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转载 趣谈他汀(转自清风-脑血管病预防与治疗)

聂庆彬 主治医师 解放军总医院第三医学中心 神经外科
2017-07-11 463人已读
聂庆彬 主治医师
解放军总医院第三医学中心

一、走上神坛的他汀...
他汀的名称来源于statin的音译,其学名叫做羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。他汀最早作为降脂药而应用,之后其应用逐渐广泛,包括抗癌、促进血管内皮修复,逆转斑块,神经保护。
目前他汀类药物的应用,除具有调节血脂作用外,在急性冠状动脉综合征患者和急性脑梗塞中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应,稳定粥样斑块,改善血管内皮功能,同时它具有延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用,成为心脑血管病患者的必备药物。他汀一步一步地走上神坛,“今日你他汀了吗?”变成我们的口头禅。
1、降血脂:这是他汀类药物的最早应用。调脂作用的核心是降低低密度脂蛋白,因为低密度脂蛋白升高与动脉发生粥样硬化最为密切。除了降低低密度脂蛋白外,还有降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。
2、血管保护:这是他汀目前最重要的功能。它能抑制血管内皮的炎症反应,稳定粥样斑块,改善血管内皮功能;延缓动脉粥样硬化程度、抗炎和抗血栓等作用。多项大规模临床研究已经证实应用他汀类药物可以明显减少心脑血管疾病发作,改善心脑血管疾病患者的预后,减缓动脉粥样硬化的进展,甚至逆转动脉粥样硬化形成的斑块。严格地降低胆固醇水平,可获得更佳的心脑血管保护。
3、神经保护:血管保护的同时带给我们更大惊喜的是它具有多重神经保护作用。其作用机制同上:抗氧化、抗炎、内皮保护、抑制血栓形成。其抗炎和抗氧化作用靶点主要是神经元,内皮保护的靶点不止是神经元,而是神经血管单元,其抗血栓作用靶点是神经血管网络。他汀类药物也影响神经退行性疾病,例如痴呆氏症或者肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
4、抗癌:他汀类药物抑制 HMGCR 是甲羟戊酸途径的限速步骤,导致甲羟戊酸及其下游产物水平下降,这些产物对细胞功能有重要影响,如膜完整性、细胞信号、蛋白合成和细胞周期进展。他汀类药物对这些过程的作用可能会控制肿瘤启动、生长与转移。他汀类药物能抑制肿瘤生长和发展,具有抗增殖、促凋亡和抗侵袭的作用。主要研究包括:多发性骨髓瘤乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、食管癌、胃癌、结肠癌。目前这些研究缺少普遍的认可。
他汀是万能药吗?神药? 其实不然,它依然有其独特的适应证,其边界仍需详细界定。并不是普通人谁都可以服用的保健品,或者是神药。
二、他汀的主要种类与应用
他汀的主要种类 目前临床上能见到的他汀可分为天然化合物(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀),它们是最为经典和有效的降脂药物,广泛应用于临床。
常用的他汀是辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀,其中瑞舒伐他汀降脂强度最大。
哪些患者需要服用他汀类药物? 包括易发心脑血管疾病的高危、极高危人群。极高危人群多是已经患有心脑血管疾病的患者,高危人群多是具有很多危险因素将要发生心脑血管疾病的人群,包括心脑血管动脉硬化狭窄患者、冠心病患者、脑梗塞患者、脑出血患者、下肢动脉粥样硬化和高血脂症。
卒中的一级与二级预防用药是他汀的主要应用
中国是卒中大国,其中重要的危险因素包括高血脂症、动脉硬化狭窄。而中国血脂异常防治现状存在三低:知晓率底31%,治疗率低19.5%,控制率低8.9%。动脉粥样硬化是一个长期的病理学过程。他汀是目前唯一推荐的急性神经保护药物,他汀具有神经保护作用,发病前已经服用他汀的患者,急性期应该继续使用他汀。
一级预防:CNSR研究中急性脑卒中患者,入院时LDL-C小于1.8mmol/L院内应用他汀仍能有效降低1年死亡率。二级预防指南:2014年缺血性卒中指南指出,无论患者是否伴有冠状动脉粥样硬化心脏病,也无论LDL-C的基线高低,原则上均需要在生活方式干预基础上,根据个体情况启动他汀治疗,中国脑卒中院内他汀应用超过90%。
院前启动(提高认识、选择降脂治疗窗更广的高效他汀,降低卒中首发或复发风险);院内积极(积极给予他汀治疗,改善神经功能和身体功能、降低短期和长期卒中复发风险。院内应用他汀可减轻炎症,改善NIHSS和mRS,降低短期和长期死亡率);院外长期(提供最低成本/获益的治疗方案,提高治疗依从性,降低长期复发风险和心血管疾病风险)。他汀治疗贯穿卒中治疗全程。
脑卒中患者他汀最大化获益的临床策略:院前启动、院内积极、院外长期;选择高效、证据充足、成本合理的他汀。
国产他汀与进口他汀区别:阿乐和立普妥的性能区别已经很小,但国产药性价比较高。
他汀,我们用对了吗?
目前他汀药物包括:阿托伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀,其中阿托伐他汀占半壁江山。三种常用他汀的剂量为:辛伐他汀40mg,每天一次;阿托伐他汀20mg,每天一次;瑞舒伐他汀10mg,每天一次。对于他汀应用,分低强度、中强度和高强度,目前国人应用多为低强度,可以向中强度过渡。
他汀降低LDL-C的疗效比较:阿托伐他汀治疗窗更广。
(高强度,每日课题可降低LDL-C大于50% ) 阿托伐他汀 40-80mg
(中强度,每日课题可降低LDL-C 25%--50% ) 阿托伐他汀 10-20mg
三、他汀是一把双刃剑!
大多数人对他汀类降脂药的耐受性良好,只要合理服用、注意监测副作用,便可及早发现与处理,极少引起严重后果。
随着他汀类药物的广泛使用,其可能产生的弊端也渐渐浮出水面,它可能还有非常严重的安全隐患。
他汀类降脂药的副作用:主要为肝肾功能损害及肌病,其次表现为胃肠道反应,如便秘、腹痛、腹胀及消化不良等,也可能发生皮疹、头痛,导致死亡的病例罕见。
肌病:最常见的他汀类降脂药最严重的副作用是出现很罕见的肌病。肌病一旦发生,病人觉得肌肉疼痛、乏力,抽血化验可见有一种叫做“肌酸激酶”(CK)的成分明显升高。肌病未能及时被发现,仍旧继续用药,则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。
肝酶异常:肝脏问题为血清转氨酶增高,转氨酶的数值通常是随剂量增大而增加。他汀类药物所致的严重肝损害仅罕有发生,且是不可 预测的,因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测,此后只有当临床上需要时才检测肝酶。同时想说的是,虽然他汀类药物有肝酶异常的副反应,但是肝功能异常并不是他汀使用的禁忌症。
血糖异常:他汀(尤其是大剂量他汀)可引起患者血糖异常,表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病以及糖尿病血糖控制恶化等。
记忆和认知障碍:服用他汀类药物出现记忆和认知障碍在临床上其实并不少见,只是大部分医生都忽视了这些现象,毕竟它看起来不像高血糖、肌病和肝酶异常那么容易发现,后果也没有那么严重。通常症状较轻,且停药后可逆。

