儿童哮喘治疗药物的选择

哮喘的治疗药物可分为长期控制药物和急性期缓解药物两大类。控制药物主要通过抗炎作用达到控制哮喘的目的，需要每日用药并长期使用，主要包括吸入用糖皮质激素(ICS)、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（LABA）及缓释茶碱、全身用糖皮质激素、抗IgE抗体等缓解药物按需使用，用于快速解除支气管痉挛、缓解症状，常用的有短效吸入β2受体激动剂、吸入抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2受体激动剂等。

一、哮喘控制药物及选择

1．常用控制药物

（1）ICS 已有足够证据表明，ICS可有效控制哮喘症状、改善生活质量、改善肺功能、减轻气道炎症与气道高反应性、减少哮喘发作、降低哮喘病死率，是目前哮喘指南推荐的各年龄阶段哮喘首选控制药物，通常需要长期、规范吸入才能起预防作用，一般在用药后1-2周起效主要药物包括丙酸倍氯米松（BDP)、布地奈德(BUD）和丙酸氟替卡松（FP)。但目前没有证据表明ICS可改变哮喘进程，对间歇性、病毒诱发性喘息的疗效仍有争论。局部不良反应包括声音嘶哑、口腔念珠菌感染等，但5岁以下少见。长期研究未显示低剂量ICS对生长发育及下丘脑－垂体一肾上腺轴的抑制作用。最近有研究显示，ICS长期应用存在降低骨矿物密度的风险，尤其是男性儿童。但ICS应用后口服激素量减少的益处可能超过这一风险。

（2）白三烯调节剂 主要包括白三烯受体拮抗剂(LTRA，如孟鲁司特、扎鲁司特）和白三烯合成酶(5一脂氧化酶）抑制剂。LTRA能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润和支气管痉挛。单独应用可用于轻度持续哮喘，但其疗效不如ICS。有证据表明，LTRA可减少2一5岁间歇性哮喘患儿病毒诱发性发作，但对呼吸道合胞病毒毛细支气管炎后反复咳嗽喘息无显效。用药后几小时内可对运动诱发型支气管痉挛提供部分保护与ICS联合治疗中重度持续哮喘患儿，可减少ICS的剂量，并提高其疗效

（3）LABA 包括沙美特罗和福莫特罗。LABA目前主要用于经中等剂量ICS仍无法完全控制的5岁以上儿童的联合治疗，而不主张单独使用由于福莫特罗起效迅速，可按需用于急性哮喘发作的治疗。联合应用具有协同抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）吸入加倍剂量的ICS时的疗效，并可增加患儿的依从性、减少较大剂量糖皮质激素的不良反应，尤其适用于中重度哮喘患儿的长期治疗。目前尚缺乏5岁以下儿童LABA的安全性与有效性资料，一般不推荐使用。

（4）缓释或控释茶碱 单用或与ICS联用可用于中重度哮喘的长期控制，并改善肺功能，减少激素剂量，尤其适用于预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽每日分1-2次服用，以维持昼夜的稳定血液浓度。值得注意的是，茶碱单独应用的疗效不如低剂量ICS,且副反应较多，如厌食、恶心、呕吐、头痛及轻度中枢神经系统刺激症状、心血管反应（心律失常等）。

（5）全身用糖皮质激素 长期口服糖皮质激素仅适用于严重未控制的哮喘患者，尤其是糖皮质激素依赖型哮喘。为减少其不良反应，可采用隔日清晨顿服。但因长期口服糖皮质激素副反应大，故儿童尤其是正在生长发育的儿童，应尽量避免长期使用。

（6）抗IgE抗体 对IgE介导的过敏性哮喘具有较好的效果。但由于价格昂贵，仅适用于血清IgE明显升高、ICS无法控制的12岁以仁中重度持续性过敏性哮喘患儿。

2.初始治疗控制药物的选择 对以往未经规范治疗的初诊哮喘患儿应首先根据过去2-4周内日间症状、夜间症状/憋醒、应急缓解药的使用、活动受限情况和肺功能指标（≥5岁者）及过去一年急性严重发作情况进行严重程度分级，分别选择不同的控制药物。Meta分析显示，ICS在改善轻中度哮喘患儿的临床指标、肺功能及减少急性哮喘发作方面优于LTR A，因而对于大多数哮喘初诊患儿应首选低剂量ICS , 2009年GINA将5岁以上儿童低剂量ICS(BDP、BUD、FP）定义为100一200ug/d, BUD雾化吸入为250一500ug/d，而5岁以下儿童较为安全的低剂量:BDP和FP为100ug/d, BUD为200ug/d , BUD雾化吸入为500ug/d。对无法应用或不愿使用ICS者，或存在过敏性鼻炎等情况下可首先选择LTRA，根据年龄应用4mg/d或5mg/d。对少数症状严重，发作频繁，严重程度评估为中度持续或以上者，可首选小剂量ICS+LABA的联合治疗，4一5岁以下年幼儿童无法应用此类干粉装置，可选择加倍剂量的ICS或低剂量ICS+LTRA

