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毛国顺 三甲
毛国顺 主任医师
阜阳市人民医院 儿科

性早熟及青春期延迟

  性早熟是一种青春发育的异常,表现为青春期的特征提前出现。近年来本病的发病率显著增高,已成为最常见的小儿内分泌疾病之一,而女孩发生性早熟又较男孩多4~5倍。本病对患儿的危害主要表现在两个方面:首先由于青春期提前,性征提早出现,在女孩往往过早出现乳房发育,甚至月经来潮,但生活上还不会自理,而且患儿的智力和性心理尚未成熟,容易发生社会问题,因此也给家长造成精神上和照料上的负担。另一方面,在性征提前出现的同时,往往伴随着骨骼生长的加速,故患儿虽暂时较同龄小儿高,但由于其骨骺提前融合,所以成年后身材往往比正常人矮小。蚌埠市第三人民医院儿科叶晓琴阜阳市人民医院儿科毛国顺

     青春期延迟是另一种青春发育的异常,表现为青春期的特征比同龄儿明显延迟出现。其中由于下丘脑-垂体-性腺轴暂时性的功能低下所致的,所谓“体质性青春延迟”的患儿,其最终身高及生殖器官的发育大多能赶上正常人的水平,但是由于下丘脑-垂体或性腺患有先天或后天器质性疾病所致的患儿,大多因性腺功能低下,导致生殖器官及性征发育不良,往往不能生育,成年后大多身材也明显矮小。

     鉴于性早熟及青春期延迟对患儿的性发育和体格发育的严重不良影响,以及发病率显著增高的现状,这两类疾病已日益受到人们的普遍关注,本书首先扼要阐述人体正常青春发育的规律及其影响因素,然后分别详细讨论性早熟及青春期延迟的病因、发病机理、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗方法。此外对青春期常见的心理变化、患性早熟或青春延迟的患儿容易出现的心理异常及其治疗方法也作了介绍。      我院近十余年来曾连续多次承担国家卫生部、国家中医药管理局及国家自然科学基金有关儿童性早熟方面的科研课题,对儿童性早熟的发病规律、诊断及治疗进行了比较深入系统的研究,并制定了一套中西医结合的治疗方案。在临床上以下丘脑—垂体—性腺轴功能、内生殖器官及骨骼发育状况作为指标,验证发病规律、诊断、治疗及药物作用机理方面研究的进展及几位博士、硕士研究生从不同角度撰写的文献综述均以附录的形式刊于书后,对从事了该套治疗方案能够有效地调整性早熟患儿的青春发育进程并改善其骨骼的发育,并进一步采用神经生物学、分子生物学、核医学等现代医学实验方法,从神经内分泌调节及基因表达的角度,阐明了该套方案治疗性早熟的作用机理。研究成果曾于1993年及2001年两次获得上海市科技进步奖。我们所作的有关特发性真性性早熟的儿童性早熟方面的临床及科研工作者了解国内外相关课题的研究现状及进展有一定的参考价值。

第一章  正常青春发育生理

     青春期是从少年到成人的过渡时期,即从第二性征出现至性成熟及体格发育完善的一段时期。此时体内发生一系列形态、功能、代谢以及心理、智力、行为的显著变化,最明显的是生殖系统迅速发育成熟。这一系列变化都是在神经内分泌的调控下完成的。

第一节        体格和体态的发育

     进入青春期,体格发育方面的重要标志是生长突增。最显著的表现是身高的增长明显加速,可分为起始期,快速增长期及减慢增长期三个阶段。这一代少年儿童,男性12周岁左右开始生长加速,14~15岁时是身高增长最快的阶段,达到身高增长速率的峰值(Peak height velocity, PHV),每年可平均增长10cm左右,16岁以后增长速度减慢,一般在18~20岁左右身高增长停止。女孩的生长突增出现的时间比男孩要早两年。10周岁左右开始生长加速,11~12岁是身高增长最快的阶段,达到PHV,每年可平均增长8cm左右,13岁以后增长速度减慢,一般在16~18岁左右身高增长停止。身体各部分长度的生长突增是不同的,保持着一定的时间差。一般是肢体先于躯干,下肢先于上肢,肢体远端先于肢体近端,其顺序是足、小腿、下肢、手长、上肢、坐高。当坐高的年增长值减至最小时,身高的增长即停止。在生长突增的阶段,身高总的增长量,男性平均为28cm左右,女性平均为25cm左右。最终的身高,一般是男子比女子高约10~13cm,这种差异主要是男性较女性青春期前的生长期多2年,生长加速的起点较高,且生长突增的幅度较大所致。

     生长突增除了表现为身高快速增长外,体重及体能也相应出现显著的增长,运动素质也有明显的改善。此外,在青春期发育阶段,男性体内逐渐以雄激素占优势,而雄激素对蛋白质合成代谢有显著的促进作用,且男性肩胛带的软骨细胞对雄激素敏感,产生显著的增殖反应,导致男性形成身材较高、肩部较宽及肌肉发达的体态;女性体内则逐渐以雌激素占优势,而雌激素对脂肪的合成代谢有显著的促进作用,且女性骨盆带的软骨细胞对雌激素敏感,产生显著的增殖反应,此外,在青春后期高浓度的雌激素有促进长骨的骨干与骨骺较早融合的作用,从而导致女性形成身材较矮、臀部较宽及体脂丰满的体态。

