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牛海涛 三甲
牛海涛 主任医师
青岛大学附属医院 泌尿外科

浸润性膀胱癌综合治疗

根治性膀胱切除以及尿流改道仍然是浸润性膀胱肿瘤的标准治疗,尽管盆腔解剖和手术技巧都有了很大进步,术后生存率仍然较低。为了改善生存率并兼顾生活质量,以手术为核心的综合治疗越来越引起重视。本文就放化疗、膀胱保留策略、分子靶向治疗等综合治疗中的焦点问题综述如下。 青岛大学附属医院泌尿外科牛海涛

一、新辅助化疗

新辅助化疗主要应用于可手术治疗的T2-4a 肿瘤,其目的是治疗确诊时已经存在的微转移病灶。优点是可以更好的评价肿瘤的化疗反应性,耐受性好,并降低手术前肿瘤负荷。缺点是新辅助化疗可能延误外科治疗时机,有化疗相关毒性,而且新辅助化疗基于临床分期,存在一定的误差。新辅助化疗对生存期的改善仍存在争议。大样本随机实验显示M-VAC方案新辅助化疗可以改善接受根治性膀胱切除或者膀胱保留策略综合治疗患者的生存期,但其研究效能被弱化了,因为用了11年时间在126个中心中仅收集到317例患者,而这11年期间诊断标准,病人保健包括化疗期间的支持治疗,外科手术技巧等都有了很大的改变。1989-2002年,医学研究理事会以及欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC一项中位随访时间为7.4年的随机对照实验证实顺铂为主的新辅助化疗方案可以改进根治性膀胱切除术后5年生存率,这为新辅助化疗的实施提供了证据【1】。目前关于新辅助化疗最权威的数据来自于进展期膀胱癌Meta分析协作会,其中包括了所有的已经完成的新辅助化疗的随机实验,包括3005例患者,新辅助化疗显示了对5年生存率的显著改善,改善率为5%【2】。病理反应率是评价新辅助化疗的另一个重要指标,大样本多中心联合实验显示顺铂为主的新辅助化疗病理完全反应率为14–38%【3】。一项包括786患者的Meta分析也提示病理反应率与生存率直接相关【4】

二、辅助化疗

辅助化疗主要用于高复发风险患者,其最佳适应症为T3-4或区域淋巴结转移患者,在高分期原发性肿瘤中,辅助化疗对淋巴结阳性或者阴性患者均能改进生存率。辅助化疗基于病理分期,从而不会延误手术时机。其缺点是很难评价微转移患者的反应性,而且术后患者体力状态很难耐受全剂量化疗。

目前关于辅助化疗的报道均为小样本单中心临床试验,使用的化疗药物也不相同,从而降低了研究结果的可靠性。目前关于辅助化疗最权威的数据也是来自于进展期膀胱癌Meta分析协作会,共包括491例患者,结论为辅助化疗联合手术可降低患者术后癌性死亡危险的25%,并提高提高3年总体生存率9%【5】EORTC目前已经开始随机对照实验验证辅助化疗的效果,结果期待中。改进辅助化疗的探索方向之一是利用分子生物预测因子指导化疗,西南肿瘤学组(SWOG)目前已经开始多中心联合III期临床实验,其目的是通过检测根治性膀胱切除后TP53T1以及T2患者中的表达改变以评价疗效以及预后。实验设计为TP53阴性的患者为观察,而阳性的患者则随机选择实施M-VAC或者观察结果期待中【6】

