首页 我的

原创 用药后发现怀孕的处理策略&孕期安全用药

梅泉 副主任医师 宜昌二医院 妇科
2016-01-02 2812人已读
梅泉 副主任医师
宜昌二医院

临床上经常接诊不少忧心忡忡的早期妊娠妇女,因为服用某些药物而来咨询来咨询是否会导致胎儿畸形。其实目前能够确定的导致妊娠期胎儿畸形的因素还不到50 %, 其中可以肯定是由于药物致畸的还不足5 %,下面谈谈妊娠期如何安全用药。
妊娠周数与胎儿畸形的关系
妊娠期药物暴露的时机与胎儿畸形的发生亦密切相关。妊娠早期药物暴露以后导致胎儿畸形的发生,基本是在妊娠后3~9 周,即停经5~11周;妊娠9周后,即停经11周以后,胎儿的组织器官已经逐渐形成,此阶段的药物暴露一般不会导致胎儿结构发生改变,但是,会影响某些器官和系统的功能发育,如神经系统和外生殖器的发育。所以,在评价妊娠期用药对胚胎影响时要特别关注妊娠期用药的时机,此外,胎儿神经管发生和闭合在妊娠28 d 内完成, 而各器官的致畸敏感期包括神经组织于受精后15~25 d、心脏于20~40 d、眼于24~39 d、肢体于24~46 d、外生殖器于36~55 d 易受药物影响。胚胎各器官对不同药物的毒性反应也不相同, 并非接受致畸因素的胚胎均出现畸形, 这与胚胎对药物的敏感性等有关。即使妊娠早期应用具有明确致畸作用的药物, 可能有的胎儿发生畸形,有的胎儿并不致畸,如妊娠早期应用具有致畸作用的口服抗凝药物华法林,大约20%的胎儿会出现华法林综合征。
胎盘与药物转运的关系
妊娠28周以后,几乎所有药物均能通过胎盘。随着妊娠周数的增加, 胎盘血管合体细胞膜变得越来越薄,更有利于营养物质母儿间的交换,也促使药物更容易透过到达胎儿体内。药物的转运与药物的分子质量、脂溶性、结合及离子化的程度有关,亦与药物的浓度有关。药物的分子质量大,或者药物与结合球蛋白结合, 通过胎盘转运到胎儿体内量就会减少。如:治疗甲状腺功能亢进(甲亢)的丙基硫氧嘧啶(PTU)和他巴唑比较,PTU 胎盘的转运量相对比较少。同时,药物的脂溶性也影响药物的转运。
FDA药物五分类
美国食品药品管理局FDA将药品的安全性分为A 、B 、C 、D 、X 五类,有些药物有两个不同的危险度等级,一个是常用剂量的等级,另一个是超常剂量等级。现将F D A 5 个等级分类标准叙述如下。
分类A(安全):在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ,可能对胎儿的伤害极小。
分类A等级:分类A等级的药物极少,维生素属于此类药物,如各种维生素B、C等,但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物,而大剂量的维生素A,每日剂量2万IU,即可致畸,而成为X类药物。紧急避孕药左炔诺孕酮或者米非司酮也属于此类药物。
分类B(相对安全):在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险,但无孕妇的对照组,或对动物生殖试验显示有副反应( 较不育为轻) ,但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应(并在中、晚期妊娠亦无危险的证据) 。
分类B等级:分类B等级的药物亦不很多,可喜的是日常用的抗生素均属此类。如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B 类药物,常用的氨苄青霉素、头孢拉定、头孢三嗪(cefatrizine)和重症感染时抢救用的头孢他啶(ceftazidime)等都是B 类药。另外,洁霉素、氯林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B 类药。
在此,有必要对甲硝唑做一些介绍,众所周知甲硝唑是一种治疗滴虫病的药物,但它又是一种优良的治疗厌氧菌感染疾病的药物。虽然在动物实验中,它对啮齿类动物可以致畸,不过对于人类,长时间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠时应用并未增加胎儿的致畸率。所以在FDA妊娠期药物分类中甲硝唑置于B 类中。在抗结核药物中,乙胺丁醇是B 类药。在常用的解热镇痛药中吲哚美辛( 消炎痛) 、双氯芬酸( 扶他林) 、布洛芬( 芬必得) 均属B 类药。但要注意的是,妊娠3 2 周后,服用吲哚美辛有可能使胎儿发生动脉导管狭窄或闭锁,以致胎儿死亡。32 周后不应再服吲哚美辛。在心血管系统药物中洋地黄、地高辛及毛花甙丙( 西地兰) 均属B 类药。对胎儿有损害的肾上腺皮质激素类药物中强地松也属B 类药。