     青春期发育在不同个体之间存在很大差异,如青春期启动及结束的年龄、体格发育的模式、体态的类型及女孩月经初潮发生的年龄等等均存在显著的个体差异。一般来说可分为三种类型:一般型,早熟型,晚熟型。其中一般型者青春期开始于平均年龄,成年后身高位于平均水平,男性具有一般男性体态,女性具有一般女性体态,女孩月经的初潮发生于平均年龄。早熟型者青春期启动较早,生长突增发生较早,突增时身高可高于同龄儿,但由于生长突增结束也较早,使其生长期较短,身高增长量较少,导致最终身高低于平均水平,且整个青春期中体重、身高的比值(体重/身高)始终较高,最后形成骨盆较宽,肩部较窄的矮胖体型。女性早熟型者成年后具有高度女性特征的体型,而男性早熟型者则具有类似女性特征的体型。晚熟型者青春期启动较晚,生长突增发生较晚,在青春早期时身高低于同龄儿,但由于其生长期较长,身高增长量较大,导致最终身高往往高于平均水平,且整个青春期中体重、身高的比值(体重/身高)始终较低,最后形成肩部较宽、骨盆较窄的瘦高体型。男性晚熟型者成年后具有高度男性特征的体型,而女性晚熟型者则具有类似男性特征的体型。

第二节        衡量骨骼发育的实验室指标

     身高的快速增长主要是骨骼线性生长加速的缘故,临床上衡量骨骼生长发育的指标,除了测量身高及X线测算骨龄这些传统指标外,近年来随着检测技术的发展,出现了一些能够比较精确反映骨骼生长发育状态的定量指标,如骨矿含量、骨密度、骨钙素等。

     一、骨龄

     骨龄通常是根据X线片上左手掌指骨、腕骨及桡尺骨下端的骨化中心的发育程度来估算的,代表骨骼的成熟程度。在儿童期及青春期,在正常情况下骨龄的增长与实际年龄的增长是一致的。

     二、骨矿含量及骨密度

     骨矿含量及骨密度通常采用单光子、双光子吸收或双能X线吸收仪测定骨组织而得出的,反映长骨生长发育的具有代表性的测量部位为桡、尺骨中下1/3交界处。骨矿含量及骨密度是骨盐沉积状况的一种定量指标,在儿童期及青春期能够比较精确地反映骨骼的发育及成熟状态。正常儿童的骨矿含量及骨密度随年龄而增长,在青春期生长突增阶段显著增高,出现增长速率的峰值。

     三、骨钙素(Osteocalcin,OST)

     骨钙素即骨γ羧基谷氨酸蛋白(BGP)是成骨细胞分泌的一种由49~50个氨基酸残基组成的单链多肽,主要的生理功能是促进骨组织矿物质沉积的正常钙化过程,从而促进骨基质的成熟。血清骨钙素与骨组织中的骨钙素、骨矿含量、骨密度及骨组织的形态计量学指标均呈正相关,故可作为骨形成的一项敏感而特异的生化指标。血清骨钙素测定可反映成骨细胞特别是新形成的成骨细胞的功能活动状态,故血清骨钙素浓度可作为儿童骨骼生长发育的一个灵敏的生化指标。正常儿童血清骨钙素浓度自婴儿至青春期的变化形式与身高增长速率曲线的模式相类似,在生长突增阶段出现增高的峰值。

     四、Ⅲ型前胶原的氨基末端前肽(PⅢNP)

     PⅢNP是成纤维细胞合成Ⅲ型胶原的一个副产品。正常儿童血清PⅢNP浓度自婴儿至青春期的变化形式也与身高增长速率曲线的模式相类似,在生长突增阶段出现增高的峰值,故血清PⅢNP水平可作为体格生长的一种生化指标。

第三节        生殖系统及第二性征的发育、成熟

     进入青春期,身体各系统器官的发育中,最为明显的是生殖系统的迅速发育成熟。各生殖器官及第二性征的发育遵循着一定的规律。男孩12周岁左右开始睾丸增大,继之阴茎增大,阴囊皮肤变松、着色,阴毛、腋毛出现,接着出现胡须、喉结及变声。其中睾丸增大是男孩青春发动的最早征象,胡须、喉结出现及变声则表明已进入青春期的后期阶段。首次遗精平均发生在14~15周岁。女孩的青春发动比男孩要早2年。10周岁左右开始乳房发育,继之大小阴唇发育,色素沉着,阴道分泌物增多,接着出现阴毛、腋毛。月经初潮平均发生在12.5~13周岁。其中乳房发育是女孩首先出现的第二性征,而月经初潮来临则是进入青春期后期,即开始性成熟的标志,并意味着身高的快速增长期已结束,进入了减慢增长期。一般初潮以后,身高平均只能再增长5~7cm左右。初潮以后,月经周期可以不规则,常常不伴随排卵,这是生理现象,大约要经过1~2年,有的甚至3~5年后才能按月排卵,并建立起规则的月经周期。

     临床上通常按性征发育的程度作青春发育的分期(Tanner分期),见表1~2,图1~4。

                                                    表1 女性性征发育分期

    青春发育              乳   房                         阴  毛

分期      阶段     分期         形   态              分期         形态分布

 P1期前B1幼儿型  PH1         无
 P2早期B2芽苞状隆起,乳晕增大  PH2  稀少,分布于大阴唇
 P3中期B3乳房、乳晕继续增大  PH3  卷曲,蔓向阴阜
 P4后期B4乳晕突出乳房面  PH4  卷曲,增多,增粗
 P5成年B5成人型,乳晕乳房在同一丘面  PH5  成人倒三角形分布

