狼疮性肾炎

【概述】

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，系统性红斑狼疮）是一种涉及全身多系统、多器官的具有多种自身抗体的自身免疫性疾病。狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，狼疮性肾炎）是系统性红斑狼疮最常见和最严重的并发症。严重的肾脏并发症可以直接或间接影响系统性红斑狼疮患者的生存率。成为本病的主要死亡原因之一。

【流行病学】

狼疮性肾炎的发病率因研究人种的不同和采取的不同的诊断标准而异。系统性红斑狼疮的女性发病率远大于男性，比率为8-13：1。但男性患者肾脏累及率与女性患者几乎相同。系统性红斑狼疮发病年龄主要在年轻患者，小于55岁的患者占85%以上。约25%-50%的系统性红斑狼疮患者在确诊时即存在明显的肾脏并发症，约60%的系统性红斑狼疮患者会在其病程中出现肾病。

【发病机制】

虽然系统性红斑狼疮患者的多种免疫学异常已被学者们所关注，但是系统性红斑狼疮的直接病因仍然不清楚。总体而言，系统性红斑狼疮是免疫调节异常导致的自身耐受紊乱的一种疾病。目前认为，系统性红斑狼疮的发病主要集中在免疫学异常，基因遗传因素、激素及环境因素等。

【临床表现】

肾脏表现

系统性红斑狼疮虽然主要累及女性患者，但是男女患者的临床表现类似。临床表现和肾脏累及程度在成人和儿童类似。狼疮性肾炎临床表现同其他系统表现一样复杂。肾脏临床表现与系统性红斑狼疮发病同时或随后出现，呈反复发作临床过程。临床表现通常和肾脏病理改变一致，但一些患者可以出现较严重的血管和小管间质病变，而肾小球病变较轻。

狼疮肾炎的肾外临床表现

由于狼疮是累积全身多个器官的系统疾病，其临床表现和疾病转归也复杂多样。

皮肤病变：皮肤和粘膜的发病率 55%-90%，包括蝶形红斑、口腔和鼻粘膜溃疡、盘状红斑和亚急性皮肤病变。

关节病变：关节炎和关节痛是最常见的，发病率大约95%以上。

肺部病变：胸膜炎是最常见的，发病率约40%-60%，有时可伴胸腔积液。

心血管病变：最常见的是心包炎。临床有1/4患者合并心血管合并症，而尸检阳性率高达2/3。

神经系统病变：神经系统病变临床表现多样，并且与激素相关神经症状很难区别。包括认知障碍，头痛、意识状态改变（木僵到昏迷）、癫痫发作、卒中、视神经炎和周围神经病变。

血液系统病变：血液系统并发症包括淋巴结病变可累及50%的系统性红斑狼疮患者。近半数患者伴有贫血，表现为溶血性贫血和直接Coomb‘s试验阳性。

【辅助检查】

（1）血常规：约80%患者有中度贫血，为正细胞正色素性贫血，约50%患者白细胞下降，一般低于4×109/L，淋巴细胞减少尤为明显，约20%患者血小板轻度减少，但个别可低于30×109/L，约25%患者全血细胞减少。部分患者Coomb试验阳性，提示溶血性贫血。

（2）血沉：约90%患者血沉明显增快。

（3）血清蛋白电泳：活动期血清γ球蛋白或α2、β球蛋白增高，治疗后恢复正常。

（4）血清免疫球蛋白和补体测定：IgA、IgG、IgM均可升高。血清总补体CH50下降，C3、C1q及C4下降，尤其是C3在狼疮活动时可明显下降。补体水平与狼疮活动度呈负相关。当病人血清抗ds-DNA抗体阳性及补体C3下降时，系统性红斑狼疮可100%建立。通常C3和C4水平通常在明显的临床改变之前就已经下降了，而补体水平普遍性降低较单纯C3或单纯常C4降低更具临床意义。而补体水平回升常提示肾脏病变好转。冷球蛋白血症提示免疫球蛋白复合物形成。

（5）自身抗体检测：

血浆抗核抗体谱：是临床常用的敏感的系统性红斑狼疮筛查指标，滴度≥1：10即为阳性，大于1：20有临床意义。1：40以上对诊断狼疮性肾炎有特异性。ANA抗体谱敏感性>90%，特异性>70%。ANA抗体滴度与肾脏病严重程度无关。

