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中日医院 普通外科

DDP-4抑制剂有望解决2型糖尿病三大难题

1.427亿!相当于每10个中国人,就有1人罹患糖尿病——根据IDF发布的最新数据,中国糖尿病患者人数在未来20年内都将高居全球榜首。中日友好医院普通外科孟化


  与之形成鲜明对比的是,中国的糖尿病整体防治现状令人堪忧。连续四年的调查结果显示,我国患者HbA1c的达标率分别为35.28%、32.33%、31.77%和30.15%[1]。研究结果证实,不足三分之一的糖尿病患者血糖控制达到 HbA1c<7.0% 的目标。


  汇集最前沿的科研资讯,聚焦最专业的研究领域,探讨最精准有效的治疗方案,合力最权威的国内外知名专家——1月24日,“第五届默沙东肠促胰岛激素论坛”在厦门举行。包括中华医学会糖尿病学分会主任委员、中山大学附属第三医院副院长翁建平教授在内的多位内分泌专家在会上指出,改善糖尿病防控现状须重点解决以下三大难题:1.提高HbA1c达标率,降低低血糖风险;2.保护胰岛功能,延缓糖尿病进展;3.控制糖尿病与心血管相关的潜在风险。


  与此同时,随着循证医学证据的不断积淀,专家们一致认为:以西格列汀为代表的口服DPP-4抑制剂在糖尿病领域将继续大显伸手。




难题一:如何提高HbA1c达标率,降低低血糖风险?  


  英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现,使用二甲双胍、磺脲类等传统抗糖尿病药物进行单药治疗,不能有效保持血糖控制的长期达标,且单药治疗的失败率随治疗时间的延长而增加。


  为了更好的将血糖控制在安全范围、实现HbA1C控制达标,联合用药,尤其是机制互补的降糖药是2型糖尿病管理的必然趋势。基于大量循证医学证据的支持,众多国内外指南都将DPP-4抑制剂+二甲双胍作为联合用药的推荐方案[2]。


  对于联合用药方案的选择,中华医学会内分泌学分会候任主委、解放军总医院内分泌科主任母义明教授表示,胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍和肝糖输出增加是2型糖尿病的核心病理环节,二甲双胍可减少肝糖输出改善胰岛素抵抗,DPP-4抑制剂通过增加GLP-1水平抑制胰高糖素进而减少肝糖输出,同时改善β细胞功能缺陷,促进胰岛素的生物合成与释放。两者具有天然的降糖机制互补优势,强强联合对于实现提升HbA1c达标率的目标将指日可待。基于大量循证医学证据的支持,众多国内外指南都将DPP-4抑制剂+二甲双胍作为联合用药的推荐方案[3]。


  作为DPP-4抑制剂的代表药物和第一个上市药物——西格列汀,已有大量临床数据验证了其在血糖控制方面的有效性(对DPP-4酶活性的具有高抑制率)和安全性。一项旨在比较不同DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者血清中DPP-4酶活性的抑制百分比的谷值的研究显示,西格列汀100mg qd的DPP-4酶抑制率谷值高达91.7%,显著高于沙格列汀5mg qd的73.5%(P<0.001),维格列汀50mg qd的28.9%(P<0.001),与维格列汀50mg bid的90.6%相近[4]。


  对于临床医生忧心的低血糖问题,DPP-4抑制剂同样给出了比较满意的答案。中国人民解放军总医院内分泌科主任医师潘长玉教授在论坛上表示:“DPP-4抑制剂是一种基于肠促胰素为基础的新型降糖药,由于其独特的葡萄糖浓度依耐性促进胰岛素分泌机制,不会增加低血糖的发生风险。Meta分析亦显示(纳入27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究),DPP-4抑制剂不增加体重,且低血糖发生风险低[5] 。”


难题二:如何保护胰岛功能,延缓糖尿病进展?  


