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转载 肺癌的维持治疗

马锐 主任医师 辽宁省肿瘤医院 肿瘤内科
2013-09-29 1178人已读
马锐 主任医师
辽宁省肿瘤医院

进入21世纪以后,非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗取得了长足的进展。随着新药物的不断出现,人们开始作出多种尝试来打破NSCLC治疗模式的常规,而这些尝试也显示出了积极的意义,例如晚期患者(尤其是某些经过选择人群)的近期疗效得到明显提高,无进展生存(PFS)期得以延长。那么,如何使这些结果转化为最终的生存益处?“维持治疗”的概念应运而生,成为肺癌治疗中不可或缺的一部分。辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)肿瘤内科马锐

维持治疗:定义及分类

继续维持还是换药维持?

从维持治疗的起源来看,“继续维持”可能更符合维持治疗的本意,但也有劣势。这是因为在4~6个周期一线化疗之后,残余的肿瘤细胞大部分已是经过选择的“耐药克隆”,此时再用一线方案中的药物进行维持治疗,恐怕收效甚微。因此在许多学者眼中,维持治疗应该特指“换药维持治疗”。而多方面分析均提示,换药维持可能优于继续维持。

目前头对头对比继续维持与换药维持的临床研究尚不存在,但我们从探讨培美曲塞换药维持的JMEN研究和继续维持的PARAMOUNT研究中能得到一些有用的信息。

PARAMOUNT研究的入组者均为非鳞癌者,自维持治疗起的PFS期为3.9个月,较对照组延长1.3个月,疾病进展风险下降36%。而在JMEN研究中,非鳞癌亚组自维持治疗起的PFS期为4.4个月,较对照组延长了2.6个月,疾病进展风险下降56%。在某种程度上,这提示换药维持治疗可能优于继续维持。

而如果我们人为地设定一个一线治疗的期限,其实表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)类药物的治疗模式也可被认为是一线治疗+维持治疗的模式。在IPASS研究中,吉非替尼组的中位PFS期为5.7个月,而吉非替尼换药维持INFORM研究自维持治疗起的PFS期即为4.8个月,并且患者群为泛人群。这是否也提示TKI类药物换药维持可能优于一线治疗+维持治疗的模式?

到目前为止,获得总生存(OS)期延长的维持治疗Ⅲ期临床研究仅包括JMEN、SATURN研究(均为换药维持)。这可能也从一个侧面反映了换药维持治疗的优势。

换药维持治疗最为人所诟病的地方是——其是否仅是早二线治疗而已?与二线治疗的疗效是否相似?是否徒然增加了经济代价和不良反应?一项Ⅲ期临床试验,对一线吉西他滨+卡铂化疗结束后未进展者,随机给予立即多西他赛治疗或病情进展后多西他赛二线治疗。结果显示,前者的PFS期显著延长(5.7个月对2.7个月,P=0.001),OS期有延长的趋势(12.3个月对9.7个月,P=0.853)。而若仅对实际上接受了多西他赛治疗者进行进一步分析的话,这种益处就消失了。这说明,若能对患者进行足够密切的随访,确保其在疾病进展时能接受二线治疗,那么换药维持治疗与二线治疗的效果其实是等同的。但事实上这是很难做到的。可见,维持治疗的优势恰恰在于避免了患者丧失二线治疗的机会。

因此,对合适的患者进行维持治疗是合理的,并且换药维持可能优于继续维持治疗。而究竟如何解读这里的“合适”,就引出了下一个问题。

如何选择适合的患者?

维持治疗可能的益处主要是减轻症状、延长生存期;其负面影响主要包括过高的经济代价和额外的副作用。由此,若排除经济因素,假如患者体能状态(PS)良好、由肺癌引发的症状未得到控制,则更可能从维持治疗中获益;而对于PS评分较差者,额外的副作用可能会降低其生活质量,甚至影响生存。

PS评分

3项吉西他滨维持治疗研究提示了PS的可能影响:2006年托马斯(Thomas)等报告的吉西他滨+顺铂后的吉西他滨维持对比观察的Ⅲ期试验;2010年的吉西他滨+卡铂后吉西他滨维持对比最佳支持治疗的Ⅲ期试验;2010年的吉西他滨+顺铂后吉西他滨维持对比厄洛替尼维持对比观察的三臂研究IFCT-GFPC 0502。其中,仅第2项研究的PFS是阴性结果,这可能与其PS评分较差者比例偏高有关(两组分别为56%和58%)。不过PS对维持治疗的影响可能主要体现在细胞毒药物上,其对不良反应较轻的靶向药物维持治疗影响不大。

一线化疗疗效

JMEN、SATURN研究都显示一线化疗后疾病稳定(SD)者的维持治疗益处更大。而在IFCT-GFPC 0502研究中,继续维持治疗组却是一线治疗缓解者获益更大。这可能再次体现了换药、继续维持治疗间的差异:前者因采用一线治疗外的药物进行维持,使一线疗效不甚理想的SD者得到进一步提高疗效的机会,而后者则使一线缓解者的疗效得到延续。不过,是否一线化疗疗效与维持治疗的联系也存在药物的差别呢?这需要进一步证实。

临床特征及分子靶标

JMEN研究已证实,非鳞癌亚组的疗效远优于鳞癌亚组:PFS期分别为4.4、1.8个月,OS期分别为15.5、10.3个月。

TKI维持治疗也可能存在优势人群:SATURN研究的中位PFS期为12.3个月,中位OS期为12.0个月,而在亚洲进行的INFORM研究中,中位PFS期达4.8个月,中位OS期达到18.7个月。虽然没有头对头的对比,但这可能提示TKI维持治疗对亚裔人群的益处会更显著,其本质恐怕还是EGFR基因突变。

在SATURN研究中,EGFR突变型、野生型患者与对照组的疾病进展风险比分别为0.1和0.78。 INFORM研究中,EGFR突变组、对照组的PFS 期分别为16.6个月对2.8个月,而野生型则为2.7个月对 1.5个月。虽然基因突变者样本量太小(SATURN 22例,INFORM 15例),使这两项研究的结果均欠说服力,但根据EGFR突变等分子靶标去选择适合维持治疗者将是最终结果。

关于NSCLC维持治疗,也许我们还站在十字路口上,但已开始有希望在前方,在不久的将来,必将有路标指引我们向正确方向前行。而东西方人种的差异,使得欧美研究所开辟的道路未必就适合国人,我们期待着更多亚洲乃至中国燃亮的灯塔。

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