分类C(相对危险):在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他),但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。
分类C 等级:分类C 等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用,主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道,故难以有比较确切的结论。以抗生素类的喹诺酮类药物为例,该类药物在动物实验中发现氧氟沙星对软骨有损害,在人类中曾有报道6 0 0 余例早期妊娠服用该药者,分娩后儿童生长期中有6 例有腿部等疼痛,但不久后症状消失,无一留下后遗症,所以该资料的论点,本药仍然是安全的。但临床仍要等待有更多的报道以证实其无害。
对C类药物的使用要谨慎,如果有可以替代的药物则选用替代的药,否则在权衡利弊后,向患者或患者家属说明选用该药的理由。以结核病为例:由于常用抗结核药物中仅乙胺丁醇一种B类药,而抗结核治疗往往数药联合治疗,故需考虑应用属于对氨基水杨酸钠(sodium para-aminosalicylate)、异烟肼(isoniazid)等C类药,若患者处于早期妊娠又合并肺结核,就应该向患者说明情况。抗病毒药,大多属于C类,如阿昔洛韦,即无环鸟苷(acyclovir)及治疗AIDS病的齐多夫定(zidovudine)。部分抗癫痫药和镇静剂如乙琥胺(ethosuximide) 、非氨脂(felbamate)、巴比妥、戊巴比妥等。在自主神经系统药物中,拟胆碱药、抗胆碱药均属C 类;至于拟肾上腺素药中部分属C类,如肾上腺素、麻黄素、多巴胺等。降压药中甲基多巴、哌唑嗪及所有常用的血管扩张药,如酚安拉明、安拉唑林、戊四硝脂均属C类药,利尿剂中呋噻米(速尿)、甘露醇均为C类药。在肾上腺皮质激素类药物中,倍他米松及地塞米松均属C类药。
分类D(危险):对人类胎儿的危险有肯定的证据,但尽管有害,对孕妇需肯定其有利,方予应用( 如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效) 。
分类D等级:由于已有实验和临床上的证据,对分类属于D的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。在抗生素中四环素族是个典型,妊娠期中用了四环素或土霉素,破坏了胎儿齿釉质,至成人时牙齿发黄,这是用了四环素族药物的后果。氨基糖甙类药物在妊娠期尽可能不用,例如链霉素等,它们可能损伤第八对颅神经而发生听力丧失。
至于抗肿瘤药,几乎都是D类药,以甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)为例,在20世纪40年代末期,人们就认识到在白血病合并妊娠应用MTX可以发生绒毛坏死而导致流产,所以在50年代初Hertz等萌发了用MTX治疗绒毛膜癌的想法而获得成功,时至今日MTX已广泛用于治疗与滋养细胞有关的疾病,如异位妊娠、胎盘植入等;其他抗肿瘤药物如顺铂、5氟脲嘧啶等亦纷纷加入这个行列。所以抗肿瘤药在妊娠期禁用。
在中枢神经系统药物中的镇痛药,小剂量使用为B类药,大剂量使用则为D类药,特别是长期应用对胎儿有害,主要表现是胎儿生长发育不良以及分娩后对药物的成瘾性,烦躁不安、啼哭等。抗癫痫药中不少是D类药,例如扑痫酮(primidone)、三甲双酮(trimethadione)等都有致畸作用,要注意的是癫痫病患者妊娠后本身的胎儿的畸形率就比一般人群为高,用抗癫痫药可以增加畸变率,特别是当几种抗癫痫药物同时应用于难已控制的癫痫发作则更增加胎儿的畸变率,这是诊治癫痫合并妊娠时,必需向患者和家属交代清楚的。
在镇静和催眠药中地西泮(diazepam,安定) 、氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠宁)、甲丙氨酯(meprobamate,眠而通)及去甲羟基安定(oxazepam)都是D类药,如孕妇在早期妊娠时有早期妊娠反应以及失眠等症状,不能给予该类药物。在利尿剂中氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide,双氢克尿塞)、依他尼酸(ethacrynicacid,利尿酸)、苄塞嗪(benzthiazide)均属D 类药,不宜在妊娠期使用。
至于解热镇痛药中阿司匹林(aspirin)、双水杨酸、水杨酸钠(sodium salicylate)在小剂量使用时为C类药,但长期大剂量服用时,有时甚至成瘾,则对胎儿不利而成为D 类药。