                                                       表2  男性性征发育分期

 青春发育                     外  生  殖  器                        阴        毛

分期   阶段    分期   睾丸长径 睾丸容积阴茎长度  阴囊             分期        形态分布

                     (cm)    (ml)   (cm)

P1期前G1 <2.5< span="">2~33~4幼儿型 PH1     无
P2早期G22.5~3.34~85表皮变松变薄 PH2稀少,分布于阴茎根部
P3中期G33.3~4.010~156增大 PH3卷曲,蔓向阴阜
P4后期G44.0~4.515~207继续增大,色素变深 PH4卷曲,增多,增粗
P5成年G5 >4.5258成人型 PH5成人菱形分布



第四节 青春发育的神经内分泌调控

     一、下丘脑-垂体-性腺轴

     青春发育过程是受下丘脑-垂体-性腺轴控制的。下丘脑的神经分泌细胞(视前内侧核及弓状核)产生促性腺激素释放激素(GnRH),通过垂体门脉到达腺垂体,刺激促性腺细胞产生两种促性腺激素——卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH),后两者通过血循环到达性腺,刺激睾丸分泌睾酮(T)、卵巢分泌雌二醇(E2)和孕酮(P),以促进生殖器官及性征的发育。

     下丘脑存在两种GnRH的分泌中心,内侧基底下丘脑(包括弓状核和腹内侧核)是GnRH的紧张性分泌中心,维持GnRH分泌的基础水平,而下丘脑内侧视前区(视前内侧核)是GnRH的周期性分泌中心,其功能活动与GnRH的周期性脉冲式的分泌有关,为诱发女性排卵前LH峰的重要部位。

     目前认为中枢神经系统通过一系列神经递质及神经肽调节着下丘脑 GnRH的合成及分泌。青春期时,去甲肾上腺素、多巴胺促进GnRH的合成及分泌,中枢兴奋性氨基酸——谷氨酸、门冬氨酸作用于N-甲基-D门冬氨酸(NMDA)受体也显著地促进GnRH的合成及分泌,而神经肽Y、β内啡肽及中枢抑制性氨基酸——γ氨基丁酸(GABA)则抑制GnRH的合成及分泌。(见图5)

    图5.青春发育的神经内分泌调控

     下丘脑视前内侧核及弓状核产生的GnRH是由10个氨基酸残基组成的短肽,而垂体促性腺激素细胞膜上的GnRH受体是跨膜7次的Gq蛋白偶联型受体。GnRH与其受体结合后,首先激活磷脂酶C(PLC),使磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2)水解,产生第二信使三磷酸肌醇(IP3)及二酰甘油(DG),导致细胞内钙库储备钙的释放和蛋白激酶C(PKC)的活化,激活转录因子c-fos和c-jun的基因表达,从而促进垂体促性腺细胞的合成和分泌。(见图6)

     FSH 、LH都是糖蛋白激素,性腺细胞膜上的FSH 、LH受体是跨膜7次的Gs蛋白偶联型受体。FSH 、LH与其受体结合后,激活腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶A系统,导致性腺细胞合成及分泌性激素。在性腺,FSH受体仅存在于卵泡颗粒细胞及睾丸支持细胞上,而LH受体存在于卵泡膜(间质)细胞及睾丸间质细胞上,成熟卵泡的颗粒细胞在FSH 及E2的诱导下才产生LH受体。卵巢合成雌激素必须有赖于卵泡颗粒细胞与卵泡膜(间质)细胞的相互协同才能实现。卵泡膜(间质)细胞含丰富的17α羟化酶和C17,20裂解酶,在LH的促进下,能从胆固醇经孕酮合成雄激素,但它缺少芳香化酶,不能将雄激素转化为雌激素。其产生的雄激素可透过基膜进入卵泡颗粒细胞,后者含有丰富的芳香化酶,在FSH的促进下可将雄激素转化为雌激素。由于卵泡颗粒细胞缺少17α羟化酶和C17,20裂解酶,故其本身不能将孕酮转化为雄激素,其合成雌激素所需的雄激素必须依赖卵泡膜(间质)细胞提供。而卵泡颗粒细胞在FSH和LH的双重促进下,可从胆固醇合成较多的孕酮,透过基膜进入卵泡膜(间质)细胞,又为后者合成雄激素提供了较充足的孕酮。(见图7)

图7.卵泡颗粒细胞和膜细胞的相互作用                                                      

     性腺除了产生上述固醇类激素(T、E2、P)外,还产生几种蛋白质激素——抑制素(inhibin, INH)、活化素(activin,ACT)和卵泡抑素(follistatin,FS)。抑制素主要由卵泡颗粒细胞、黄体细胞及睾丸支持细胞产生。抑制素可通过自分泌调节作用,增强卵泡颗粒细胞由FSH诱导的芳香化酶活性,并通过旁分泌调节作用刺激卵泡膜(间质)细胞中LH诱导的雄激素合成,抑制素这种增强卵泡合成雌激素的作用有助于卵巢内优势卵泡的形成。青春期血清抑制素水平随性成熟的发展而逐渐升高,并与促性腺激素和性激素水平的升高相平行。

