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迷走神经刺激与癫痫的治疗--

发表者:孟凡刚 3065人已读

本文发表于《立体定向和功能性神经外科杂志》2009年第22卷第3期188-192页

摘要:本文概述了迷走神经刺激术治疗癫痫的历史、现状、治疗机制、适应证、禁忌证、术前评估、手术方法以及疗效评定。迷走神经刺激术无需对癫痫灶进行精确定位,通过刺激迷走神经可使顽固性癫痫的发作次数减少,对部分病人甚至可以完全控制,为不能进行切除手术或切除术后复发的顽固性癫痫患者提供了新的治疗途径。目前全世界已有超过50,000例病人使用迷走神经刺激术,但在我国仅有零星开展。国外大宗病例统计表明VNS术后24个月5%~9%的病人发作完全停止,癫痫发作次数平均减少50%左右,但也有10%的病人无效。相信随着研究的深入,迷走神经刺激术的临床应用将会更加广泛。首都医科大学附属北京天坛医院功能神经外科孟凡刚

癫痫是一种常见的严重威胁人类身心健康的神经系统疾病,WHO统计表明,癫痫的患病率在5‰~11.2‰之间,我国约有癫痫患者900万,包括活动性癫痫约600万,其中20%~30%的患者不能通过内科治疗控制,即药物难治性癫痫, 我国约有120万~180万癫痫患者需要得到外科治疗[1]。癫痫手术大体分为四类:①切除性手术:切除致痫灶,包括病变切除、致痫脑组织切除、大脑半球切除、海马杏仁核切除等;②阻断癫痫放电传播通路的手术,如胼胝体切开术,多处软脑膜下横切术(MST)等;③毁损性手术,如立体定向核团毁损术(射频毁损、X-刀、γ-刀毁损等);④刺激性手术如慢性小脑刺激术、迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation, VNS)等。VNS作为难治性癫痫的一种新疗法已经愈来愈多地应用于临床。本文就VNS治疗癫痫的历史、机制、适应症、手术方法及疗效评定等综述如下。

一、VNS治疗癫痫的历史及现状

癫痫的外科治疗已有100多年的历史。传统的癫痫病灶切除手术要求致痫灶部位确定,通过致痫灶进除以达到治疗癫痫的目的。但是,在难治性癫痫病例中,有相当一部分患者致痫灶部位不能确定,或者存在多个致痫灶,切除手术难以奏效。近年来发现,刺激性手术无需对癫痫灶进行精确定位,通过刺激迷走神经即可使顽固性癫痫的发作次数减少,对部分病人甚至可以完全控制,这为不能进行切除手术或切除术后复发的顽固性癫痫患者开辟了新的治疗途径。

早在1938年,Bailey等发现刺激猫的迷走神经能引起脑电图发生改变。1967年,Stoica等发现迷走神经刺激可以明显降低士的宁所致皮层癫痫灶的棘波发放。1985年,Zabarra提出刺激迷走神经能减少或终止癫痫发作的假说,1987年,Amelio等观察到脑部的迷走神经投射区域存在大量的γ-氨基丁酸(GABA),进一步为迷走神经刺激治疗癫痫提供了理论依据。迷走神经刺激装置(neurocybernetic prosthesis, NCP)于1988年由美国Texas Cyberonics公司研制成功,同年开始用于临床试验,1990年Penry等报道了4例迷走神经刺激治疗癫痫的结果,2例完全控制,1例减少40%,1例无改善。同年,Uthman等报道了5例迷走神经刺激术的治疗效果。1988~1997年7月,世界各国已有超过1000例患者接受VNS治疗。随着VNS疗效的日益肯定,美国食品药物管理局(FDA)于1997年7月16日正式批准VNS用于顽固性癫痫的治疗。迄今为止,全世界已有超过75个国家,逾50,000例病人使用迷走神经刺激术。由于VNS的作用机制不同于传统的药物治疗和切除手术,所以当药物无法控制时,VNS可作为顽固性癫痫的辅助疗法,与其他抗癫痫药物和手术一起使用,是一种癫痫治疗的辅助治疗手段[2]