3.未控制患儿控制药物的选择 哮喘患儿经以上控制药物治疗1一3个月后仍未达控制者，应首先评估其药物应用的依从性与装置使用技巧掌握情况，了解有无持续过敏原接触和伴发的其他疾病（如过敏性鼻炎、鼻窦炎等），并再次评估哮喘诊断的可能性。如诊断明确，使用方法得当，且无影响疗效的因素，可考虑升级治疗。对5岁以下年幼儿童主要选择ICS剂量加倍或低剂量ICS+LTRA；而年长儿童可选择低剂量ICS十LABA , ICS剂量加倍和低剂量ICS+LTRA仍尤效者可应用中高剂量ICS+LABA或LTRA或缓释茶碱，或口服小剂量糖皮质激素、抗IgE抗体等。

近年来，哮喘的个体化用药引起关注。每个个体对药物的反应取决于疾病发病机制、用药依从性、疾病严重度与遗传背景。而哮喘是一种非均质性疾病，每个哮喘患儿的遗传与过敏背景、诱发因素均有差异，因而对各种治疗药物的反应会有所不同某些临床症状、实验室检查及抗喘药物的药物基因学研究结果有助于合理有效的药物选择，如病毒感染诱发性哮喘、运动诱发性哮喘、合并过敏性鼻炎、低龄（＜10岁）、尿白三烯水平高、嗜酸粒细胞半胱胺酸白三烯1受体表达下降（＜60%）常预示LTRA有较好的治疗反应。而阳性哮喘家族史、过敏体质、重症或症状频繁,2年以上、肺功能不佳者常预示ICS有较满意的治疗反应。

最近Lemanske等对经低剂量ICS治疗控制不佳的患儿进行了随机双育三阶段交叉设计研究，比较了加倍ICS剂量、低剂量ICS+LABA、低剂量ICS+LTRA等3种治疗方法的有效性，结果发现，ICS+LABA良好治疗反应率明显高于加倍ICS剂量和低剂量ICS+ LTBA组，与目前指南所推荐的方案一致值得关注的是，165例患儿中161例（98%）对各种方法产生不同的治疗反应。两两比较发现，50%-60%患儿LABA治疗反应更佳；与LABA比较，约30%患儿应用ICS或LTRA产生更好的反应。某些种族或临床特征可能对治疗反应有一定预测价值，如哮喘控制测试评分较高（＞19)、无湿疹患儿对LABA常有较好的治疗反应。

二、哮喘急性发作的药物治疗

各种临床表型的哮喘虽然急性发作诱因不同，但处理原则相似主要根据急性发作的严重程度及对初始治疗措施的反应，在原有控制药物治疗基础上进行个体化治疗。首先应给予吸氧确保血氧饱和度0.94以上，未进行气管插管患儿禁用镇静剂，主要治疗药物包括以下几种。

1.吸入速效β2受体激动剂 是目前最有效且临床应用最广泛的支气管舒张剂，广泛用于哮喘急性发作的治疗。它主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的β2受体，舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，阻止炎症介质释放，降低微血管通透性，增加上皮细胞纤毛功能，缓解喘息症状常用的速效β2受体激动剂包括沙丁胺醇和特布他林可吸入给药或口服、静脉给药。吸入给药最常使用，直接作用于支气管平滑肌，平喘作用快，通常数分钟内起效，疗效可维持4一6h，是缓解哮喘急性症状的首选药物，也可作为运动性哮喘的预防药物，后者作用持续0.5-2.0h。全身不良反应（如心悸、骨骼肌震颤、心律紊乱、低血钾）较轻，应按需使用。

对轻中度哮喘发作患儿，院外即应给予速效β2受体激动剂，如压力型定量气雾剂（pMDI )，第1小时每20min用1次（2一4喷）；随后取决于严重度与治疗反应：轻度发作每3一4h用1次，中度发作每1一2h用1次。重者可使用氧驱动（氧气流量6一8L/min）或空气压缩机雾化吸入，第1小时每20min 1次或连续雾化吸入，沙丁胺醇每次吸入2.5－5.0mg或特布他林每次吸入5一10mg。然后根据病情每1一4h吸入1次。

