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宁厚法 三甲
宁厚法 副主任医师
潍坊医学院附属医院 介入肿瘤科

氩氦刀-肿瘤的物理治疗

1  美国氩氦刀- 肿瘤冷热消融技术的最新成就  

1998 年10 月美国Endocare 公司研制成功了一种新型超低温介入冷热消融氩氦靶向肿瘤治疗设备: Endocare CryocareTM Surgical System ( 美国氩氦刀) , 并通过美国FDA 批准, IEC、EMC 和欧盟CE认证, 在全世界各地医院使用。它的发明是冷冻热治疗技术发展的最新成就, 不但继承发展了超低温治疗学的基础和临床研究成果, 而且推出了肿瘤微创治疗的新概念- 氩氦靶向肿瘤治疗技术。由于美国氩氦刀微创靶向手术系统的研制结合了航天、生物传感、电子计算机、适型监控和靶向治疗等多项技术, 将超低温靶向冷冻和介入热疗有机地结合在一起, 为肿瘤冷热消融治疗技术的发展带来突破性进展。广州南方医科大学珠江医院1999 年在亚洲率先引进此项技术, 为中晚期肿瘤患者治疗带来了福音潍坊医学院附属医院介入肿瘤科宁厚法
美国氩氦刀微创手术操作系统,是全监控精确定位微创治疗癌症的最新高科技设备系统。有4~8 支能单独控制的热绝缘超导刀。超导刀为直径2、3、5、8mm 中空管状刀具,可输出常温氩气(冷媒) 或高压常温氦气(热媒) 。温差电偶直接安装在刀的尖端,可连续监测刀尖温度。在CT、B 超引导下将氩氦刀刀头经皮准确穿入肿瘤中心,氩气超低温制冷技术,可籍氩气在刀尖急速绝热制冷效应,在几秒钟之内将肿瘤组织降至- 100 ℃以下。又可籍氦气在刀尖急速制热效应,快速将冰球解冻及急速升温至50 ℃。从而,冷冻时癌肿细胞内形成冰晶,快速升温使细胞内的冰晶爆裂,使癌细胞完全摧毁。氩氦刀降温及升温的速度、时间和温差,冰球尺寸与形状,完全可以控制和精确设定,靶区疗效确切。由于氩氦刀制冷或加热只限于超导刀尖端,刀杆有很好的热绝缘效果,不会对穿刺路径上的组织造成大的损伤。美国氩氦刀是目前唯一可进行经皮冷热消融治
疗的先进技术[1 - 4 ] 。
2  美国氩氦刀在肿瘤治疗中的地位  
肿瘤是人类面对的世纪难题, 80 %以上肿瘤患者到医院就诊时已经失去了手术治疗的机会。95 %以上肿瘤病人治疗失败,是由于局部原发肿瘤未能控制,复发或全身转移。半个世纪来我国肿瘤治疗一直以手术切除、放射治疗、化学治疗、中医中药及免疫生物治疗为主。手术、放疗化疗3 大手段的临床治愈仅为22 %、18 %和5 %。不能手术病人的治疗是临床面对的难题。因而学科之间的差异,市场经济的影响,专科技术的特殊性,医疗管理等诸多需要探索的问题未解决,给综合治疗措施的选择造成很多困难,影响了疗效。
美国氩氦刀的诞生,为许多过去无法治疗的病人,提供了强有力的治疗手段。美国氩氦刀的临床使用证明:对于不能常规手术根治性切除的肿瘤治疗,应首选微创消融治疗,微创消融快速减肿瘤负荷,对于减轻病人痛苦,提高生存质量,保证综合治疗疗效具有放化疗所不能替代的作用。在微创消融治疗技术中,美国氩氦刀创伤小,疗效好,有效率可达90 %以上,已成为许多临床医生手术治疗不可或缺的手段。经国内多中心临床协作统计资料显示,氩氦刀联合介入化疗治疗肝癌肺癌;氩氦刀联合放疗治疗肺癌;联合中医药治疗肺癌、肝癌;与单纯放疗、化疗、介入栓塞比较,1 年、2 年存活率均有显著提高,取得了令人振奋的临床疗效。表明美国氩氦刀将成为临床实体肿瘤治疗的重要手段,尤其是治疗肝癌、肺癌必备的技术。目前引进氩氦靶向肿瘤治疗技术的医院还较少,临床上未普遍开展。随着此项新技术的广泛使用,必将推动肿瘤微创治疗的临床进步。氩氦刀既可配合医生术中使用,同时又可以在 CT、B 超等定位系统和腔镜的引导下,广泛用于各种实体肿瘤的临床治疗。目前国内已经开展治疗的肿瘤有:肺癌、肝癌、胰腺癌、脑胶质瘤神经纤维瘤、神经鞘瘤、乳腺癌软组织肿瘤骨肿瘤肾癌前列腺癌直肠癌、卵巢癌、宫颈癌皮肤癌鼻咽癌、咽喉肿瘤、畸胎瘤腹膜后肿瘤、胸膜腹膜间皮瘤、上颌窦肿瘤、舌癌、腮腺癌等实体肿瘤,也广泛用于前列腺增生子宫肌瘤血管瘤等良性病变的治疗[4 - 11 ] 。