国际第一个迷走神经刺激协作组的多中心、双盲、随机对照研究表明,经过16~18个月的刺激,癫痫发作平均减少了52%,证实VNS能显著减少难治性癫痫病人的发作频率[3]

VNS的有效性在一定程度内随治疗时间的延长而增加[4]。国外大宗病例统计,VNS术后24个月癫痫发作次数平均减少50%左右,在5%~9%的病人发作完全停止,17%的病人发作次数减少90%以上,30%的病人减少75%以上,55%的病人减少50%以上。但也有大约13%的病人癫痫发作次数仅减少30~50%,约10%的病人无效。如在一组3822例病人,VNS术后3、6、12、18和24个月癫痫发作次数分别减少47.0%、52.9%、60.0%、62.7%和66.7%。术后24个月,8.3%的病人发作完全停止,26.8%的病人发作次数减少90%以上,43.7%的病人减少75%以上,62.2%的病人减少50%以上[5]

VNS亦可用于曾行癫痫病灶切除手术的病人。如在一组曾进行过癫痫切除手术的921例病人,VNS术后3、6、12、18和24个月癫痫发作次数分别减少42.5%、42.9%、45.7%、52.0%和50.5%,术后24个月5.1%的病人发作完全停止,17.3%的病人发作次数减少90%以上,31.4%的病人减少75%以上,55.1%的病人减少50%以上[5]

欧洲的一项多中心研究也表明,VNS术后癫痫发作次数平均降低约51%,其中9%的病人癫痫发作完全停止,13%的病人癫痫发作次数减少30~50%,大约28%的病人癫痫发作次数减少小于<30%[6]

VNS长期治疗的效果较稳定。Kuba等对90例接受VNS手术5年以上的病人进行回顾性、多中心、开放标签随访研究,随访6.6±1.1年,发现病人发作次数由41.2次/月下降至14.9次/月,癫痫发作平均减少55.9%,5.5%的病人癫痫发作完全停止,15.5%的病人减少超过90%,年龄小于16岁的病人效果优于全体组,并发症和副作用发生率为13.3%,证实VNS是治疗顽固性癫痫的有效和安全的方法[7]。Alexopoulos的研究表明,VNS治疗3、6、12、24、36个月癫痫发作分别减少56%、50%、63%、83%和74%,10.1%的病人超过6个月未再有癫痫发作,但有21.7%的病人因疗效不满意或感染而中断治疗。与传统观念不同,该研究表明植入时年龄小于12岁的病人疗效较好[8]

国际VNS治疗协作组研究了迷走神经刺激治疗的副作用以及对副作用的耐受程度。主要副作用包括声音嘶哑、咳嗽、咽部疼痛、呼吸困难、感觉异常 [3],还有恶心、耳鸣、月经失调、腹泻等。VNS术后应避免电灼手术、电除颤和超声波治疗,进行磁共振检查时,应当关闭迷走神经刺激发生器。此外,迷走神经刺激术的并发症还包括感染、出血、神经或血管损伤等。由于迷走神经刺激装置是植入体内的外来异物,因此有感染的风险,如果感染严重,应将仪器取出。另外,刺激手术有麻醉和出血的风险,植入时有可能损伤迷走神经或伴随的血管。当病人服用有可能改变凝血倾向的药物如丙戊酸钠时,出血几率增加。在一组VNS手术后出现感染的10例病人,3例病人在1月内直接取出,7例病人应用抗生素,2例病人应用抗生素治愈[9]

VNS的刺激参数对癫痫发作有影响。VNS研究组的多中心随机对照研究表明,高刺激参数组(治疗剂量)的抑制作用明显优于低刺激参数组(亚治疗剂量)。高刺激参数组治疗12个月后,癫痫发作减少24.5%;而低刺激参数组减少6.1% (P < 0.01);高刺激参数组31%的病人在VNS治疗后癫痫发作频率下降50 %以上,而低刺激参数组下降仅13% [10]。VNS刺激参数包括输出电流、频率、脉宽以及开/关时间等。医生应当针对每一个病人找到合适的参数以达到最大治疗效果、最小副作用和最长电池使用时间,即针对每一个病人找到个体化的治疗方案[11]