抗ds-DNA抗体：是诊断系统性红斑狼疮特异性抗体，但敏感性较差，大约3/4的活动性系统性红斑狼疮初诊阳性。抗ds-DNA抗体与疾病活动性及预后直接相关。

抗Sm抗体及抗Rib抗体：是系统性红斑狼疮标志性抗体，特异性可高达99%，但是不代表疾病的活动性。

抗RNP抗体：见于26%-45%的系统性红斑狼疮患者，抗RNP抗体阳性的患者常有雷诺现象。

抗组蛋白抗体：50%-70%的患者抗组蛋白抗体阳性，特异性较好，偶见于类风湿性关节炎及干燥综合征等。

抗Ro/血清淀粉样蛋白A（SSA）抗体及抗Ro/SSB自身抗体：抗Ro/ SSA抗体是针对胞浆RNA中蛋白成分的自身抗体，阳性率25%-30%。抗Ro/SSB自身抗体是针对核RNP的自身抗体，阳性率5%-15%。

类风湿因子：20%-30%的系统性红斑狼疮患者RA因子阳性，但是一个非特异性指标。

其他抗体：系统性红斑狼疮还常合并多种自身抗体，如溶血性贫血时抗红细胞抗体、坏死性血管炎时ANCA阳性等。

（6）狼疮细胞阳性

系因血白细胞受抗核抗体等致敏、破坏，释放出细胞核，而细胞核又被多核白细胞吞噬所致。

（7）FDP增高

血及尿中纤维蛋白降解产物增高。

（8）性病学检查

梅毒血清试验假阳性。

【肾脏病理学检查】

狼疮性肾炎的病理学分型（ISN/RPS，2003）

* 活动性病变：肾小球毛细血管内增生、中重度系膜增生、膜增生、纤维素样坏死、细胞性或细胞纤维性新月体形成、白细胞浸润、核碎、内皮下大量免疫复合物沉积和白金耳样结构形成、微血栓形成等，肾间质单个核细胞浸润，肾血管壁纤维素样坏死；

**非活动性或慢性病变：肾小球基底膜弥漫性增厚，肾小球节段性或球性硬化，纤维性新月体形成，肾小管萎缩，肾间质纤维化，肾血管硬化

【活动性和慢性指数的计算】

免疫抑制剂虽然可以减轻病理改变。但是病理减轻并不等同于临床改善。一些慢性病变如肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化等是不可逆的，即使在坏死或增殖等活动性病变控制后仍然持续进展。

目前采用较多的是Austin的评分系统

根据次此评分系统，活动性病变包括6项：肾小球毛细血管内增生、肾小球内中性白细胞浸润、白金耳现象和透明血栓形成、核碎裂和纤维素性坏死、细胞性新月体和肾间质炎症反应。每项积0-3分，共24分。肾小球病变（毛细血管内增生、白金耳现象、透明血栓形成、核碎裂和纤维素性坏死、细胞性新月体）积分如下：0，无病变；1+小于25%肾小球受累；2+，25%-50%肾小球受累；3+大于50%肾小球受累。中性细胞浸润定义为每个肾小球内白细胞数大于2，按照轻、中、重程度分别及1、2、3分。纤维素性坏死和细胞性新月体因对预后影响大积分加倍。肾间质炎症按照无、轻、中、重程度分别及0、1、2、3分。慢性化指数积分中节段性或球性肾小球硬化和纤维性新月体若小于25%肾小球受累积1+，25%-50%肾小球受累积2+，大于50%积3+。肾小管萎缩和肾间质纤维化按照轻、中、重程度分别及1、2、3分。

利用此积分标准，Austin等发现AI指数可以适度提示肾脏预后，AI指数大于12的患者10年肾脏生存率60%，但是任何一种活动性病变均不能单独预测肾脏预后。而CI指数较AI指数在肾脏预后方面更有意义。CI指数1分，10年肾脏生存率100%，2-3分为68%，大于4分则仅为32%。提示即使慢性化指数较低也能提示预后不良。而且每一项慢性化指标均对预后有提示作用，尤其是肾小管萎缩。