     下丘脑分泌GnRH和腺垂体分泌FSH 、LH还受到血中性激素水平的反馈调节。E2对下丘脑-垂体的负反馈作用是通过β内啡肽介导的,而抑制素则可通过蛋白激酶C(PKC)系统抑制下丘脑GnRH的合成并抑制腺垂体GnRH受体的合成和(或)加速其降解,从而反馈抑制FSH 和LH的合成及分泌。

     二、青春期下丘脑-垂体-性腺轴的功能变化

     幼儿至学龄期的儿童下丘脑-垂体-性腺轴处于抑制状态,这主要是由于此时中枢神经系统的抑制性因素占优势,以及下丘脑对性激素的负反馈抑制作用高度敏感所致。接近青春期时中枢神经系统的这种抑制性影响逐渐解除,兴奋性因素遂占优势,且随着下丘脑的发育成熟,其受体对性激素负反馈抑制的敏感性显著下降,使下丘脑-垂体-性腺轴功能被激活,导致青春发动。

     青春期早期主要表现为睡眠时出现阵发性脉冲式的GnRH及LH释放,随着青春期的进程,白天也出现GnRH及LH的释放,且脉冲式分泌的频率及幅度也逐渐增加,至青春期后期达到成人的型式,一天中大约每90分钟出现一次脉冲式的GnRH及LH释放。女性在青春期后期,当血中E2浓度升高到一个临界水平并持续一定时间后,不仅不引起GnRH及LH的分泌减少,反而引起GnRH、LH及FSH的分泌突然剧增,达到峰值,从而诱发排卵,这是E2对下丘脑GnRH、腺垂体LH、FSH分泌的正反馈调节。这种正反馈机制的形成是月经周期的基础。不过正反馈机制的成熟及规则的月经周期的建立往往要到初潮以后1~2年,甚至3~5年才能实现。

     在青春期的生长突增上,性腺分泌的性激素、腺垂体分泌的生长激素和肾上腺皮质分泌的脱氢异雄酮(DHEA)一起协同,起着十分重要的促进作用,甲状腺素、胰岛素等也起着配合作用。生长激素(GH)不仅促使肝细胞产生胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF1),使血中IGF1水平升高,同时可刺激软骨细胞局部产生IGF1,促进软骨细胞分裂增殖。IGF1具有自分泌及旁分泌作用,可使软骨局部的IGF1进一步增多,这是增殖的软骨细胞内IGF1基因表达增强的结果。这种局部产生的IGF1对促进骨骼的生长及成熟更有意义。性激素则可进一步增强软骨细胞对IGF1的敏感性。此外,成骨细胞膜上具有GH受体及IGF1受体,生长激素可直接,也可间接通过IGF1介导,促进成骨细胞的增殖及分化,提高其碱性磷酸酶的活性,并增加骨钙素的合成,从而促进骨骼的生长及成熟。但是到了青春期的后期,血中高浓度的性激素特别是高浓度的雌激素反而是促进骨骺融合,使身高减慢增长,并最终停止长高。此外,阴毛、腋毛及男性胡须的生长主要是由肾上腺分泌的DHEA促进的。

     在接近青春期时,血中先出现肾上腺皮质分泌的DHEA及脂肪细胞产生的瘦素(leptin)水平的升高,故目前也有认为肾上腺机能初现(adrenarche)及瘦素增高是青春发动的早期信号。

第五节 青春发育的影响因素

     先天的遗传因素决定着机体生长发育的可能范围,而后天的环境因素则影响着遗传潜力的发挥,最后决定生长发育的速度和达到的程度。人体的最终身高,70% 取决于遗传因素,只有30% 取决于营养、锻炼等环境因素。

     在后天环境因素中,营养是促进生长发育的重要因素之一。在青春发育阶段,应该保证有足够的蛋白质摄入,因为蛋白质是构成机体器官、组织的主要材料。富含蛋白质的食物主要是瘦肉、鱼、牛奶、鸡蛋及豆制品。维生素及微量元素对促进生长发育也是至关重要的。维生素是体内多种酶的辅酶,而微量元素不仅是多种酶活性的激动剂,而且是体内一些重要物质的结构成分之一。应多吃新鲜蔬菜和水果,适当吃一些坚果类的食品,以提供充分的维生素及微量元素。醣类食物如米、面等主食及其他淀粉类食品如土豆、红薯等,主要用来维持机体的能量消耗,每天应该保证有基本的摄入量。脂肪类食物也是构成机体重要结构的原料之一,并可为机体贮存能量,还可提供脂溶性维生素,所以也应有一定量的摄入,但应避免油脂过多的食物,如肥肉、奶油及油腻过重的汤等。还应少吃甜食,因为甜食摄入过多,可经过肝脏转化为内源性的甘油三酯。

     体育运动和体力劳动是促进生长发育和增强体质的有力因素,不仅可以全面促进机体的新陈代谢,增强心肺等重要器官的功能发育,而且在适当的营养保证下,可以促进体格的发育,尤其是骨骼和肌肉的发育。在青春发育阶段,特别应加强下肢的锻炼,如跑步、登楼、游泳、跳操等有氧运动。每天应保证有30分钟左右的运动量。运动的时间应安排在下午放学后、晚餐前为好。一开始可作一些力所能及的运动,以避免因过度疲劳而丧失信心,以后逐渐增加运动量及运动强度,循序渐进并持之以恒。下肢的锻炼可促进长骨干骺端软骨细胞的分裂增殖,对身高的增长很有帮助。此外,体育锻炼也是调节体重及改变身体成分的重要因素,可使瘦体重显著增加,而体脂量相应减少。