VNS手术一般将电极放置于左侧迷走神经,但是对于不适宜放置于左侧的病人如何处理?动物实验表明放置于右侧有效,对于不适合左侧放置的病人,临床也证实右侧有效[12]

VNS用于原因不明的全身性和部分性癫痫[13],对Lennox-Gastaut综合征和阵挛发作有较高的缓解率[14]。Janszky等曾对VNS治疗后有无癫痫发作的预测因素进行研究,认为有无发作间期癫痫样放电是影响的重要因素。当发作间期无癫痫样放电时,VNS术后无癫痫发作的敏感度是0.83 (0.44~0.97),特异性为0.80 (0.66~0.90)[15]。迷走神经刺激术也尝试用于治疗药物难治性抑郁症、焦虑症、头痛、阿尔芙海默病(Alzheimer’s disease)、睡眠障碍、肥胖、昏迷等疾病的治疗,但尚未得到FDA的批准[16]

二、VNS治疗癫痫的机制

迷走神经传入纤维通过孤束核和上行网状系统所形成的广泛分布是迷走神经刺激术产生治疗作用的基础。颈部迷走神经由内脏传入纤维(80%)和内脏传出纤维(20%)组成,传入纤维由脑干孤束核和网状结构核团中继,再直接或间接地投射到前脑底部、下丘脑、丘脑中缝核、杏仁核、脑岛皮层等部位。推测VNS通过中脑网状结构起到了所谓非特异性的唤醒调节作用,即VNS 直接或间接抑制了脑内某些癫痫回路的放大作用(非特异性唤醒机制假说),从而抑制癫痫发作[17]。研究还发现,VNS对GABA能神经元具有保护作用[18]。VNS治疗后脑部迷走神经投射区抑制性氨基酸GABA增多,兴奋性氨基酸天门冬氨酸ASP下降,这说明VNS可能通过引起中枢神经系统的GABA的释放增加来发挥其抗癫痫作用。VNS治疗后脑脊液GABA含量明显增加。GABA受体在海人酸致痫动物孤束核内表达减少,VNS治疗后增加[19]。VNS治疗后对脑电图有影响,一般认为,棘波发放频率减少与癫痫发作频率呈正相关。如刘玉玺等对7例VNS治疗1年后的患者行发作间歇期脑电图检查,发现5例患者的脑电波有明显改善,2 例无明显改善。5例脑电波改善的患者1例发作终止,4例发作减少> 50 %;2例无效者脑电波均无明显改善[20]。应用功能磁共振(Bold~fMRI)测量VNS后血氧水平变化,发现左侧蓝斑核、丘脑、额叶皮层、后扣带回及岛叶,双侧的中央后回血氧水平增加,脑活动增加,而且高频刺激的作用大于低频刺激[21]。PET研究表明,VNS后双侧丘脑、下丘脑、小脑半球下部和中央后回血流量增加,而双侧海马、杏仁核和扣带回后部血流量减少[22]。应用FDG~PET研究大鼠VNS后代谢变化,发现初始刺激时左侧海马葡萄糖代谢降低(P<0.05),而双侧嗅球代谢增加(P<0.05);刺激一周后,左右纹状体代谢比值明显下降(P<0.05)[23]。应用0.75mA的剂量刺激大鼠2天,通过BrdU研究表明齿状回细胞增殖增加[24]

此外,研究表明,VNS对蓝斑核和网状激活系统有直接的作用,VNS治疗癫痫的分子机制可能与海马c~fos表达有关。

三、VNS的适应证、禁忌证与术前评估

VNS治疗可以有效减少儿童、青少年和成人的癫痫发作频率,切除性手术需要对致痫灶进行准确的定位,而VNS治疗可用于不能定位或癫痫灶分布广泛的患者。目前公认的VNS 的适应症主要是:①局限性发作有或无继发性、全身发作;②应用抗癫痫药物进行正规治疗,但未能有效控制病情;③多发病灶或病灶定位不确定;④患者年龄通常在12~60岁[25]