  2型糖尿病进展的一个重要原因是胰岛功能的进行性衰退,主要是指胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌过高所造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调。


  传统的降糖药物包括促胰岛素分泌剂、双胍类以及胰岛素制剂等,尽管能够有效控制血糖,但却不能有效阻止疾病进展。“与传统降糖药不同,”中华医学会糖尿病学会副主任委员、长海医院内分泌科主任医师邹大进教授表示,“基于肠促胰素为基础DPP-4 抑制剂,不仅可显著改善患者血糖水平、降低HbA1c,且具有明显的胰岛保护功能。基础研究表明,DPP-4 抑制剂能够增加胰岛素分泌,降低胰高血糖素水平,同时对胰岛β细胞的缺陷具有修复功能,从而达到标本兼治的效果。”


  以西格列汀为例,Riche等在研究西格列汀延缓糖尿病进程机制时发现,西格列汀通过延缓胰岛β细胞的凋亡来上调其在胰岛中的比例,同时抑制胰岛α细胞的增殖,发挥双重调控作用,从而有效延缓糖尿病进展[6]。有研究发现,使用西格列汀的患者其HbA1c、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均有明显下降,胰岛素功能指数(HOMA-β)明显升高,提示其有望成为逆转胰岛细胞功能进行性下降的方法[6]。


难题三:如何控制糖尿病与心血管相关的潜在风险?  


  糖尿病是心血管疾病(CVD)的等危症,糖尿病患者的心血管和全因死亡风险要明显高于非糖尿病患者。美国健康与营养调查(NHANES Ⅰ~Ⅲ)发现,糖尿病患者全因死亡和心血管死亡风险是非糖尿病患者的2~3倍。因此,患者在关注降糖有效性的同时,须特别关注降糖药物对心血管疾病的潜在风险。为了确认新研发2型糖尿病降糖药物的安全性,FDA建议全面评价降糖药物对CV风险的影响,以及证实新研发降糖药物不会带来不可接受的心血管风险增加[7]。


  在此次论坛上,中华医学会糖尿病学会荣誉主任委员、亚洲糖尿病学会副主席、中日友好医院内分泌代谢病中心主任杨文英教授和大家分享了DPP-4 抑制剂的心血管安全性研究,研究结果表明,DPP-4抑制剂作为常规治疗的一部分,在为糖尿病患者带来降糖获益的同时,不会带来额外的心血管风险。


  此外,FDA和EMA联合审查了肠促胰素类降糖药(西格列汀等)的非临床毒理学研究、临床试验数据及流行病学数据,认为目前没有证据显示DPP-4 抑制剂增加胰腺炎和胰腺癌的发生风险。


  参考文献:

  [1]  高蕾莉,纪立农,陆菊明等,2009~2012年我国2型糖尿病患者药物治疗与血糖控制状况调查.中华糖尿病杂志.2014,22(7):594-598.

  [2]  Onge E L S, Miller S, Clements E. Sitagliptin/metformin (Janumet) as combination therapy in the treatment of type-2 diabetes mellitus[J]. Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37(12): 699.

  [3]  赵廷启, 王黎明. 二甲双胍联合 DPP-4 抑制剂与二甲双胍单药治疗 2 型糖尿病的疗效比较[J]. 中国糖尿病杂志, 2012, 20(5): 367-369.

  [4]  Ahrén B. Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin–diabetes control and potential adverse events. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009, 23(4): 487-498.

  [5]  Riche DM,East HE,Riche KD.Impact of sitagliptin on markers of beta-cell function: a meta-analysis.Am J Med Sci,2009,337(5) : 321-328.

  [6]  谭丽玲,宋钦华, 李大伟等.Guangdong Medical Journal.Sep,2013, Vol.34, No.18:2863-2865

  [7]  Dicker D. DPP-4 Inhibitors Impact on glycemic control and cardiovascular risk factors. Diabetes care, 2011, 34(Supplement 2): S276-S278.

     来源:丁香园

  【注】孟化,医学博士后、主任医师、副教授、研究生导师,首都医科大学附属北京友谊医院微创外科专家。擅长胃肠肿瘤手术、肥胖微创减重手术、糖尿病手术、食管反流手术等疾病。每周二下午北京友谊医院专家门诊。

  孟化博士个人网站:www.menghua.org

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