首页 我的
马静
马静 主治医师
北京联合丽格第一医疗美容医院 美容外科

抗肿瘤血管生成

 

来源:https://www.ydetu.com/

 

   除EGFR抑制药外,抗新生血管生成药物是NSCLC治疗中的另一亮点。1971年,Folkman等首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点,由此开创了肿瘤血管形成和血管靶向治疗的研究。实验证明,当肿瘤体积很小(<2mm3)时,仅靠其周围的组织液供养即可生存。但一旦长大,中心就会因供氧不足而坏死,肿瘤即会分泌出各种促血管形成因子,在肿瘤周围形成新的血管网(肿瘤性新生血管),使肿瘤得以继续生长。因此,以抗肿瘤血管形成为目的的治疗应运而生。北京联合丽格第一医疗美容医院美容外科马静

    (一)常用药物

    1.血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药  如bevacizumab(Avastin),是一种VEGFR的单克隆抗体,在ECOG进行的一线化疗±bevacizumab治疗晚期、初治的非鳞癌NSCLC的Ⅲ期临床试验(ECOG 4 599)中,bevacizumab联合TC对比单纯化疗方案治疗的434例中,联合组有效率为27.2%、单纯化疗组为10%;无进展生存期分别为6.4个月和4.5个月;中位生存期分别为12.5个月和10.2个月。

    2.血管内皮抑制素(endostatin)  是迄今发现的抗瘤谱广不良反应较低的内源性肿瘤血管生长抑制因子。发现近10年来,研究报道其对65种人类或鼠的肿瘤有明显抑制作用。Endostatin能强烈抑制由bFGF诱发的血管生成,特异地抑制血管内皮细胞的增生,是目前新一代抗肿瘤药物的代表。重组人血管内皮抑素(Endostar,YH-16,商品名为恩度)是我国自主研制的国家一类抗肿瘤新药。

    根据王金万、孙燕等人的临床试验报告,恩度单药治疗晚期NSCLC的有效率仅3%,与美国结果(5%)相似,但在联合NP方案治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验中,可将总有效率从19.5%提高到35.4%、中位肿瘤进展时间从3.6个月提高到6.3个月。对初治患者,试验组和对照组的RR分别为40.0%和23.9%,对复治患者,试验组和对照组的RR分别为23.9%和8.5%,CBR分别为65.2%和61.7%,中位TTP分别为5.7个月和3.2个月。基于上述结果,中国批准NP联合YH-16一线治疗晚期NSCLC。可喜的是,NP+YH-16在复治患者中仍有23.9%的有效率,中位TTP超过5个月。

    3.沙利度胺(Thalidomide,反应停)  也可下调VEGF和TNF,发挥抗血管生成效果。在临床试验中显示对肾癌、前列腺癌、肝癌和骨肉瘤等有效,但对肺癌的疗效如何仍需大宗病例试验的结果证实。

    4.TNP-470是一种半合成的烟曲霉素的衍生物,对血管内皮细胞有特异性的抑制作用,动物实验表明对多种肿瘤有抑制作用,并能延长动物的存活期。在该药的Ⅲ期临床试验中显示其对宫颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤有抗肿瘤活性。

    5.多靶点酶抑制药  Sorafenib(索拉菲尼)、Sunitinib和ZD6474(范得他尼)的共同特点都是可以抑制多个肿瘤细胞的信号传导通路(例如EGFR通路、ras-raf-MERK-ERK通路等),并且其中至少有一条与新生血管生成密切相关的通路,例如:VEGFR-2、VEGFR-3、PI)GFR-p等发挥抗血管生成作用。

    6.抗血管生成中药  国内这方面的研究已经起步,也已发现了一些令人兴奋的结果,如:人参皂苷R93可通过下调肿瘤的VEGF表达抑制其新生血管生成;染料木黄酮可下调VEGF、bFGF、TGF等多种促血管形成因子;姜黄素可诱导血管内皮细胞凋亡并抑制基质金属蛋白酶的活性;青蒿琥酯可抑制血管内皮细胞增殖、迁移和小管形成等,但还多缺乏大宗、严格的前瞻性对照临床试验结果。

    (二)临床推荐的给药方式

    1.广谱用药  如前所述,几乎所有恶性肿瘤均可产生促血管生成因子、激活血管内皮细胞,并依赖于新生血管生长,故理论上说抗血管生成治疗几乎适用于所有恶性肿瘤。事实上,临床前研究及临床试验也证明,除肺癌外,恶性黑色素瘤、肾癌、卵巢癌等对抗血管生成治疗均有较好的应答。相信随着大规模临床试验结果的公布,其适应证也会大大拓宽。

    2.早期用药  抗血管生成治疗应在仅有少量的促血管生成因子时开始方能取得最好效果。因此,今后的研究方向极有可能从治疗晚期肿瘤转向早期,甚至亚临床病灶,从治疗影像学检查可见的有形肿瘤转向预防肿瘤复发。事实上,旨在研究Endostar用于手术后巩固治疗、预防复发、转移的临床研究已在中国启动。

    3.长期用药  根据血管内皮细胞的“激活”和血管生成过程始终与肿瘤共存的事实,理论上说抗血管生成治疗不宜过早中断。已有体外实验证实,如果中断VEGF抑制药干预,原经其作用而缩小的动物接种肿瘤内新生血管迅速增加、瘤体重新加速生长。为避免此种“反弹现象”,甚至有人提出抗血管生成治疗应维持终生。有人以低剂量、长时间化疗来抑制化疗间歇期内抗血管生成治疗的恢复,称为抗血管生成化疗。

    4.联合用药  如上所述,肿瘤细胞与新生血管细胞始终共存、互相促进,故联合使用抗血管生成治疗与化疗方能结合两者优势、发挥最大作用。事实上,在国内、外临床试验中,Endostatin治疗NSCLC的单药疗效均未超过5%,但各种抗血管生成药物与化疗联合应用均取得了良好效果。另外,将其与其他非细胞毒类靶向治疗药物结合的尝试也在进行当中。

    不难看出,抗新生血管生成药物与化疗联合使用取得了更令人鼓舞的效果,也为这一领域的研究提供了更为广泛的空间。

马静
马静 主治医师
北京联合丽格第一医疗美容医院 美容外科
问医生 问医生 去挂号 去挂号
App 内打开