VNS禁忌证:存在进行性神经系统疾患、精神疾病、心律不齐、消化性溃疡或全身状况不佳者是VNS治疗的禁忌证。

接受VNS治疗之前需进行术前评估,包括:①电生理检查及影像学评估,包括脑电图及CT或MRI等。②医学评估包括:癫痫分类和药物使用情况。③实验室检查包括术前胸片、心电图、常规化验检查及抗癫痫药物的血药浓度检查等。

与切除性手术相比,VNS治疗癫痫是一种辅助性的治疗方法,是药物治疗和传统手术治疗的补充。首先,虽然有部分病人应用VNS治疗后癫痫发作完全停止,但对大部分病人来讲,是减少癫痫发作的频率和严重程度;其次,切除手术治疗也有部分病人疗效不佳,如即使手术疗效最好的颞叶癫痫,完全控制率70%左右,仍有10%~15%的病人无效。VNS可用于手术治疗失败的癫痫。但是,由于VNS价格昂贵,极大地限制了应用。

随着VNS技术逐步成熟与推广,适应症已逐步放宽。如以往人们认为VNS适用于12岁以上的人群,但Zamponi等[26]对6例3岁以下患有认知障碍和灾难性癫痫的幼儿进行VNS手术,平均随访41.6个月,4例病人发作显著减轻。对于左侧颈胸部皮肤感染者,以前认为不适合VNS手术,但现在发现,将电极放置于右侧也有疗效。

四、VNS手术方法

在左锁骨与乳突之间、胸锁乳突肌中部前界做一横行切口,在胸锁乳突肌前界分离颈括肌至颈动脉鞘并切开,于颈动脉和颈内静脉的后方分离、暴露迷走神经。左锁骨下横切口,胸大肌浅层掏一个袋以植入脉冲发生器。用隧道棒从锁骨下切口链接到颈部切口,将导线从外套内插到颈端。将锚状电极固定于迷走神经,连接电极与脉冲发生器,检查脉冲发生器内的参数和导线状态,一切显示正常即可缝合切口。

五、VNS疗效评定

VNS治疗后的疗效评定包括癫痫发作的频率(或次数)、发作时间和严重程度以及术后生活质量、认知有改善[27,28]。应用统一的标准对癫痫的手术疗效进行评价,有助于判断不同手术方式的疗效。国际上常用的癫痫评价方法为在美国California 举行的“第一届癫痫外科治疗国际会议”上推荐的Engel (1987)评价方法。不同于传统的切除手术,VNS主要是减少癫痫发作,只有10%左右的VNS手术病人为Engel评价的I~II级,90%的病人为Engel III~V级,加之Engel评估体系自身的不足,如Engel分类的I级中把癫痫发作完全消除与那些仍有发作的患者混在一起,III级中“值得的改善”各中心的执行标准不同, 有的要求≥90 % , 而有的则要求≥60 %或50 %,因此,应用Engel评价方法评估VNS手术效果受到极大限制,我们倾向于在VNS的手术评价时应用南京军区总医院谭启富教授1994年提出的癫痫疗效评价方法或McHugh等2007年提出的评价方法[29,30],其实用性及可操作性优于Engel评价体系。

 

 

 

表1  癫痫手术疗效评价(Engel,1987)

分类

定义

I级

IA

IB

IC

ID

II级

IIA

IIB

IIC

IID

III级

IIIA

IIIB

IV级

  IVA

IVB

IVC

癫痫发作消失

术后癫痫发作完全消失

术后仅有单纯部分发作

    术后有致残的癫痫发作,但致残的癫痫发作消失至少2年

术后仅在停止使用AEDs时有全身性惊厥

癫痫发作极少或基本消失(每年不超过2次)

致残的癫痫发作消失,癫痫发作次数极少

致残的癫痫发作减少

    手术后有多于极少的致残癫痫发作,但癫痫发作极少至少2年

    仅夜间癫痫发作

值得的改善(发作频率减少>90%)