     保证有充足的睡眠也是促进生长发育至关重要的因素之一。腺垂体的生长激素分泌的重要特点是在入睡后30~45分钟开始出现阵发性的脉冲分泌,深睡眠时分泌较多,浅睡眠时分泌较少,清醒时很少分泌。因此青春发育阶段每晚应保证有9小时左右高质量的睡眠,对生长突增,特别是身高的快速增长起着十分关键的促进作用。腺垂体的促性腺激素,也是在夜间睡眠时出现明显的阵发性的脉冲分泌,特别在青春期的早期,更是只有在夜间入睡后才出现阵发性的脉冲分泌,已如前述,因此保证充足的睡眠对生殖器官及性征的发育也是十分重要的。

     季节对生长发育无论在身高或体重方面都有显著的影响。一般在春季身高增长最快,春季的身高增长量约等于秋季的2~2.5倍,而秋季则体重增加最快,全年体重的2/3增加在秋冬季节,1/3增加在春夏季节。

第六节 生长发育的长期加速趋势

     近百年来,世界上多数国家儿童、青少年的身高一代比一代长得高,性发育逐渐提前。生长发育的这种长期加速的趋势,首先出现在经济发展迅速的国家。我国目前正处于经济快速增长的时期,儿童、青少年的发育状况也正处于这种长期加速的阶段,这在经济与文化生活水平较高的大中城市尤为显著,7~18岁各年龄组的身高与过去比较,平均每10年男性增长2.3cm,女性增长2.1 cm,女孩的初潮年龄每10年提前3~4个月。这种状况与经济发达国家四十年前所出现的情况相似。我国的农村地区,儿童、青少年生长发育的加速趋势可能刚刚开始,随着物质及文化生活的改善也会逐渐出现明显的加速趋势。这一代儿童、青少年体格发育的正常指标参见表3、表4。
                 表3.上海地区男童体格发育指标评价参考值(1995年)

说明:

1.       P50为该年龄组身高或体重的平均值。

2.     各年龄组中50%的人身高或体重处在P25~P75的范围之内。

3.     各年龄组中80%的人身高或体重处在P10~P90的范围之内。

                         表4.上海地区女童体格发育指标评价参考值(1995年)

 

     导致生长发育长期加速趋势的因素很多,如营养的改善、家庭生活条件的优越、疾病减少以及卫生知识的普及等等,主要是外界环境因素作用的结果,其中以营养及生活条件的改善最为重要。

     生长发育的长期加速是有一定限度的,当已达到遗传所赋予的生长潜力的极限时,各年龄组的平均身高及初潮年龄将逐渐趋向稳定。当今在一些长期趋势已持续百余年的经济发达国家的部分人群中,平均身高已不再继续增长,月经初潮年龄也已不再继续提前。达到最大限度的迟早与营养、经济、卫生以及文化教育水平等有密切的关系。如果这些因素改善得不理想,则长期增长的过程就延长,到达最大限度的时间就会推迟。

第二章    青春发育异常

     青春发育如果出现异常,可以导致疾病,通常分为两类——性早熟及青春期延迟。

第一节              性早熟

     性早熟是一种青春发育的异常,表现为青春期的特征如生长突增、生殖器官及性征的发育成熟等均比同年龄儿童明显提前。一般认为,目前女孩在8周岁以前、男孩在9周岁以前出现性征,或女孩在10周岁以前出现月经,可诊断为性早熟。近年来本病的发病率显著增高,已成为目前最常见的小儿内分泌疾病之一。女孩发生性早熟远多于男孩,女:男 = 4~5:1 。本病对患儿的主要危害在于,首先由于其青春期提前,性征提早出现,在女孩往往过早出现乳房发育,甚至月经来潮,但生活上还不会自理,而且患儿的智力和性心理尚未成熟,容易发生社会问题,因此也给家长造成精神上和照料上的负担。另一方面,在性征提早出现的同时,往往伴随有骨骼生长的加速,故患儿虽暂时较同年龄小儿高,但由于其骨骺提前融合,所以成年后身材往往比正常人矮小。

第二节              青春期延迟

     青春期延迟也是一种青春发育的异常,表现为青春期的特征比同龄儿明显延迟出现。一般认为,目前女孩于14周岁以后,男孩于15周岁以后尚完全无性征出现,或女孩18岁仍无月经初潮即可诊断为青春期延迟。其中,由于下丘脑-垂体-性腺轴暂时性的功能低下所致的,为“体质性青春延迟”,以男孩多见。多数在16~17周岁以后,男性最晚可到20岁,女孩可到18岁,才开始出现青春发育。这种患儿最终身高及生殖器官的发育大多能赶上正常人的水平。但是还有一些青春期延迟是由于下丘脑-垂体或者性腺患有先天性或后天性的疾病,也有一些是由于患有全身性的慢性疾病或严重的营养不良所引起的。这些患儿大多因性腺功能低下,导致生殖器官及性征的发育不良,往往不能生育,成年后大多身材也明显矮小。

第三章   性早熟

第一节   性早熟的病因及分类

     一、 性早熟的分类

     按性早熟的发病机理,可将性早熟分为真性、假性及部分性三类。

     1.真性性早熟  真性性早熟也称为中枢性或GnRH依赖性性早熟。由于下丘脑-垂体-性腺轴提前发动,并且功能亢进所致,在男性可排精,女性可排卵,故可导致生殖的能力提前出现。其中大部分是因下丘脑的神经内分泌的功能失调所致,称为特发性性早熟,只有少数是因病毒性脑炎、脑膜炎或下丘脑、垂体、松果体部位的肿瘤等中枢神经系统的器质性病变所致。