3  氩氦刀促进了中国肿瘤微创治疗技术的发展  
由于美国氩氦刀独特的技术优势,极大的促进了肿瘤微创消融治疗的发展。1999 广州珠江医院张积仁、汪森明、张世忠教授在国际上首先开展并建立了CT、B 超引导经皮氩氦靶向治疗肝癌和立体定向氩氦靶向治疗脑肿瘤微创手术技术[1 ,2 ,4 ] ;上海武清主任在国内率先开展了CT 引导经皮氩氦靶向治疗肺癌手术;上海东方肝胆外科医院吴孟超院士、钱国军博士率先开展氩氦刀联合外科手术治疗难治性晚期肝癌[10 ] ;北京大学第一医院李简教授在国际上首先开展了胸腔镜引导氩氦刀靶向治疗中晚期肺癌;北京中医药大学胡凯文教授、广西中医学院白广德主任在国内较早地将氩氦刀和腹腔镜技术相结合,创立了腹腔镜引导氩氦靶向消融治疗腹腔和盆腔肿瘤手术方式,并且与中医药治疗相结合提出肿瘤‘绿色治疗’新理念;北京海军总院王洪武、冯华松教授在世界上较早报道了氩氦靶向消融治疗中晚期肺癌的临床经验[9 ] ;天津肿瘤医院郭志教授报道了美国氩氦刀序贯介入治疗难治性肝癌的临床经验;石家庄第一人民医院安永辉教授、武汉军区总医院宋华志教授、广州复大肿瘤医院牛立志博士,利用美国氩氦刀治疗各种实体肿瘤、并与放化疗等综合治疗相结合均取得了丰富的临床经验。由于中国氩氦靶向治疗协作组的努力,氩氦靶向治疗技术在中国临床的进展引起了国际同行的关注,在国际氩氦靶向治疗专业委员会的指导下,美国威斯康辛大学医院的Fred Lee J r. 和Malene 教授、加州大学Dais 肿瘤中心Gregory Graes 教授、Wayne 大学Peter Littrup教授、费城Hahnemann 大学Daniel Rukstalis 教授、英国剑桥大学医学院Rudolf Hanka 和Mila Hanka 教授、加拿大Calgary 大学John Rewcastle 教授、美国Endo2care 临床研究部Dennis Peterson 教授、Suzy Chosy 博士、日本东京庆应大学附属医院(Keio Uniersity Hos2pital) 的Go Wakadayash 教授和Winoruanabe 教授等,先后多次来中国讲学、培训、指导手术和学术交流。吴孟超院士、钱国军主任、张积仁教授、汪森明教授、张世忠教授、徐克成教授等应邀到美国进行学术交流。段蕴铀教授、王洪武教授等应邀到欧洲进行讲学和交流。他们都为国际临床氩氦靶向治疗技术的广泛合作及中国氩氦靶向治疗技术的发展做出了贡献。氩氦靶向治疗技术在临床上的成功,促进了中国肿瘤微创治疗技术的进步[5 - 11 ] 。
4  科学的规范为氩氦刀临床应用奠定了基础  
国际氩氦靶向治疗技术专业委员会、中国生物医学工程肿瘤靶向治疗技术学会及中国氩氦靶向治疗协作组,自2000 年来相继在美国、加拿大、中国广州、大连、上海、北京等地先后召开国际和中国氩氦靶向治疗新技术研讨会,组织氩氦靶向治疗协作组成员对美国氩氦刀技术的治疗原理,治疗方法,临床适应证和禁忌证范围,手术操作规程,术中监测,手术后反应和并发症处理及临床注意事项等进行了充分的交流;对于临床治疗方案的设计,综合治疗措施的选择,基础和临床研究的方向,如何减少残留率提高远期疗效等问题进行了充分的讨论。