值得的癫痫发作减少

长期癫痫发作消失,间隔期超过随访期的一半,且不少于2年

不值得的改善

癫痫发作明显改善(发作频率减少介于50%~90%之间)

无明显改善(发作频率减少<50%)

发作加重

 

表2  癫痫手术的疗效评价(谭启富教授,1994)

分类

定义

满意

 

显著改善

良好

效差

无改善

癫痫发作完全消失(100 %),除外术后早期几次癫痫发作,或每年偶尔有1~2 次发作

癫痫发作减少75 %

癫痫发作减少>50 %

癫痫发作减少25%~50 %

癫痫发作无效或更差

 

表3   VNS的疗效评价方法(McHugh,2007)

分类

定义

I级

IA

IB

II级

IIA

IIB

III级

IIIA

IIIB

IV级

V级

发作频率减少80%以上

发作的严重程度改善

发作的严重程度未改善

发作频率减少50–79%

发作的严重程度改善

发作的严重程度未改善

发作频率减少<50%

发作的严重程度改善

发作的严重程度未改善

仅在应用磁铁时受益

没有改善

 

六、国内外开展VNS状况

自美国FDA于1997年7月16日正式批准VNS用于顽固性癫痫的治疗以来,迄今为止,全世界已有超过75个国家,超过50,000例病人使用迷走神经刺激术。但是,VNS在国内仅零星开展,如山西医科大学第三医院刘玉玺等完成7例顽固性癫痫患者的VNS治疗,发现治疗1年时5例患者的脑电图有明显好转,临床中癫痫发作亦有不同程度的减少,其中1例发作终止,4例发作减少>50%,2例无效。5例有效者脑电波的改善与临床情况相平行,2例无效者其脑电波均无明显改善。

虽然VNS的问世已有二十余年,应用的病例愈来愈多,但是VNS也面临一系列问题,如VNS价格昂贵,对部分病人无效,对继发性癫痫疗效不肯定,VNS治疗癫痫的确切机制仍待进一步阐明,但相信随着研究的深入,VNS的临床应用将会更加广泛。

 

参考文献

1.       栾国明. 积极稳妥地开展癫痫外科手术[J]. 中华神经外科杂志, 2002, 18(4): 207~208.

2.       De Tiège X, Legros B, de Beeck MO, et al. Vagus nerve stimulation[J]. J Neurosurg Pediatrics, 2008, 2(5):375~377.

3.       Ben~Menachem E, Mañon~Espaillat R, Ristanovic R, et al. Vagus nerve stimulation for treatment of partial seizures: A controlled study of effect on seizures[J]. Epilepsia, 1994, 35(3):616~626.

4.       Spanaki MV, Allen LS, Mueller WM, et al. Vagus nerve stimulation therapy: 5~year or greater outcome at a university~based epilepsy center[J]. Seizure, 2004, 13(8):587~590.

5.       Amar AP, Apuzzo ML, Liu CY. Vagus nerve stimulation therapy after failed cranial surgery for intractable epilepsy: results from the vagus nerve stimulation therapy patient outcome registry[J]. Neurosurgery. 2008, 62(S2):506~513.

6.       De Herdt V, Boon P, Ceulemans B, et al. Vagus nerve stimulation for refractory epilepsy: a Belgian multicenter study[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2007, 11(5):261~269.

7.       Kuba R, Brázdil M, Kalina M, et al. Vagus nerve stimulation: Longitudinal follow~up of patients treated for 5 years[J]. Seizure, 2009, 18(4):269-274.

8.       Alexopoulos AV, Kotagal P, Loddenkemper T, et al. Long~term results with vagus nerve stimulation in children with pharmacoresistant epilepsy[J]. Seizure, 2006, 15(7):491~503.

9.       Air EL, Ghomri YM, Tyagi R, et al. Management of vagal nerve stimulator infections: do they need to be removed? [J] J Neurosurg Pediatrics, 2009, 3(1):73~78.

10.    VNS study group. A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treamtent of medically intractable seizures[J]. Neurology, 1995, 45(2):224~230.

11.    Labiner DM, Ahern GL. Vagus nerve stimulation therapy in depression and epilepsy: therapeutic parameter settings[J]. Acta Neurol Scand, 2007, 115(1):23~33.