     2.假性性早熟  假性性早熟也称为外周性或非GnRH依赖性性早熟。由于内源性或外源性性激素的作用,导致生殖器官提早发育、第二性征提早出现,在女孩甚至引起阴道出血。但是由于血液中存在的大量性激素对下丘脑-垂体产生显著的负反馈抑制作用,患儿的下丘脑-垂体并未启动,故并不具备生殖能力。

     3.部分性性早熟  部分性性早熟也称为不完全性性早熟。多为单纯乳房提早发育,而不伴其他性征的发育。可能与患儿下丘脑稳定的负反馈机制尚未建立而有FSH及E2一时性的增高有关。

     还可按患儿出现的性征与染色体性别是否一致,将性早熟分为同性性早熟和异性性早熟两类。

     1.同性性早熟  患儿的性征与其染色体性别一致,即染色体为46,XY者,具有男性性征,而46,XX者,具有女性性征。这见于大多数性早熟的患儿。

     2.异性性早熟  患儿的性征与其染色体性别相矛盾,如染色体为46,XY的男孩出现乳房发育等女性化表现,或染色体为46,XX的女孩出现阴蒂肥大、多毛及肌肉发达等男性化表现。

二、 性早熟的病因及发病机理
     性早熟的常见病因见表5.


  

    

第三节            性早熟的诊断及鉴别诊断

     一、性早熟的诊断标准

     女孩于8周岁以前,男孩于9周岁以前出现性征,或女孩月经初潮发生在10周岁以前,即可诊断为性早熟。也可以比当地人群开始青春发育的平均年龄低2个标准差以上作为判断标准。

     二、性早熟的诊断方法

     对性征过早出现的患儿,应详细询问病史、全面地体格检查,并选择进行有关的实验室检查,以区分性早熟的类型,并判断病情的严重程度。在治疗过程中,还应定期重复进行体格检查及有关的实验室检查以考核疗效,并指导治疗方案的调整。

     (一)询问病史

      应详细询问患儿性征开始出现的时间及进展的情况;既往有无中枢神经系统疾患,当时的治疗及以后的恢复情况;曾否服用过含性激素的药物或食物以及服用的数量和时间长短;双亲的青春发育年龄,家族中是否还有性早熟的患者及其发病情况等。

     (二)体格检查

     准确测量身高、体重并观察体态发育的情况。根据外生殖器官及第二性征的发育情况,首先判断是同性还是异性性早熟,并按照性征的发育程度作出病情严重程度的判断。还应注意皮肤有无色素斑。

     (三)乳房的测量  
     乳房的测量包括乳房外观大小的测量及乳腺组织大小的测量。乳腺组织的发育直接受激素尤其是雌激素、孕激素及泌乳素的影响,其发育程度能够较好地反映体内这些激素的水平,所以乳腺组织大小的测量对判断性发育的程度很有价值,在治疗过程中随访乳腺组织大小的变化,对疗效的考核及药物剂量的调整都很有指导意义。乳房外观的大小除了受乳腺组织大小的影响外,更主要的还受乳房中脂肪组织含量的影响。临床上常可见到尚未青春发育的单纯性肥胖儿童,乳房外观也可较大,但其主要由脂肪组织堆积所致,乳房内无明显的乳腺组织可触及。此外,性早熟患儿经过有效治疗后,乳腺组织可明显变软,缩小甚至消退,为脂肪组织替代,但其乳房的外观大小往往无明显变化或仅略有缩小。因此在判断性发育的程度、考核疗效及鉴别诊断时,均应以乳腺组织大小的测量为准。

     (四)下丘脑-垂体-性腺轴功能的测定

     1.性激素测定  性激素分泌有显著的年龄特点。男孩血清睾酮、女孩血清雌二醇均在2岁前较高,2岁后下降并持续维持在低水平,至青春期再度升高,其水平与发育程度密切相关。性早熟患儿的性激素水平较正常同龄儿显著升高,且病情越重,性激素水平越高。性腺肿瘤者,性激素水平往往增高极甚。先天性肾上腺皮质增生症患儿血清ACTH、17α羟孕酮及脱氢异雄酮均显著升高。

     2.促性腺激素测定:测定促性腺激素水平对鉴别真性和假性性早熟意义较大。真性性早熟者血清促性腺激素水平升高,假性性早熟者由于血液中大量性激素对下丘脑-垂体的负反馈抑制作用,使其血清促性腺激素的水平明显低下,而分泌促性腺激素肿瘤者,则血清促性腺激素显著升高。促性腺激素的分泌也具有与性激素类似的年龄差异,此外在青春期的早期阶段,其分泌特点为睡眠诱发的脉冲式释放,因此一般认为,一次血标本特别是白天抽取的一次血标本往往不能反映其真正的分泌水平。如果能留取夜间12小时的尿液标本测定则意义较大。但近年来出现的一些高灵敏度检测LH的实验方法,如免疫放射、免疫荧光法、特别是化学发光法,能够从白天随机抽取的一次血标本对中枢性性早熟作出有效的鉴别。采用这些检测方法测定血清LH水平,青春期前的儿童测不出,但对真性性早熟者中50~70%的女性患儿、更高比例的男性患儿均可明显测出。如果以睡眠时采集的系列血样来检测,则比单次随机的血标本更有效,并能反映出LH的脉冲分泌情况。

