血管通透性,少数病灶可缩小。对晚期病人或其他姑息疗法无效时,类固醇激素不仅可使病人对这些疗法(如放疗)变得敏感,而且可使头痛减轻,从而延长病人的生命和减轻其痛苦。可单独使用,也可与其他疗法合用,一般提倡早期使用,即一旦发现脑转移瘤就应开始给药。常用地塞米松,也可用其他类固醇激素,首剂后6~24h显效,3~7d达最大作用。一般讲单用激素治疗的病人,其平均生存期为2月。若治疗后病情稳定,则考虑停药,停药宜在数周内缓慢进行,对不能耐受者,应继续给予最低的有效剂量。

6.2. 外科手术

6.2.1. 手术适应症:具有以下条件的脑转移瘤患者,可考虑手术:①单发脑转移瘤位于可手术部位;②位于可手术部位的多发脑转移瘤,尤其当它们对放疗或化疗不敏感(如黑色素瘤、肾癌),或病灶太大不适于行立体定向放射外科治疗(直径>3.5cm);③对放疗敏感的多发脑转移瘤中,有危及生命的较大肿瘤,可先切除较大肿瘤,再作放疗;④与颅内其他病变(如脑膜瘤、脓肿、血肿等)鉴别诊断困难;⑤伴有危及生命的颅内出血;⑥有恶痛症状需放置Ommaya储液囊,作鞘内或脑室内注射化疗药物或鸦片制剂;⑦伴脑积水需作分流手术。

6.2.2. 手术疗效:由于多数脑转移瘤位置表浅,血供不丰富,容易切除,特别是在使用显微外科技术、激光、超声震荡吸引系统(CUSA)、立体定向和神经导航设备的情况下,全切肿瘤并不困难,并且一般不会增加术后神经功能障碍,从而为术后进行其它治疗创造了必要的条件。脑转移瘤的标准手术死亡率是指术后1个月的死亡率,已从60年代的25%~48%下降到 11%~21% (Black,1979年)和5%~10% (Galicich,1985年、1996 年)。许多回顾性研究证明单纯外科手术后的生存率高于单纯放疗,若术后结合放疗,则生存率明显提高,Patchell等通过前瞻性随机对照研究的方法观察48例脑转移瘤的治疗情况,发现手术+放疗组的生存率明显高于单纯放疗组,分别为40周和15周。也有研究发现,即使是多发脑转移瘤,手术全切亦可取得与单发脑转移瘤相似的治疗效果(平均生存时间为14月),而部分切除的多发脑转移瘤平均生存时间则为6月。部分病例在切除脑转移瘤后继而切除原发癌灶亦可取得较好效果。

6.3. 常规放射治疗(Radiotherapy)

对脑转移瘤的放疗还存在许多争议。一部分回顾性研究证实,手术+术后放疗并不能减少复发和延长生存时间,另一部分研究则得出相反的结论。目前,一般认为放疗适应于多数病人,是仅次于外科治疗的另一种常用手段。适应症有:①脑转移瘤术后;②对放疗敏感的肿瘤,如小细胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌;③对放疗较不敏感的肿瘤,如非小细胞肺癌、肾上腺肿瘤、恶性黑色素瘤。最常使用的是全脑放疗,但也有人主张局部放疗。由于放疗可引起早期(发生于放疗开始后的数天内,如头痛、恶心、呕吐、发烧等)和晚期(如痴呆、共济失调等)放射反应,已不主张使用大剂量的放疗方案,一般主张行分次放疗,总剂量不大于50Gy,每天小于2Gy,于1月内完成。单次大剂量的方案已逐步被否认。近年来研究发现瘤周细胞对放疗敏感,肿瘤核心区细胞因处于缺氧状态而对射线不敏感,使用放疗增效剂可增加缺氧细胞对射线的敏感性,从而提高治疗效果。放疗本身可延长脑转移瘤病人的平均生存时间,若结合激素等治疗手段效果更好。良好的放疗效果常与下列因素有关:①KPS(Karnofsky Performance Scale)≥70%;②未发现原发肿瘤或已得到控制;③病人年龄<60岁;④仅有脑部转移。

6.4. 立体定向放射外科(Stereotatic Radiosurgery)