实际上,目前可供人们应用的药物已成千上万种,在各种药物中均有B、C、D类药,所以人们尽可选择B类药或C类药而不用D 类药。
分类X(高度危险):动物或人的研究中已证实可使胎儿异常,或基于人类的经验知其对胎儿有危险,对人或对两者均有害,而且该药物对孕妇的应用,其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。
分类X等级:在常用药物中此类药物并不多,但因致畸率高,或对胎儿危害很大,孕前期及孕期禁用。此中最为出名的是酞胺哌啶酮(thalidomide,反应停),20世纪50年代末和60年代初在欧洲盟军驻地附近的妇女在孕早期服用此药以减轻妊娠反应,以后发现不少胎儿出生时有上肢短小,下肢合并而呈海豹状故称之为海豹样畸形(sirenomelus),这是人们在较早时期所认识的X 类药物。过去人们常用的性激素已烯雌酚(stilbestrol),上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产,结果发现子代的女性在6~26岁间可以发生阴道腺病或阴道透明细胞癌,其后果是严重的,故属X类药。这是药物致畸中两个著名的案例。维生素A大剂量口服也可致畸,也是X类药物,维生素A的衍化物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物,也是X类药物,异维A 酸和异维甲酸等具有明确的致畸性。但常为人们忽视的是大量饮酒,如在早期妊娠时大量饮酒,摄入大量乙醇,日150 ml或以上可以使胎儿发育不良或发育畸形。因此,乙醇在FDA分类中饮酒量少属D 类,量多即归入X 类。此外,镇静药中氟西泮( f l u r a z e p a m ,氟安定) 、氟硝西泮(flunitrazepam,氟硝基安定)均属X类药物,抗肿瘤药氨基蝶呤也属X 类药物。
常见部分妊娠期禁用药物
甲氨蝶呤、环磷酰胺、雄激素、己烯雌酚、三甲双酮、米非司酮、他莫昔芬、达那唑、依曲替酯、维甲酸、异维甲酸、华法林、乙醇、白消安、放射性碘、丙戊酸、苯妥英钠、卡那霉素、链霉素。
妊娠期用药注意点
妇女妊娠期FDA的药物分类知识重点放在C、D、X类。在此,对妊娠期用药提出以下注意点:(1)妊娠期用药,避免多个药物处方,尽可能选择B 类药。( 2 ) 不要只考虑到用药,应该把注意力集中到疾病上,因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险。( 3 ) 不是仅仅药物可以致畸,还要注意到其他的各种致畸的可能性,在用药时应对患者作认真的解释。(4) 要注意早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段,药物致畸容易发生在此阶段,中、晚期妊娠用药的安全性增加,但某些药物,例如乙醇,对胎儿的危害特别是神经系统,是贯穿妊娠整个阶段的。
妊娠期危险药物的使用
因无可选择的替代药物,或不能突然撤药以免造成更严重后果等原因,妊娠期妇女仍需使用有潜在危险或危险的药物。主要包括: 丙戊酸、奥卡西平、卡马西平、苯妥英等抗癫痫药物;环丙孕酮、睾酮、米索前列醇等性激素;四环素、多西环素和金霉素等抗生素;依那普利,阿替洛尔等抗高血压药物;去甲替林、阿米替林等抗抑郁药物。
妊娠期用药基本原则
1、妇女孕前应作体格检查,争取在身体的最佳健康状态下妊娠;
2、孕前如发现某种慢性疾病,用药时要兼顾到妊娠期用药时的连续性和安全性,避免应用有可能危及胎儿的药物;
3、妊娠早期(妊娠12 周内)尽量不用药;
4、妊娠期用药应该参考目前美国FDA 的分类标准,不能仅凭药厂的用药说明;
5、用药时, 在多种药物可供选择的情况下, 用疗效稳定、可靠而上市使用时间更为长久的药物,以增加用药的安全性;
6、用药时针对孕妇疾病应选用单纯制剂, 最好不用复合制剂,以免增加副反应;
7、在患者咨询妊娠期用药时,应较详细地介绍有关该药使用的信息,不要以简单的“是”或“否”回答之。
尽管国人普遍认为中药相对安全,“是药三分毒”同样适用于中药,现代研究认为中药毒性成分主要有苷类、生物碱类、金属元素类、毒蛋白类中药等。随着中药现代毒理学的研究进展,中药胚胎毒性概念的内涵及外延逐渐扩大,部分以往不属于“妊娠禁忌”药,实验研究当中也已发现有损害胎元的不良反应,包括单味药、提取物、有效成分、复方等。对广大孕妇而言,怀孕后尽量在医生指导下选用常见中药。

有帮助
期待更新

梅泉 副主任医师

宜昌二医院 妇科

问医生 去挂号

更多文章

用药后发现怀孕的处... 的相关咨询
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