     3.GnRH兴奋试验  采用人工合成的GnRH静脉注射,能够显著地促进腺垂体内贮存着的促性腺激素释放,通过注射前及注射后血液中促性腺激素水平变化的测定,可反映垂体促性腺激素的贮备状况,对鉴别真性及假性性早熟很有价值。真性性早熟者注射GnRH 15~30分钟,血清LH、FSH的水平成倍升高,而假性性早熟者无反应。单纯性乳房早发育者仅稍有增高。GnRH兴奋试验的反应对真性性早熟患儿的临床分型及治疗方案的选择也有重要意义,快速进展型者LH峰值大于10 IU/L,LH/FSH大于1;而缓慢变化型者LH 峰值小于10 IU/L ,LH/FSH小于1。

     4.盆腔B超检查    盆腔B超检查对判断子宫、卵巢的发育程度及确定卵巢有无占位性病变十分有价值。可观察子宫的形态,青春期前未发育的子宫呈管型,青春发育后,子宫体逐渐增大,青春后期子宫发育已接近成人的形态,呈琵琶型。还可通过测定子宫、卵巢的各径线,计算子宫卵巢的体积并测定子宫内膜厚度,还可观察卵巢内卵泡的直径及数目,如果卵巢内出现数个大于0.4 cm的卵泡,即表示青春发动已开始,卵泡直径大于1.5 cm,则即将排卵。据此可判定患儿病情的严重程度。经过有效的治疗,子宫卵巢的体积会回缩,增大的卵泡会消退,故还可用来考核疗效及指导治疗方案的调整。此外,还可确定卵巢有无占位性病变。

     5.阴道脱落细胞涂片检查  动态观察阴道粘膜上皮细胞形态,计算成熟指数即基底层、中层和表层细胞的比例,可有助于判断体内雌激素水平的高低。阴道脱落细胞的形态学变化是体内雌激素持续作用的结果,其成熟指数与患儿性早熟程度的相关性很高,且操作简便,易于随访,故可作为判断病情和考核疗效、调整治疗方案的良好指标。

     6.骨骼发育指标的检测

     (1)骨龄  真性性早熟及先天性肾上腺皮质增生症患儿骨龄往往较实际年龄提前,且病情越重、病程越长,提前也越甚;单纯性乳房早发育者骨龄不提前,而原发性甲状腺功能减低者骨龄显著落后。根据X线片上长骨干骺端软骨板的宽度还可判断患儿的生长潜力。末节指骨的干骺端软骨板变窄,其骨干与骨骺接近融合时,就标志着身高的快速增长期结束,进入减慢增长期。当桡尺骨的干骺端软骨板消失,骨干与骨骺融合时,四肢的长骨已不再增长,即身高的增长已基本停止,至多脊柱也即坐高还能增长1~2cm。

     (2)骨矿含量及骨密度  真性性早熟患儿的骨矿含量及骨密度大多较同龄儿显著增高,提前出现增长速率的峰值,且病情越重、病程越长,增高也越显著。经过有效的治疗,随着病情的缓解,患儿的骨矿含量及骨密度会有所下降。但临床上也观察到,约有1/3的真性性早熟患儿,其骨矿含量及骨密度还低于同龄儿,表明这部分患儿的骨盐沉积明显不足。可能是这些患儿由于性发育的提前,骨骼生长加速,对钙及维生素D的需要明显增加,但平时饮食中钙和维生素D的摄入又明显不足所致。

     (3)骨钙素  真性性早熟患儿的血清骨钙素水平提前出现正常青春期才出现的典型升高。经过有效的治疗,患儿的血清骨钙素水平会有所下降。

     7.头颅磁共振显象(MRI)  头颅MRI具有多方位成象,不受骨骼伪影干扰,对软组织有良好分辨率等优点,能清楚显示下丘脑、垂体、松果体及其邻近部位的病变,如果采用顺磁性造影剂能更进一步提高对微细病变的检测率。因此是目前诊断下丘脑、垂体疾病最理想的影象检查技术,对器质性病变所致真性性早熟的病因诊断,如下丘脑错构瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等的确诊很有价值。而头颅X线断层扫描(CT)检查,由于可引起儿童垂体的放射性损伤,尤其是处于青春发育阶段的垂体对放射线更敏感,此外骨骼伪影明显地干扰软组织病变的判断,故若性早熟患儿疑为下丘脑、垂体、松果体或邻近部位病变所致者,应作头颅MRI的检查,而不宜作头颅CT检查。

     8.其他  肾上腺B超及放射性核素显象有利于肾上腺皮质增生及肿瘤的诊断,长骨X线摄片可鉴别多发性骨囊性纤维结构不良。

     三、 性早熟的鉴别诊断

     通过病史询问、体格检查及各项实验室检查,可对性早熟的类型作出鉴别,并进一步确定其病因是特发性的还是器质性的。

     1.真性性早熟  真性性早熟患儿的血清及尿液中性激素及促性腺激素水平显著升高,GnRH兴奋试验呈显著升高反应,子宫卵巢均较同龄儿增大,骨龄提前,骨矿含量、骨密度及骨钙素大多显著升高。

     2.假性性早熟 假性性早熟患儿的血清性激素水平往往显著升高,而促性腺激素水平降低,GnRH兴奋试验无反应,子宫卵巢增大,或卵巢、肾上腺有占位性病变,大多乳晕及小阴唇有显著的色素沉着。

