药物涂层支架植入术后抗血小板药物在急性冠脉综合症患者中的

摘要：药物涂层支架植入术后抗血小板药物应用对于降低术后心血管事件具有重要作用，指南根据循证医学资料的研究对该药物的使用给予了明确的建议，但是近年来对于该药物的具体应用尚存在一些争议，本文对该药物的使用时限，三联抗血小板药物的使用和新型抗血小板药物的出现进行了回顾性阐述。

关键词： 抗血小板药物 药物涂层支架植入

背景

现有指南均推荐，如无出血高危险的患者药物涂层支架植入（drug eluting stent, DES）术后应坚持双联抗血小板治疗至少12个月。研究显示：过早停用双联抗血小板治疗是DES术后迟发支架血栓形成的主要危险因子，然而，双联抗血小板理想的疗程，以及DES患者远期双联抗血小板治疗的风险-获益比仍不确定。

1. 双联抗血小板药物延长应用时限的临床研究

1）理想疗程延长使用至2年的临床结果

•对比研究参与REAL-LATE研究的患者和ZEST-LATE研究的患者，入选患者2700例，均为DES置入后接受双联抗血小板治疗至少12个月，且未发生MACCE的患者，随机分为双联抗血小板药物（氯吡格雷+阿司匹林）和单用阿斯匹林组，观察终点为：心梗或心源性复合终点。平均随访观察19.2个月。结果显示：1年时，双联治疗组主要终点累积发生率为0.7%（vs.ASA单用组0.5%），2年时累积发生率为1.8%（ vs.ASA单用组1.2% ）,P=0.17。虽然无明显统计学差异，但是双联组的终点事件存在增高的趋势。进一步分析显示该研究存在如下局限性： ①基线情况和用药分析存在局限性:；②DES术后氯吡格雷理想疗程仍需进一步研究；③研究入组患者多为低危患者，例如DES术后接受氯吡格雷治疗≥24月；<4%< font="">的患者既往无MI；仅约21%NSTEMI和STEMI患者有支架适应症。由于临床实践中，高危患者为数不少，研究结果不能推广至这些人群。④治疗期间用药情况：两治疗组多数患者第一年期间加用了西洛他唑；双联治疗组>17%的患者停用了氯吡格雷；ASA单用组>6%的患者使用了氯吡格雷。但是未评估这些情况对于最终研究结果的影响。⑤主要研究结局和研究统计效能存在局限。

因此综上所述，DES术后氯吡格雷理想疗程仍需进一步研究

2）理想疗程延长使用至3年的临床结果

双盲安慰剂随机对照研究DAPT (Dual AntiPlatelet Therapy Trial) 研究将评估3年双联抗血小板治疗的作用，入选患者156500余例，12个月时明确符合入组条件12个月和30个月DAPT组的患者，其中DES者12000余例，BMS者4000余例，研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷），DAPT的研究终点：主要临床终点：全因死亡、心梗和卒中（定义为MACCE)。主要支架血栓终点：ARC肯定的或可能的支架血栓（ST)；安全性（次要）终点：严重出血（GUSTO分类，合并严重和中度出血），平均随访33个月，包括3个月“反弹期”。BMS组12个月vs30个月同期进行。

2. 三联抗血小板应用探索

针对双联抗血小板药物的使用，支架血栓事件发生率增加的结局，临床研究发现不良临床结局可能与氯吡格雷治疗后对血小板反应（PPR）性欠佳相关，不同的临床药物方案相继出现，如氯吡格雷维持剂量倍增方案；三联抗血小板治疗等，在三联抗血小板治疗方案中，CILON-T 研究对比观察：三联vs双联安全性结局，CILON-T研究显示：无论何种治疗方案，低PPR患者(PRU<210U) 未发生任一血栓治疗（如心脏性死亡、MI或缺血性卒中），而治疗后仍有具有高PRU （高于265U） 的患者，主要不良心脑血管事件发生比例较高。提示抗血小板治疗后血小板反应性与患者临床结局相关。DES术后三联抗血小板治疗可改善治疗后血小板反应性，但未改善临床结局TAT组与DAT组出血并发症发生率无显著差异，但TAT组停用比例显著高于DAT组（6.6%vs0.7%, P<0.001)< font="">）。