四、众里寻他:他汀药物的研究史给人的启示
他汀是在1979年由日本学者远藤章从红曲发酵液中发现并分离得到的,活性物质Monacolin K(莫纳克林类)能显著抑制体内胆固醇合成,美国FDA于1987年正式批准美降脂药(洛伐他汀,即Monacolin K),由此人们开始了他汀的研发史,普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀(立普妥)和氟伐他汀依次发现。从天然药物到人工合成药物,是一条坦途,它开创了一个崭新的局面。
他汀首先作为降脂药出现,其应用适应症为高血脂症患者,但后来发现它具有其应用逐渐广泛,包括抗癌、促时内皮修复,逆转斑块。并对动脉粥样硬化有逆转,预防心脑血管病发生具有突出作用,并写入指南,成为唯一有效的神经保护药物,从此他汀走上神坛之路。当然它不是神药,但它的作用却很是广泛。经典药物的药理多种性,是通过临床上大量的实践而被人们发现,之后提出假设,最终得到证实。认识现象本质是科学家的最高追求,科学的应用多属于无心插柳。
1985年获得了诺贝尔医学奖的布朗与高尔斯坦因,主要是对胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A活性的研究,确定了洛伐他汀抑制降胆固醇的合成作用。他们都是从认识生命现象本质出发,以建立和使用新的检测方法为抓手,最终登上学术高峰。这些研究并没有刻意为药物开发直接服务,药物研究或应用研究与基础理论研究的逻辑不同。
中药他汀 中药血脂康、脂必妥就是我国研究人员从红曲开发出来的降血脂药物及保健食品,红曲不但有降血脂、辅助降血压功效,而且还有明显抑菌、增强免疫力、抗疲劳的作用。中药,也可借助西药的发现与药理机制而得以新生。

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