推广了美国Peter Littrup 教授,武清主任、王洪武、冯华松教授、安永辉主任、武汉宋华志主任的肺癌治疗经验; 美国Gregory Graes 教授、日本Go Wakadayash 教授、上海钱国军教授、广东汪森明、牛立志博士、天津郭志教授的肝癌治疗经验;张世忠教授的脑肿瘤治疗经验,美国Daniel Rukstalis 教授和日本Winoruanabe 教授、中国李简教授、白广德教授的腔镜引导氩氦刀治疗经验。出版了世界第一部专著[4 ] ,为国际氩氦靶向肿瘤治疗技术的规范化和科学化使用奠定了基础。由于中国氩氦靶向治疗协作组专家的不懈努力,中国医生的临床治疗经验得到了国外同行的认可。CT、B 超引导经皮氩氦靶向消融治疗肝癌、肺癌、肾肿瘤骨肉瘤;立体定向引导经颅骨治疗脑肿瘤;腔镜引导氩氦刀治疗胸腹腔肿瘤;经皮穿刺氩氦刀治疗前列腺肿瘤; 氩氦刀等体积冷冻消融联合手术切除等技术已被广泛使用。随着氩氦刀治疗与外科手术,导航治疗,内镜治疗,放射治疗,介入治疗,中医药治疗和免疫治疗相结合等综合治疗方案的临床开展,将有助于氩氦靶向治疗技术成为临床治疗实体肿瘤的重要手段[1 - 11 ] 。
5  氩氦刀靶向消融治疗肿瘤临床疗效显著  
美国氩氦刀靶向治疗是一种以直接摧毁肿瘤组织的局部物理治疗技术,其近期疗效评价主要以肿瘤组织灭活、减负荷程度为标准,对病人临床症状的改善情况及其实验室指标的变化作出评价。与常规手术、放疗、化疗方法不同, 氩氦刀治疗虽然没有切除消融的肿瘤组织,但经过氩氦消融治疗的肿瘤组织已被完全摧毁。治疗靶区范围就是肿瘤消融灭活的区域。但多数肿瘤患者消融坏死组织细胞的吸收是一个缓慢的过程。病理随访结果证实,消融治疗后的肿瘤坏死组织呈现一个逐渐吸收和纤维化过程,一般需要3~5 个月的时间。因而,判断氩氦刀局部近期疗效时,以治疗肿瘤靶区边界清楚,消融确切,以及单纯依靠治疗前后肿瘤组织大小形态的变化是不科学的,不能真实反映氩氦刀治疗的近期临床效果。氩氦靶向治疗协作组讨论提出:氩氦刀治疗与其它局部治疗技术不同,冷热消融靶区经治疗前后CT、MRI、PET、血管扫描、病理检测均证明:氩氦消融靶区肿瘤细胞已经完全死亡,因而临床上可以根据氩氦刀术中消融靶区的范围和肿瘤的大小作出临床近期疗效的评价。
广州南方医科大学珠江医院、上海东方肝胆医院、天津肿瘤医院、武汉总院、北京海军总医院、石家庄第一人民医院、广州复大肿瘤医院、长征医院等医院报道,用美国氩氦刀治疗肝癌、肺癌直径3cm 以下肿瘤消融率可以达到100 % ,直径3~6cm 的肿瘤消融率可以达到90 %以上,近期疗效十分显著。目前美国氩氦刀在实体肿瘤的治疗中取得了满意的临床疗效。临床治疗证实,氩氦刀局部消融与放疗、化疗、生物治疗、介入治疗等综合治疗相结合,疗效优于单一治疗,1~2 年生存率显著提高。肿瘤远期疗效依赖于综合治疗措施的选择。快速消融、减轻肿瘤负荷、摧毁肿瘤组织细胞是实体肿瘤的首选治疗方式。氩氦刀靶向治疗在肿瘤临床中的广泛开展,有可能改变传统放疗、化疗的使用方案和疗程。目前临床多中心协作研究已对如何认识和评价氩氦靶向治疗在肿瘤临床治疗中的远期疗效,如何设计氩氦靶向治疗后的辅助放疗、化疗方案,如何认识氩氦冷冻对患者细胞免疫功能的调控及其分子生物学机制,如何设计不同肿瘤的最佳氩氦靶向治疗手术方式和规程,氩氦靶向消融治疗后,肿瘤相关生物标志的变化规律及其临床意义等取得了满意的临床结果,使临床肿瘤治疗学有了新的进步,今后仍要扩大病例、多中心协作、严格临床科研设计、科学统计分析,加强远期随访。
6  氩氦刀治疗需要注意的问题
6. 1  精确计划、准确定位、引导是取得疗效的保证