三联应用探索启示①CILON-T研究与既往研究结果一致，提示PRU检测在预测药物洗脱支架置入后风险上可能是有用的。②CILON-T提示根据PRU检测结果个体化应用西洛他唑可能有助于降低DES置入术后患者的不良临床结局。既往注册研究和小型RCT报道西洛他唑可降低临床事件疗效。③即使是三联抗血小板治疗，仍存在血小板低反应性现象的存在，相应地，患者也更易发生血栓事件。

该研究尚存在如下的局限性: 开放标签研究；单一方法检测血小板反应性；未达到足够的效能以解释西洛他唑对于心脏性死亡、非致死性MI或支架内血栓形成等硬终点的疗效。

3. 新型抗血小板药物

1）普拉格雷

•在疗效方面，CURRENT研究和TRITON研究均显示对比氯吡格雷，在PCI术后给予负荷剂量普拉格雷全因死亡率无明显差异，可明显降低终点事件（死亡、MI、卒中、严重出血）（12.2vs13.9，P=0.004）。CURRENT研究PCI人群：氯吡格雷减少复合终点事件（CV死亡、MI或卒中）发生危险达15%，其中高剂量氯吡格雷可使获益达21%。TRITON研究：普拉格雷降低CV死亡、MI或卒中的获益为19%

•在特殊人群（既往卒中/TIA患者）服用普拉格雷的临床净结果是有害，而年龄≥75岁和体重< 60 kg的患者无临床净获益。

在安全性方面，CURRENT研究显示氯吡格雷治疗不增高TIMI大出血、CABG相关出血和致死性出血。TRITON研究：普拉格雷使TIMI大出血增加32%、CABG相关出血增高4倍，致死性出血增高4倍。CURRENT和TRITON研究均显示高剂量氯吡格雷疗效和安全性均优于普拉格雷对比：TRITON: 普拉格雷的价值与局限

TRITON亚组分析显示：普拉格雷或者不用，或者应用时就必须高度谨慎那些有卒中史、TIA、心脏手术、低体重、肾功不全以及老年的患者。然而要去评估某一患者对某一治疗手段的特定风险，显然是有效，却很难做到的……”

2）替格瑞洛

在疗效方面：PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，显著降低ACS患者CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%

安全性终点

替格瑞洛组卒中发生率为1.5% (vs氯吡格雷1.3%)，其中不明原因卒中发生率显著增高(0.1%vs0.02%,P=0.04)。增加颅内出血发生危险的趋势（0.3%vs氯吡格雷0. 2%,P=0.06 )，其中致死性颅内出血发生率显著增高 ( 0.1% vs 0.01%,P=0.02 ）；另外替格瑞洛组Non-CABG严重出血风险明显升高 (4.5% vs 3.8%, P=0.026)；

就不良反应而言，替格瑞洛组出血以外的不良反应如呼吸困难、心动过缓发生率显著升高，实验室指标如血肌酐和尿酸水平显著升高。

依从性：PLATO研究中替格瑞洛组因不良反应而致停药率显著增高（7.4% vs 6.0%,P<0.001< font="">），而且替格瑞洛一天2次给药方案也潜在降低了治疗依从性

替格瑞洛价值与局限评价

•在 PLATO研究中ACS患者存在急性期和远期风险，需长期抗血小板，但研究中替格瑞洛组平均用药时间仅277天，尚缺乏长期维持治疗的证据；替格瑞洛Non-CABG严重出血风险显著高于氯吡格雷；替格瑞洛卒中获益不优于氯吡格雷，且致死性颅内出血发生率明显升高，用于缺血性卒中患者是否获益尚待斟酌；替格瑞洛存在呼吸困难等显著不良反应导致生活质量降低，且因给药次数较多降低治疗依从性。对于快速逆转的药物来说，直接停药对再发MI和卒中可能具有潜在的影响；PLATO研究除外了溶栓治疗和口服抗凝治疗的患者，接受溶栓治疗、口服抗凝治疗的ACS患者联用替格瑞洛的疗效/安全性尚不明。