三、转移性疾病化疗

膀胱癌转移后预后较差,转移后患者的中位生存时间为12个月。II期及III期临床实验报道了联合化疗的总体反应率可以达到50%。数个II期临床研究调查了吉西他滨联合顺铂对转移性膀胱癌的治疗效果。吉西他滨1000mg/m21815天静脉滴注,每4周重复;每个化疗周期中使用一次顺铂70–75 mg/m2,或者第1815天静脉滴注顺铂35mg/m2,每4周重复。共纳入患者116个,总体反应率为42-66%,完全反应率为28-28%。受试患者中位生存时间为12.5-14.3个月,没有发生严重的毒副作用【7】III期临床实验的结果显示联疗法的疗效与传统M-VAC方案相当,但耐受性良好,毒副作用更低。紫杉醇对高分期转移性膀胱癌疗效也较好。研究显示联合应用紫杉醇、吉西他滨,顺铂、多西他赛、卡铂等药物比单独使用吉西他滨、顺铂、紫杉醇效果好。肾功能损害而不能使用顺铂的患者可以接受吉西他滨联合紫杉醇治疗或者包含卡铂的治疗方案。老年、体力状态差患者可以考虑单独应用紫杉醇或者吉西他滨,虽然仅能达到部分缓解,也可延长生存期。培美曲塞为治疗转移性膀胱移行细胞癌的线药物。其安全性以及有效性目前已经得到证实。Sweeney等报道了47例意向处理有效性分析的结果。3例患者完全反应,10例患者部分反应,总体反应率为27.7%。中位反应持续时间为5个月【8】

四、放射治疗

膀胱癌的放射治疗主要包括根治性放疗、术前放疗、术后放疗。接受根治性放疗的患者应该有足够的膀胱容量,无尿道狭窄尿失禁。目前尚无随机对照临床实验对比根治性放疗以及根治性切除手术的疗效。目前最大的一宗手术前放疗的临床研究显示65%的患者获得病理降期,完全缓解率为42%5年总体生存率为44%,盆腔和远处复发率分别为16%43%【9】Cole等报道手术前放疗组的5年局部控制率为91%,而单纯接受膀胱切除患者的控制率仅为72%【10】。手术前放疗的效果也有不同的结论,如在一项Meta分析中,手术前放疗是否实施并不影响手术切除后的生存率【11】。手术后放疗主要在获得病理分期后,针对膀胱外浸润,切缘阳性或者盆腔淋巴结转移的患者实施,剂量一般为40–50 Gy。仅有一项随机试验显示手术+术后放疗与单纯手术相比可以降低5%盆腔复发率。术后放疗的主要缺点是20%–40%的患者晚期出现严重胃肠道并发症。对于高复发风险的患者术后放疗时合适的,可能防止局部及远处复发率。

四、选择性膀胱保留

TUR±新辅助化疗后检查根治性膀胱切除标本时,10%T0N0M0,因此大约10%的浸润性膀胱癌患者适合膀胱保留策略。膀胱保留策略包括单治疗方式如TUR、膀胱部分切除、放射治疗、或者多方式治疗,如放化疗。数据显示单独TUR,而且TUR再分期时为T0的患者10年生存率为82%,再分期为T1的患者10年生存率为57%【12】M.D. Anderson医疗中心的研究显示,在严格选择的病例,接受膀胱部分切除患者5年总体生存率(OS),疾病特异性生存率(DSS),疾病无复发生存率(RFS)分别为67%, 87%, 39%【13】。膀胱部分切除的适应症为:实体,原发,没有原位癌,在不需要输尿管移植的前提下,可以提供2厘米外科切缘。但目前没有随机对照试验来比较膀胱部分切除和根治性切除的效果。在严格选择的患者中,包括联合化疗的多维治疗以及膀胱保留手术也显示了其有效性。Herr等对111T2-3N0M0患者实施了M-VAC新辅助化疗及TUR43例患者TUR再分期时为T0,接受了膀胱保留策略。10年后74%的患者生存,而且58%的患者保留了功能性膀胱。在需要补救性膀胱切除的患者中,65%存活【14】

欧洲以及美国均报道了单中心联合放射治疗以及膀胱保留策略的治疗结果。马萨诸塞州总医院治疗患者通过TUR以及放射治疗,其5OS以及DSS分别为54%63%,完全反应率为64%【15】。在巴黎大学的报道中,也是联合TUR以及放射治疗,其5OS以及完全反应率为63%77%【16】。这些结果均支持膀胱保留策略。以上研究中膀胱保留策略的指征为:单个肿瘤,无原位癌,彻底TUR,无肾积水,肾功能良好。对浸润性膀胱癌的保留膀胱策略,马萨诸塞州肿瘤放疗学组的治疗方式可以参考,彻底的TUR或者膀胱部分切除后,实施诱导放疗以及化疗,然后为二次TUR。无反应者接受根治性切除±辅助化疗,反应者继续标准放化疗【15】。膀胱保留策略中的临床分期容易低估,而且难于评价淋巴结状况,目前为止还没有III期临床试验对比选择性膀胱保留和根治性膀胱切除对浸润癌的治疗效果。