氩氦刀靶向消融治疗的显著特点是能快速,准确地灭活肿瘤细胞, 消除肿瘤负荷。由于患者的肿瘤大小形状不一,无论是单次治疗还是分次消融治疗,冰球覆盖肿瘤的范围应该根据病情,尽量覆盖,多数医生认为应超过肿瘤影像学边缘1cm 以上,才能保证肿瘤组织的完全灭活。这是防止局部残留、
预防复发、提高疗效的关键。目前,术中直视及B超、CT 多角度监测可以做到适形治疗,但选择经皮穿刺治疗时,由于受到多维监测条件的限制,医生操作的熟练及经验不同,适形计划和准确引导定位是根治性氩氦靶向消融治疗的关键。手术前应认真分析不同CT 层面肿瘤的大小形状,测量氩氦刀进入的角度,方向,深度及层面。决定氩氦刀的入径和模拟氩氦刀在体内冰球形成的靶区范围及其与周围解剖结构的关系。同时也要确定测温探针的位置和监测重点,熟练掌握和总结影像诊断和影像监测的经验。对多刀组合消融靶区的设计评估要准确无误。
6. 2  术中准确引导和有效的监测
在影像技术的引导下实施氩氦刀肿瘤靶区穿刺定位是临床比较成熟的技术,由于氩氦刀消融靶区清楚的影像特征和氩氦刀灵敏的温度显示为术中准确引导和有效监测创造了条件。B 超引导定位和监测操作简单,经皮手术治疗时要求术者具有三维立体解剖学概念和适形治疗的经验,从不同方向探测冰球形成的过程和评估消融靶区的范围。腔镜及小切口术中B 超监测和引导定位时,比经皮治疗要准确。CT 引导定位精确度较高,但手术中要注意不同CT层面靶区的形成。对于不易监测的部位,不规则肿瘤,特别是治疗巨大肿瘤同时使用多把氩氦刀时。术中对消融靶区的适时监测要注意冰球之间的融合层面,并尽量减少对正常组织的损伤。目前临床监测手段主要依赖于影像学提供的信息,除B 超外,国内目前CT ,MRI 的适时监测尚有一定的难度,测温探针正确使用可为手术提供适时的靶区界定信息。特别是靠近重要组织器官部位的肿瘤治疗时,适时监测准确测温是有效治疗和防止残留的有效方法。
6. 3  氩氦刀消融与综合治疗相结合
经历了几十年的传统肿瘤治疗模式之后,肿瘤微创技术促进了肿瘤临床的进步,目前手术切除、微创消融、放疗、化疗、中医药、生物治疗已经成为治疗实体肿瘤新的选择模式。氩氦刀消融已成为微创治疗的重要技术。临床经验表明,在肿瘤综合治疗模式中,微创消融应为不能手术切除肿瘤患者的首选治疗方式。氩氦刀可以快速,最大限度的减低肿瘤负荷,可以为放疗、化疗、中医药、生物治疗提供疗效保证。氩氦刀治疗可以将影像学显示的实体肿瘤实施靶向灭活,快速减轻患者的痛苦和提高生活质量。然而,与其他局部物理治疗所面临的问题一样。氩氦冷冻治疗后对亚临床病灶及全身潜在残余癌细胞的治疗必须配合相应的全身治疗。目前临床上已经提出了不同的综合治疗方案,并得到国外同行的认可。例如氩氦靶向治疗联合介入栓塞化疗中晚期肝癌;氩氦靶向消融联合放疗、化疗治疗中晚期肿瘤;氩氦靶向消融联合中医药及免疫疗法治疗中晚期肿瘤已被广泛使用。对于靠近纵隔,肝门,胆管,脊髓等部位的肿瘤,局部氩氦刀完全消融有一定困难,氩氦刀治疗后也可以联合其它局部治疗方法。与放疗结合可以极大地减低放射剂量;联合药物植入和放射粒子植入可以提高疗效和减少植入粒子的剂量。与其它局部治疗和全身治疗技术有效的结合,可改变目前综合治疗的理念,提高远期治疗效果。
6. 4  严格执行氩氦刀的临床规范
