适度力学负荷对骨关节炎的治疗作用

哈尔滨市第一医院 孟庆刚

骨关节炎（OA）是一种和年龄密切相关的关节疾病，常表现为软骨退变，目前仍没有一种能够治疗和缓解症状的有效方法。据报道，美国的OA患者已经超过了两千七百万。OA是导致患者致残的主要原因，从而带来了巨大的经济负担。

力学负荷是对保持软骨稳态非常重要。过（高强度、密集、反复的使用膝关节）和不及（活动量少）均是造成软骨退变的危险因素。最近有文献报道，适度的动态的负荷不仅有利于健康，而且还可以通过抑制炎症、减少分解代谢、增加合成代谢的途径来预防和治疗OA。来自Albert Einstein college of Medicine,Bronx, New York. 的 Daniel J. Leong, MS 等对相关进展作一综述，原文发表于 JAAOS 杂志 July 2014, Vol 22, No 7 上。

适度力学负荷抑制分解和促进合成的作用

最近的很多研究发现，适度动态负荷可以抑制促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和炎性介质（COX-2、PGE2、NO），减少基质降解酶（MMPs、ADAMTS）的活性，因而具有抗炎效应。

体外研究发现，适度动态负荷会减少IL-1β或TNF-α诱导的促炎因子基因和MMPs等降解酶的表达。体内试验则发现，适度的锻炼可以减轻动物模型中抗原诱导的关节炎症，抑制促炎因子和分解代谢介质的表达。OA患者在适当锻炼后血浆中的炎性细胞因子IL-6也会降低。体外试验还发现，种植于水凝胶中的软骨细胞动态压缩后可以增加Ⅱ型胶原的表达，而后者是主要结构性软骨细胞外基质蛋白的主要成分。众所周知的是，年龄可能是影响力学负荷下软骨合成代谢的主要因素。从小牛（3周）体内获得的软骨细胞产生的硫酸粘多糖几乎是成年动物（2-3岁）的3倍。

力传导对软骨的保护

力感应机制的阐明使得我们有可能以药物来模拟适度力学负荷对软骨细胞的保护效果。虽然力学传导保护软骨的机制还不十分清楚，但最近的研究已经发现，生物力学信号可以从不同环节抑制IL--1β诱导下游IκB激酶活化的级联反应，调节IκB-α和IκB-β的降解和合成，促进IκB-α和NF-κB的脱离，最终终止转录活动。

体内试验发现包括关节活动和内外侧的关节负荷等适度动态负荷可反式激活转录因子CITED2，体外试验发现适度流体剪切力和持续流体静力压亦可发挥同样的作用。被激活的CITED2则可以抑制MMP2，至少部分竞争性抑制MMP的反式激活因子Ets-1和辅助激活剂p300的结合。

其次，瞬时受体电位香草酸受体4（TRPV4）是一种钙依赖性膜离子通道，它在应力诱导软骨细胞基质生物合成的过程中也起到了传感器的作用，而TRPV4抑制剂可以阻滞力学负荷对促合成、抗降解的调节作用。在没有应力作用的情况下，用TRPV4的化学激活剂也可以达到和力学负荷类似的促进软骨细胞合成、抑制分解的效果。除了钙离子信号以外，整合素和初级纤毛这样的蛋白质也可以在力学刺激的情况下发挥传导的作用，并触发软骨代谢过程中的抗分解和抗炎信号。

挑战及未来的方向

越来越多的证据表明，OA患者适度活动可以使症状得到缓解，它可能对OA发病及进展中涉及到的促合成、抗炎及抗分解的诸多因素有关。但如何定义“适度”并不容易，因为这和强度、频率和持续时间等诸多因素有关。不同性别、年龄、种族和活动能力的患者，其“适度”的标准也会不同。

而通过力学负荷相关的生物标志物则可能有助于我们为患者选择合适的活动方式，并改善力学负荷治疗OA的效果。阐明力学负荷保护软骨细胞的分子机制则有可能进一步找到预防和治疗OA的新靶点，这种针对特定靶点的治疗特别适用于关节活动受限的患者，并可能协同促进运动、药物及保健品对软骨的保护作用。