接受膀胱保留策略后,部分患者会出现浅表肿瘤复发,并可能进展为浸润癌。在马萨诸塞中心医院的实践中,121例患者中26%的患者会出现浅表肿瘤复发,10例患者最终需要补救性膀胱切除,但浅表复发患者的总体生存率与无复发患者一致【17】。浅表复发通常采用TUR以及BCG腔内灌注治疗。

成功的膀胱保留策略需要有经验的多学科治疗组,包括放射治疗医生,肿瘤医生,泌尿外科医生,而且患者必须有终身膀胱镜随访以及浸润性复发时接受膀胱切除的心理准备。

五、淋巴结清扫范围

大约25%的病人在接受膀胱切除时已经发生病理淋巴结转移。数个大样本根治性膀胱切除研究中常规切除7-14个淋巴结,并报道了在器官局限,淋巴结阴性患者的5年生存率为45%,而膀胱外浸润,淋巴结阳性患者的5年生存率为25%18。切除16个以上淋巴结时,器官局限肿瘤患者的5年生存率从63%升高至85%19Steven等报道平均切除27个淋巴时,膀胱外浸润,淋巴结阳性患者5年生存率提高到39%20SWOG的关于新辅助化疗的前瞻性对照试验中发现淋巴结切除数目与切缘阳性以及生存有关,扩大淋巴结可以改善生存率,但当淋巴结清扫不足时,新辅助化疗并不能改善生存率,从而进一步强化了淋巴结清扫的重要性。SWOG认为扩大淋巴结清扫很少增加围手术期死亡率,可以显著改进生存率,从而倡导淋巴结清扫至主动脉分叉平面21

尽管越来越多的文献支持患者的生存率与根治性膀胱切除的质量以及淋巴结清扫的数目直接相关,但目前国内膀胱肿瘤诊断治疗纲要中对淋巴结清扫数目尚无明确规定。同样,美国国立癌症研究院(SEER)的一个系列研究中,仅40%接受根治性膀胱切除的患者同时接受淋巴结切除22】【23

六、分子治疗及靶向治疗

靶向治疗的目的是干扰与肿瘤生长相关的分子行为。其代表性的例子为:抗EGFR单克隆抗体,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)类药物,EGFR特异性酷氨酸激酶抑制剂,群司珠单抗,抗人类ERBB2相关单克隆抗体,拉帕替尼-是针对EGFR/ERBB2相关酪氨酸激酶抑制剂,贝伐单抗-VEGF单克隆抗体。在临床前以及临床证据中,这些药物对肿瘤治疗的确有效,而且仍在深入的研究中。EGFRERBB3均为肿瘤细胞中鉴定的靶点,而VEGF为肿瘤微转移中的靶点。

Black等研究了膀胱肿瘤中生长因子以及受体靶向治疗的结果,临床前试验显示有效性较差24Osai等报道了一例伴随腹股沟淋巴结转移的低分化移行细胞癌患者对贝伐单抗反应良好25Jalali等发现癌基因ERBB2的表达于膀胱移行细胞癌的分级直接相关,提示ERBB2的表达可能是预后因子26。数个研究发现ERBB2过度表达时完全反应率降低27美国肿瘤放射治疗协会已经开始了针对不适合膀胱切除、且ERBB2过度表达浸润性膀胱癌患者的III期临床试验,其治疗策略是紫杉醇+放射治疗+群司珠单抗。这也是第一个在器官局限性膀胱肿瘤中联合分子靶向治疗的临床试验。

目前膀胱癌的分子治疗仍处于起步阶段,随着膀胱癌病理生理学研究、肿瘤浸润进展研究的不断深入,膀胱癌分子治疗方式的选择以及筛选接受分子靶向治疗的患者人群能力也会不断提高。

牛海涛
牛海涛 主任医师
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