包括伽玛刀、X线刀、粒子束刀,其中以伽玛刀应用较多。伽玛刀在治疗脑转移瘤上有较广的适应症,近年来应用放射外科治疗脑转移瘤有增加趋势,对小的单发脑转移瘤,甚至有取代外科手术的可能。但是,对体积较大的脑转移瘤(直径>3.5cm),伴有明显占位征或出血者,外科手术仍应首选。伽玛刀治疗脑转移瘤的局部控制率为80%~90%,平均生存时间为8~11月,对单个脑转移瘤,其治疗效果与手术+全脑放疗相似。华山医院神经外科在1993年10月到1995年12月间,应用伽玛刀治疗206例脑转移瘤病人(501个病灶),年龄28~78岁(平均57岁),男女之比为2.7:1,单病灶占48%,3个病灶以上者占33%。平均剂量中心为41±8Gy(11~70Gy),周边为22±4Gy(10~53Gy)。伽玛刀治疗前或后,20%病人接受全脑常规放疗,51%接受化疗,33%接受原发肿瘤外科治疗。并随访24~39月,结果显示:肿瘤的局部控制率为93%,原位复发率为1%,平均生存时间为8.5月。虽然手术+术后放疗在治疗单个脑转移瘤的效果已被肯定,但伽玛刀治疗因其创伤小、住院时间短等优点逐步被病人所接受。由于缺少随机对照研究,目前对二者治疗效果的优劣尚难以定论。伽玛刀术后可能出现的主要并发症是脑水肿的加重(与容积效应和治疗剂量有关),经脱水和激素等治疗往往可以控制。同手术一样,伽玛刀并不能预防颅内出现新的转移灶,因此有人主张于伽玛刀术后辅以20~30Gy的全脑放疗。

6.5. 化疗(Chemotherapy)

过去认为化疗对脑转移瘤无效的概念,近来被新的研究成果所动摇。现在认为下列脑转移瘤适于化疗,特别是与手术或放疗联合应用时:生殖细胞瘤、小细胞肺癌、某些乳腺癌、淋巴瘤和恶性黑色素瘤。常规用药途径多无效,需经颈或椎动脉给药,既可提高疗效,又可减少全身毒性反应。常用的药物有VM26、双氯已基亚硝脲(BCNU)、顺氯氨铂、阿霉素等。最近,新型的二代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物temozolomide(国内商品名为蒂清)用于治疗脑转移瘤,该药口服后迅速吸收,具有近100%的生物利用度及广谱的抗肿瘤活性,但疗效有待评价。

6.6. 组织间近距离治疗(Interstitial Brachytherapy)

作为一种辅助治疗,常在病灶无法切除或已接受最大剂量的放疗后可考虑使用。通过立体定向的方法或术中直接将放射性物质、化学药物等植入转移灶内,使肿瘤内部得到较高的治疗浓度,而瘤周的正常组织很少受到影响,从而达到治疗目的。Prados等报道一组病例,在系统肿瘤控制后给予组织间照射,平均生存时间为80周。对治疗后出现的放射性坏死,可结合磁共振波谱(MRS)、SPECT或PET与肿瘤复发进行鉴别。

6.7. 复发性脑转移瘤的治疗

脑转移瘤复发往往是病情恶化的标志,治疗棘手,一般预后较差。尽管如此,许多学者仍主张积极治疗,并认为凡开始用过的治疗手段,本次均可再用,只是需要根据病人的具体情况作相应地、合理地选择和调整。常选择普通放疗,有时可能是仅有的一种手段,由于多数病人已经接受过放疗,本次剂量宜减小,一般为15~25Gy,但这种剂量是否有效尚有争议。立体定向放射外科也常用于复发性脑转移瘤的治疗,多数病灶可得以控制。对系统肿瘤已得到控制的单个复发性脑转移瘤仍可选择手术治疗, Sundaresan报道21例手术治疗经验,发现约2/3的病人症状改善,再次术后的平均生存率为9月。

7. 预后

脑转移瘤预后较差。有资料显示不治者平均生存期为4周,病人多死于颅高压引起的脑疝和脑干受压。影响脑转移瘤病人生存的因素较多,主要有:①全身状况;②有否颅外其它部位转移;③脑转移的潜伏期;④病灶全切较部分切除或活检者好;⑤联合治疗较单纯一种治疗好;⑥原发肿瘤的治疗情况;⑦肿瘤的病理性质,非肺癌(乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肾癌、黑色素瘤)脑转移的生存期较肺癌脑转移者长,肺癌中又以未分化癌和腺癌较鳞癌差。Agboola等根据病人的年龄、KPS评分、系统癌肿的控制情况以及有否其他部位转移,将125例脑转移瘤病人分为3组,发现其平均生存时间分别为14.8月、9.9月、6.0 月(p=0.0002),认为病人年龄<60岁、KPS≥70、原发癌肿已控制、无颅外其他部位转移以及颅内转移灶完全切除者预后最好。

(刘正言)

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