口服β2受体激动剂一般用于轻中度发作或无法吸入的年幼儿童，心悸和骨骼肌震颤较吸入多见。静脉给药易出现心律失常和低钾血症等严重并发症，应严格掌握指征。仅限于严重哮喘发作持续雾化吸入无效或无法雾化吸入者：沙丁胺醇15ug/kg静脉注射10min以上，重者静脉维持滴注1一2ug/(kg.min)［最大＜5ug/(kg.min)]。应特别注意心血管系统副反应，如心动过速、QT间隔延长、心律紊乱、高血压或低血压及低血钾等。

2.吸入抗胆碱能药物 如嗅化异丙托品，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，其作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期使用不易产生耐药，不良反应少，可引起口腔干燥与苦味常与β2受体激动剂合用，使支气管舒张作用增强并持久，某些哮喘患儿应用较大剂量β2受体激动剂不良反应明显，可换用此药，尤其适用于夜间哮喘及痰多患儿。剂量为每次250一500ug，用药间隔同β2受体激动剂。

3.糖皮质激素 急性发作时病情较重，吸入糖皮质激素(ICS）疗效不佳或近期有口服激素病史的患儿早期加用口服或静脉糖皮质激素可以防止病情恶化、减少住院、降低病死率。最近有研究显示，哮喘儿童急性发作时由家长给予泼尼松龙口服，可显著减轻患儿日间和夜间症状、减少医疗资源使用及患儿缺课率。口服泼尼松1-7d，每日1一2mg/kg（总量不超过40mg)，分2一3次。对严重哮喘发作应及早静脉给药，常用药物有甲泼尼龙1-2mg/kg，或琥珀酸氢化可的松5一10mg/kg，每日2一3次，一般短期应用，2一5d内停药。全身用糖皮质激素如连续使用10d以上者，不宜骤然停药，应减量维持，以免复发。大剂量ICS对急性发作的控制有一定的帮助，可部分替代全身用糖皮质激素。但对病情危重，尤其是无法吸入的患儿应早期静脉给予糖皮质激素。

4.其他药物 由于各地经济与治疗条件不一，氨茶碱在我国部分地区儿科临床中仍较多使用。该药具有舒张气道平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，可作为哮喘缓解药物，但必须注意，由于“治疗窗”较窄，毒性反应相对较大，一般不作为首选用药，仅适用于对最大剂量支气管扩张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘。一般先给负荷量4一6mg/kg(＜250mg)，加30一50mL液体，于20一30min静脉滴入，继续用维持量0.75一1.00 mg/(kg.h)静脉泵维持；或每6h2～4mg/kg静脉滴注。若24h内用过氨茶碱者，首剂剂量减半。另一方面，茶碱的清除率个体区别很大，差异可达10倍，因而最好在血药浓度检测下用药，用氨茶碱负荷量后30 - 60 min测血药浓度，有效血药浓度为12一15ug/mL，若＜10ug/mL,应追加一次氨茶碱，剂量根据1mg/kg提高血药浓度2ug/mL来计算。若血药浓度＞20ug/mL应暂时停用氨茶碱，4一6h后复查血药浓度同时，许多因素可影响茶碱清除率，发热、肝病、心力衰竭、合并用大环内酯类抗生素、甲氰咪胍及喹诺酮类药物时会增加其不良反应，与酮替芬合用时可以增加其清除率，缩短半衰期，因此应尽量避免同时使用或调整用量。最近有研究表明，性别与年龄对茶碱清除率有明显影响，0.5一2岁儿童中男性清除率比女性高10%，而2一8岁儿童中男性比女性高20%；4一9岁男性儿童清除率明显高于4岁以下者，而女性患儿各年龄段间差异无显著性意义。对于有条件者，该药应在心电图及血药浓度监测下使用。

硫酸镁有助于缓解危重哮喘症状，降低哮喘初始治疗失败患儿的住院率。药物剂量为25-40mg/(kg.d)( ≤2g/d),加入10%葡萄糖溶液20mL中静滴20 min以上，酌情使用1一3d。不良反应较轻，包括一过性面色潮红、恶心等，如过量可用10%葡萄糖酸钙拮抗。近年来有文献报道用硫酸镁雾化吸入，尤其是以等张硫酸镁作为溶剂加入沙丁胺醇雾化，取得了较好疗效。

中国实用儿科杂志2010年5月第25卷第5期