【诊断与鉴别诊断】

系统性红斑狼疮诊断标准：

目前广泛采用美国风湿病协会1982年的标准，共11项：

⑴颊部红斑 遍及颊部或高出皮肤的固定红斑，常不累及鼻唇沟部位。

⑵盘状狼疮 隆起的红斑上覆有角质化鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可见萎缩性瘢痕。

⑶光过敏 日光照射引起皮肤过敏。

⑷口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡。

⑸非侵蚀性关节炎 累及2个或2个以上周围关节，关节疼痛或渗液。

⑹浆膜炎 胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音或胸膜腔积液

心包炎：心电图异常，心包摩擦音或心包积液

（7）肾脏病变 蛋白尿：大于0.5g/L或大于+++。

管型：可见红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型

（8）神经系统异常 抽搐：非药物或代谢紊乱如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致

精神病：非药物或代谢紊乱如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致

（9）血液学异常 溶血性贫血伴网织红细胞增多

白细胞减少，<4×109/L

淋巴细胞减少，<1.5×109/L

血小板减少（<100×109/L（除药物影响）

（10）免疫学异常 LE细胞阳性

抗ds-DNA抗体阳性

抗Sm抗体阳性

梅毒血清试验假阳性

（11）抗核抗体 免疫荧光抗体滴度异常，或相当于该法的其他试验滴度异常，排除了药物诱导的狼疮综合征

符合上述四项或四项以上，除外肿瘤、感染和其他结缔组织病后，即可诊断，敏感性和特异性均可达96%。同时具备第7条即可诊断为狼疮性肾炎。实验室检查特别是血清免疫学检查和肾活检对诊断具有重要的参考价值。

鉴别诊断

原发性肾小球疾病

原发性肾小球疾病如急慢性肾炎、原发性肾病综合征等，多无关节痛或关节炎，无皮损，无多脏器损害的表现，血清抗ds-DNA抗体阴性。

混合性结缔组织病

混合性结缔组织病是一种可兼有系统性红斑狼疮、硬皮病与多发性肌炎的疾病。其与系统性红斑狼疮鉴别可根据本病皮肤发硬，很少出现肾损害，ENA抗体阳性，抗Sm抗体缺乏，抗荧光素标记抗体纯粹为斑点型，血清补体正常或升高，这些都有别于系统性红斑狼疮。

系统性硬化症

本病常有雷诺征、关节痛或关节炎，可有胃肠道、心、肺、肾等器官受累。ANA阳性（78%），LE细胞阳性（8%），故需与系统性红斑狼疮鉴别。系统性硬化症具有特征性的皮肤发硬、尤以肢端明显，另外做胃肠道钡餐检查，可见食管下端扩张，收缩功能减弱等，可资鉴别。

皮肌炎

因皮肌炎可有与系统性红斑狼疮类似的紫红色斑疹，ANA及LE细胞可出现阳性，且可合并各系统的损害。但皮肌炎的紫红色泽较黯，且较弥散，没有典型的蝶状分布。系统性红斑狼疮多在四肢末端，特别是在手指、足趾尖部及甲沟出现小红斑丘疹、紫癜、萎缩性皮疹。皮肌炎最典型的特征是两眼睑有浮肿的红斑，这在系统性红斑狼疮是极其少见的。皮肌炎的肌肉损伤明显，常有吞咽困难及声音嘶哑等情况。尿肌酸明显升高，特别是醛缩酶及肌酸激酶的升高也支持本病。此外，皮肌炎的白细胞常增高，血清补体正常或增高，肾损害不明显，也可与系统性红斑狼疮相鉴别。

慢性活动型肝炎

本病也可出现多发性关节炎、疲劳、浆膜炎、抗核抗体阳性、狼疮细胞阳性、全血细胞下降，也可有肾炎样尿异常，但一般肝肿大明显，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣等肝病表现，必要时可作肝穿刺活检。

发热与并发感染鉴别

系统性红斑狼疮并发感染时，经仔细检查可发现感染灶，无其他疾病活动的表现，如关节痛、皮疹等。同时，并发感染时血沉和C反应蛋白均可升高，而狼疮活动时，血沉可升高，而C反应蛋白不变或轻度升高。