     3.单纯性乳房早发育 单纯性乳房早发育患儿子宫卵巢不大,骨龄不提前,GnRH兴奋试验仅稍有增高。

第四节                性早熟的治疗

 

     对病情较重、病程较长,子宫卵巢已显著增大的患儿,在刚开始注射1~2针时往往会出现阴道出血,这是由于治疗有效后,体内雌激素水平显著下降,原先已增厚的子宫内膜发生突破性出血的缘故。阴道出血的量及持续的时间取决于子宫内膜增厚的程度,大多经数天至十数天会自行停止。此外,这类药物除少数患儿有注射局部刺激症状外,无明显的近期不良反应,但近年来国外报导长期使用可使患儿多囊卵巢综合征的发生率显著增高。

    

     (九)生长激素

     目前采用的是基因重组技术合成的生长激素,与人腺垂体分泌的生长激素在化学结构上完全一致。能够刺激长骨干骺端软骨板的细胞分裂增殖,促进四肢长骨的线性生长,从而改善身高。剂量为每日0.1 IU/kg,于晚上临睡前皮下注射,模拟垂体分泌生长激素的模式,以达到促进身高增长的最佳效果。

采用GnRH  agonist治疗的患儿,骨骼成熟延缓,骨骺融合延迟,这对于那些骨龄显著提前的患儿,无疑为身高的增长争取了宝贵的时间,有利于改善最终身高,但是GnRH  agonist的使用又会使垂体分泌生长激素的峰值明显降低,从而导致其身高增长的速度减慢,因此对最终身高的改善又有不利的一面。为了既延长身高增长的时限,又使身高增长的速度不明显减慢,以充分发挥患儿身高增长的潜力,理想的治疗方案是联合使用GnRH  agonist及生长激素。临床实践证明,两者联合治疗对改善性早熟患儿的身高确有明显的效果。

     临床上对于那些生殖器官及性征的发育明显提前,而身高、身高增长速率或骨矿含量、骨密度的测定值又低于同龄儿的性早熟患儿,采用GnRH  agonist或滋阴泻火中药治疗就存在明显的治疗矛盾,会使身高增长的减慢更为显著,对这部分患儿采用生长激素联合治疗,往往会收到明显的改善身高增长的作用。

     生长激素的联合治疗,只有在患儿正处于快速增长期,长骨干骺端软骨板尚有一定的宽度,存在足够的生长潜力时,才能起到比较明显的促进作用。如果女孩月经初潮已来,男孩出现胡须、喉结和变声,身高已进入减慢增长期,长骨骨干与骨骺即将融合,身高增长的潜力所剩无几者,生长激素的促进作用也就十分有限了。

 

  

第四章    青春期延迟

第一节         青春期延迟的病因及分类

     一、青春期延迟的分类

     按照青春期延迟的发病机理,可将青春期延迟分为四类:体质性青春延迟、全身性慢性疾病或严重营养不良引起的青春延迟、原发性性腺功能低下及继发性性腺功能低下。

     1.体质性青春延迟  由于下丘脑-垂体-性腺轴暂时性的功能低下,导致生殖器官及性征的发育显著落后。经过数年的延迟,下丘脑-垂体-性腺轴才开始发动,出现青春发育。

     2.继发于全身性慢性疾病或严重营养不良  由于原发疾病对全身代谢及机能的不良影响,导致下丘脑-垂体-性腺轴的启动延迟。如果原发疾病经过治疗,病情能减轻或痊愈,下丘脑-垂体-性腺轴可开始启动,青春发育即会加速。
     3.原发性性腺功能低下  由于性腺患有先天性或后天性的疾病,使患儿体内的性激素水平低下,导致生殖器官及性征发育的显著落后,而血液中性激素水平低下,又造成对垂体的负反馈抑制减弱,引致垂体分泌的促性腺激素显著增多。所以,原发性性腺功能低下又称为高促性腺激素型性腺功能低下。

     4.继发性性腺功能低下 由于下丘脑-垂体患有先天性或后天性的疾病,使促性腺激素的水平低下,性腺分泌性激素的功能也因而明显低下,导致生殖器官及性征的发育显著落后。所以继发性性腺功能低下又称为低促性腺激素型性腺功能低下。

     二、青春期延迟的病因及发病机制

     (一)体质性青春延迟

     由于下丘脑-垂体-性腺轴暂时性的功能低下,导致生殖器官及性征的发育显著落后,此外,由于性激素对垂体分泌生长激素有促进作用,性激素水平低下还造成暂时性的生长激素分泌不足,而生长突增依赖于生长激素与性激素对靶组织的协同作用,因而两者的分泌不足还导致体格发育的显著落后。经过数年的延迟,下丘脑-垂体-性腺轴才开始发动,出现青春发育,最终大多能赶上正常的体格及性征发育水平。

     (二)全身性慢性疾病或严重营养不良

     如果患有全身性的慢性疾病,如青紫性先天性心脏病、肝硬化、尿毒症、镰状红细胞性贫血、糖尿病、神经性厌食、慢性感染性疾病以及严重的营养不良等,均可由于原发疾病对全身代谢及机能的不良影响,导致下丘脑-垂体-性腺轴功能低下,启动延迟。

     (三) 原发性性腺功能低下

  


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毛国顺
毛国顺 主任医师
阜阳市人民医院 儿科
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