氩气制冷引起细胞内冰晶形成导致细胞死亡的效应与细胞内冰晶形成的速度密切相关。细胞死亡的增加比率与细胞内冰晶形成率密切相关。氩氦刀依据焦耳- 汤姆逊定律,导致细胞死亡的冷冻率受氩气流动压力、阻力、传导及回收方式等因素的影响。美国FDA 审批设备时,将能够导致细胞死亡所需要的氩气、氦气压力设定为工作压力。由于不同厂家拥有的技术专利不同、氩氦刀的结构设计差异较大,因而FDA 批准的氩氦刀使用技术参数完全不同,消融靶区大小差异较大。例如美国Endocare 公司生产的Cryocare 氩氦刀(2 ,3 ,5mm) 氩气工作压力为2500PSI ;氦气工作压力为1000Psi 。而FDA 和中国国家食品药品监督管理局均批准以色列Galimed公司生产的Cryohit 氩氦刀(2. 4 ,3. 2 ,3. 4mm) ,氩气和氦气工作压力均为4000Psi 。目前中国生产的氩气压力为5500 ~ 6000PSI ; 氦气压力为1800 ~2000Psi 。因而临床使用美国氩氦刀时氩气6000~2500PSI、氦气1800~1000Psi 为有效工作压力范围,当氩气压力低于2500Psi 、氦气低于1000psi 时应该停止使用。而以色列氩氦刀使用时有效气体工作压力范围均为6000 ~ 4000Psi , 当氩气、氦气低于4000Psi 时应停止使用。否则、虽然形成冰球,但是难以获得治疗效果,伤害了病人的利益。
动物实验表明,当细胞冷热温度达到一定范围后,细胞损伤程度与冷热持续时间呈正相关。氩气超低温持续治疗时间以15min 为宜,手术治疗后24~72h 病理检查可提示细胞不可逆性损伤坏死过程。由于不同组织间的含水量不同,细胞生物学特性的差异,不同器官肿瘤冷冻治疗的最佳时间有一定的差异,但原则上不能随意缩短氩气治疗时间和次数。美国氩氦刀双次冷冻组织细胞坏死的关键温度是- 38 ℃。因此制定临床氩氦靶向治疗计划时,影像学观察的冰球形成范围应超出肿瘤边缘。治疗靶区应该包含在- 38 ℃~ - 100 ℃以下范围内。临床治疗中部分医生发现冰球边缘部分治疗效果不好,容易出现残留或复发,其中原因之一是治疗过程中冰球边缘没有超过肿瘤靶区边缘。临床上建议根据病情冰球边缘应该超过肿瘤靶区1cm。当一个氩氦刀探头的消融靶区不能完全覆盖肿瘤组织时,可根据肿瘤大小及形状,用2 个或3 个氩氦刀探头适形组合应用。
美国氩氦刀靶向治疗的显著特点之一是冷冻摧毁组织细胞的彻底性,因此,临床上需要注意冷冻靶区扩大对正常组织的损伤和快速肿瘤消融对器官功能和代谢的影响。氩氦靶向治疗中必须做到: (1) 术前术中须对氩氦刀进入的途径和冷冻靶区的组织解剖结构及病理生理特点了解清楚,对可能发生的损伤采取积极的预防,监测和处理措施。由于氩氦超低温冷冻对损毁细胞无选择性,冷冻靶区选择必须准确无误,避免不正确的操作对正常组织结构造成冷冻损伤。例如在前列腺癌氩氦刀手术治疗时要合理使用尿道保温系统;面部皮下及软组织肿瘤治疗时要保护皮肤;治疗中心性肺癌特别是靠近纵膈部肿瘤时要保护心脏,准确使用测温探针监测靶区边缘。处理好超低温治疗过程和组织细胞的坏死过程对组织器官造成的影响及其引起的病理生理反应。
7  展 望  
美国氩氦刀靶向消融是近年临床开展的微创治疗技术,在临床经验积累中,中国氩氦靶向治疗协作组成员作出了重要的贡献,为国际氩氦靶向治疗技术提供了20 000 多例临床治疗经验。在肿瘤微创治疗中探索出了治疗实体肿瘤的新模式。提高了实体肿瘤的治疗效果。在局部消融治疗同时,与传统的手术、放疗、化疗、介入栓塞治疗、中医药治疗、免疫治疗、基因治疗等多种手段相结合,在今后的临床治疗中不断开展临床、基础研究、发展和完善氩氦刀靶向治疗技术,使氩氦刀治疗在治疗实体肿瘤中发挥更有效的作用,进一步提高肿瘤治疗的远期疗效,是今后中国氩氦刀靶向治疗协作组的临床研究方向。

 

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宁厚法
宁厚法 副主任医师
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