12.    Spuck S, Nowak G, Renneberg A, et al. Right~sided vagus nerve stimulation in humans: an effective therapy? [J]Epilepsy Res, 2008, 82(2~3):232~234.

13.    Rossignol E, Lortie A, Thomas T, et al. Vagus nerve stimulation in pediatric epileptic syndromes[J]. Seizure, 2009, 18(1):34~37.

14.    You SJ, Kang HC, Ko TS, et al. Comparison of corpus callosotomy and vagus nerve stimulation in children with Lennox-Gastaut syndrome[J]. Brain Dev, 2008, 30(3):195-199.

15.    Janszky J, Hoppe M, Behne F, et al. Vagus nerve stimulation: predictors of seizure freedom[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005, 76(3):384~389.

16.    Ansari S, Chaudhri K, Al Moutaery KA.Vagus nerve stimulation: indications and limitations[J]. Acta Neurochir Suppl, 2007, 97(2): 281~286.

17.    徐纪文, 罗其中. 迷走神经电刺激与癫痫[J]. 上海医学, 2000, 23(4): 254~256.

18.    Neese SL, Sherill LK, Tan AA, et al. Vagus nerve stimulation may protect GABAergic neurons following traumatic brain injury in rats: An immunocytochemical study[J]. Brain Res, 2007, 1128(1):157~163.

19.    汪昕, 张言. 迷走神经刺激对红藻氨酸致癫痫大鼠孤束核内谷氨酸受体和γ-氨基丁酸受体的影响[J]. 中华神经科杂志, 2000, 23(4):220~223.

20.    刘玉玺, 石志杰, 闫丽红, 等. 迷走神经刺激术对七例顽固性癫痫患者脑电波影响的长期观察[J]. 中华神经科杂志, 1999, 32(3):189~190.

21.    Dietrich S, Smith J, Scherzinger C, et al. A novel transcutaneous vagus nerve stimulation leads to brainstem and cerebral activations measured by functional MRI[J]. Biomed Tech, 2008, 53(3):104~111.

22.    Henry TR, Bakay RA, Pennell PB, et al. Brain blood~flow alterations induced by therapeutic vagus nerve stimulation in partial epilepsy: II. prolonged effects at high and low levels of stimulation[J]. Epilepsia, 2004, 45(9):1064~1070.

23.    Dedeurwaerdere S, Cornelissen B, Van Laere K, et al. Small animal positron emission tomography during vagus nerve stimulation in rats: a pilot study[J]. Epilepsy Res, 2005, 67(3):133~141.

24.    Revesz D, Tjernstrom M, Ben~Menachem E, et al. Effects of vagus nerve stimulation on rat hippocampal progenitor proliferation[J]. Exp Neurol. 2008, 214(2):259~265.

25.    张建梁, 何敏贤, 张宏启. 迷走神经电刺激治疗癫痫的现状与展望[J]. 中国病理生理杂志, 2005, 21(11) :2282~2285.

26.    Zamponi N, Rychlicki F, Corpaci L, et al. Vagus nerve stimulation (VNS) is effective in treating catastrophic 1 epilepsy in very young children[J]. Neurosurg Rev, 2008, 31(3):291~297.

27.    漆松涛, 刘承勇. 迷走神经刺激术. 见: 癫痫外科学[M]. 谭启富, 吴承远, 李龄主编. 北京:人民卫生出版社, 2006: 603-614.

28.    Boon P, Moors I, De Herdt V, Vonck K. Vagus nerve stimulation and cognition[J]. Seizure, 2006, 15(4):259~263.

29.    谭启富. 癫痫的外科治疗. 见:临床神经外科学[M](第2版). 吴承远, 刘玉光主编. 北京:人民卫生出版社, 2007:554-563.

30.    McHugh JC, Singh HW, Phillips J, et al. Outcome Measurement after vagal nerve stimulation therapy: proposal of a new classification[J]. Epilepsia, 2007, 48(2):375~378.

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发表于:2011-07-02 22:18

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