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转载 乳腺癌易感基因(BRCA基因突变)及相关靶向药物

毛启新 主治医师 河南省肿瘤医院 乳腺科
2019-08-20 102人已读
毛启新 主治医师
河南省肿瘤医院


2013年5月,好莱坞影星安吉丽娜·朱莉自曝接受预防性双侧乳腺切除术,在2年后她再次行预防性的双侧输卵管及卵巢的切除术,以降低罹癌风险。河南省肿瘤医院乳腺科毛启新


原来,这一切都跟BRCA基因有关,她的妈妈和小姨都携带BRCA1基因突变,且为乳腺癌患者,其母亲于49岁确诊乳腺癌,56岁因卵巢癌去世。


邱医生总结并分享了关于BRCA基因突变和相关的药物治疗。


BRCA是人体的一种基因。BRCA基因全称是“乳腺癌易感基因”,包括两个基因:BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因发现于上个世纪90年代,分别位于第17号和第13号染色体,均为抑癌基因,其蛋白产物参与DNA修复等过程。已发现的BRCA1/2 基因变异有数千种,其中一些是明确的致病性突变。BRCA1/2致病性突变在人群中的发生率大约0.1%-0.3%,其在德系犹太人这一高风险的种族中发生率可达2.1%。该基因突变与乳腺癌和卵巢癌有着密切的关系。多项临床研究显示,携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌、卵巢癌发病风险增加,其他如输卵管癌、胰腺癌等发病风险也增加,男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。


作为遗传性卵巢癌和乳腺癌发生密切相关的抑癌基因,其翻译的蛋白在双链DNA断裂修复中起重要作用。这个基因发生突变,使得其对肿瘤的抑制作用丧失,导致癌细胞的“野蛮生长”。


哪些人群需要做BRCA基因检测?


因为BRCA1和BRCA2相关性乳腺癌和卵巢癌是最常见的遗传性癌症,所以,邱医生建议以下两种人群做BRCA基因检测:


1. 已经确诊卵巢癌或乳腺癌的患者;

2. 一级亲属中有人是卵巢癌或乳腺癌的患者。


除了以上两个大的范围,其他一些人群也需要做BRCA基因检测:


➤年轻乳腺癌患者(≤50岁);

➤三阴性乳腺癌患者;

➤双侧乳腺癌或多发病灶者;

➤男性乳腺癌患者;

胰腺癌,前列腺癌家族史和/或个人史;

➤家族中有BRCA1/2基因的突变;

➤德系犹太人等高风险的种族;

➤肿瘤组织测序发现BRCA1/2突变,但未作胚系验证等


BRCA基因检测的意义


对于普通人而言,患乳腺癌的概率约为12%,患卵巢癌的概率约为1.3%。


而BRCA1基因突变者,乳腺癌的概率上升到55%~65%,较年轻就可能会得乳腺癌,卵巢癌的概率也上升到39%。BRCA2基因突变带来的后果也是类似的,乳腺癌的概率上升到45%,卵巢癌的概率则为11%~17%。


检测BRCA基因的意义不言而喻,简单总结起来有三个阶段性的意义:


➤对于高危人群而言,检测BRCA基因可以及时筛查肿瘤,也可以帮助预防肿瘤的发生。


➤对于已经确诊的病人而言,检测BRCA基因可以帮助判断预后,对于个体化的药物治疗具有一定指导意义,可以指导乳腺癌/卵巢癌患者靶向用药及化疗用药。


➤对于接受过相关治疗的病人而言,BRCA基因检测还可以帮助医生评估肿瘤复发的风险,以便于尽早的给予干预与治疗,提高患者获益。


靶向药物汇总


鉴于BRCA1/2突变带来DNA修复通路的缺陷,有BRCA1/2基因致病性突变的肿瘤对于作用于DNA的细胞毒性药物(如:顺铂及卡铂)更加敏感,此外,对同样能阻碍DNA修复的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂也应更加敏感。目前主要的靶向药物就是PARP抑制剂,且多个PARP抑制剂已经获得FDA批准治疗携带致病性或可能致病性胚系BRCA基因的晚期卵巢癌。


PARP抑制剂


PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响,我们身体里无时无刻都在发生DNA突变,但由于PARP和BRCA的存在,保证了绝大部分的突变都能够被顺利修复。但有些人由于一些先天原因(遗传),BRCA失去活性,修复能力下降,导致突变快速积累,这对癌细胞的生存以及增殖来说非常有利。BRCA基因突变导致细胞修复能力下降,如果再使用PARP抑制剂,细胞就彻底地失去了修复DNA的能力,这会导致细胞极度混乱而死亡,即使癌细胞也不例外。


➤奥拉帕尼(Oplaparib)


适应证:


1. 适用在有害的或被怀疑有害的生殖系突变的BRCA晚期卵巢癌,曾被3种或更多化疗既往线治疗患者为单药治疗。


2. 治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌


用法用量:


1. 推荐的剂量是每天服用两次400毫克(近日更改为300毫克2次/日)。

2. 继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

3. 对于不良反应,考虑治疗或减少剂量的剂量中断。


一项III期临床试验(SOLO-2)结果表明,在295名BRCA突变卵巢癌患者中,服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月,而安慰剂只有5.5个月。基于此项研究,FDA的批准奥拉帕尼用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。


另一项乳腺癌III期的临床试验(OlympiAD)中,接受奥拉帕尼的205名患者中约有60%的患者肿瘤缩小,而接受化疗的患者中有29%患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42%。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月,化疗组为4.2个月。基于这个结果,FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌


➤鲁卡帕尼(Rucaparib)


适应证:已接受≥二线化疗,铂敏感或铂耐药复发并有BRCA突变的患者,更适合用于铂耐药患者。


用法用量:600mg口服,每天2次(尼卡帕尼用于铂剂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗,不考虑BRCA状态或是肿瘤同源重组状态,与奥拉帕尼维持治疗的适应症相似, 使用剂量为300毫克1次/日口服)


ARIEL-2试验评估鲁卡帕尼治疗铂敏感复发有BRCA突变患者的PFS高于无突变者(12.8月vs.5.2月)。III期临床ARIEL3研究结果,130名BRCA突变卵巢癌患者中,服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月,而安慰剂组只有5.4个月。2016年12月19日,美国FDA批准鲁卡帕尼用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。鲁卡帕尼是第二个获批的PARP抑制剂。


➤尼拉帕尼(Niraparib)


适应证:适用为有复发性表皮卵巢,输卵管,或原发性腹膜癌患者对基于铂化疗是一个完全或部分缓解成年患者的维持治疗。


用法用量:推荐剂量是300 mg,每天1次,随餐或不随餐服用。在睡前服用ZEJULA尼拉帕尼可能有助于缓解恶心。对于患者的不良反应,可以考虑中断治疗,剂量减低,或给药终止。


临床试验一共招募了553名患有复发性卵巢癌的患者,该试验显示,当患者存在BRCA突变,接受尼拉帕尼治疗后中位无进展生存期为21个月,而安慰剂组为5.5个月;不仅如此,无BRCA突变的患者也能从中受益,试验发现,对于无BRCA突变的患者,接受尼拉帕尼治疗后中位无进展生存期为9.3个月,而安慰剂组为3.9个月。该药物实验结果显示无论是BRCA突变患者还是非突变患者,都能从尼拉帕尼治疗中获益。


目前国内有很多的PARP抑制剂正处于临床试验阶段。



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