【西医治疗】

一般治疗

急性期或活动期应卧床休息，卧室用深色窗帘以避阳光。慢性稳定期可室内工作，避免过劳和暴晒于强光之下。即使有轻度感染也应积极及时的治疗。诱发或加重病情的药物（如肼屈嗪、甲基多巴、苯妥英钠及磺胺类等）不宜使用。

糖皮质激素治疗

对病理类型I~III型者（轻度系膜增生，无坏死和新月体形成），开始服用泼尼松30~40mg，以后观察病情变化，以决定下一步剂量。对于系统性红斑狼疮急性活动期，病人有发热、关节痛明显，蛋白尿中量以上及肾活检III~IV型狼疮性肾炎，且活动指数大于11分，泼尼松以1mg/kg.d为宜，取效后可较快的减至40mg/d，然后每一到两周减5mg，用10~15mg/d维持时改为隔日晨一次服用，病情稳定可再减量，长期激素治疗，应加小剂量雌激素、钙剂及维生素D，以防骨质疏松。对严重肾病综合征或即进行狼疮性肾炎，或伴狼疮脑者应采用激素冲击疗法。

免疫抑制剂治疗

对重症系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎一般均加用免疫抑制剂，单用激素不易获得完全和持续缓解，且减量易复发或出现激素副作用。近年来对中、重症狼疮性肾炎均采取环磷酰胺（CTX）加泼尼松治疗。如发热、皮损及关节症状明显者，为了迅速控制症状需用大剂量激素，若加用CTX则可以减少激素的剂量，即可取得同样效果，有可避免长期大量激素的副作用。美国国立卫生院的总结证明，系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎口服泼尼松和CTX或硫唑嘌呤合用取得良效。CTX冲击治疗每3个月一次，合用泼尼松的疗效肯定，超过但用泼尼松的疗效。对狼疮性肾炎活动期大多采用激素和/或CTX冲击疗法，方法是甲泼尼龙0.5~1.0g每日或隔日静脉滴注，共3次；CTX冲击及两位0.6~1.0g，开始每半月1次，两次后改为每月一次，6个月后每隔月或没3个月1次，共2年，对肾功能减退者，CTX应减量，静脉用药的间歇期，每隔日用泼尼松40mg，对急进性狼疮性肾炎及狼疮脑等危重病例，采用激素-CTX双冲击疗法，在治疗过程中感染为主要并发症。

也可用硫唑嘌呤2~3mg/kg.d与激素合用，狼疮性肾炎孕妇如病情活动主张用大剂量激素和硫唑嘌呤，因为CTX孕妇禁用。

环孢素对狼疮性肾炎有一定疗效，通常剂量为3~6mg/kg.d，分两次服用：一般用6~8周可取消，病情稳定后每月将每日剂量减1/4，以2mg/kg.d维持。由于本药对肾小管间质有毒性损害，注主张在使用上述药物无效时在考虑应用，或与其他免疫抑制剂合用，短期观察疗效满意，可使蛋白尿及血尿明显减轻，肾功能保持稳定。

霉酚酸酯（MMF）为新型免疫抑制剂，本药可选择性抑制T和B淋巴细胞，抑制活化的B细胞产生抗体，可以抑制细胞表面黏附分子合成，故可减轻组织及血管壁炎症，对肝、肾及骨髓无毒副作用。对激素或其他免疫抑制剂无效的狼疮性肾炎仍然可有效，剂量为0.5~2.0g/d，见效后可减量使用6~12月。有效者用药后1~3个月即见蛋白尿减少，血清ANA及抗ds-DNA滴度降低，肾功能改善，病情好转。

其他治疗

丙种球蛋白可以封闭单核巨噬细胞的Fc受体，抑制自身抗体的产生，并可溶解免疫复合物。静脉滴注人丙种球蛋白0.2~0.4g/kg，每日或隔日一次，连用5~10天，可使系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎症状缓解。国外报道有效率80%，本疗法仅用于重症狼疮性肾炎，且对激素及CTX禁忌或产生显著副作用，或伴严重感染者。

对症治疗

治疗盘状红斑狼疮可用氯喹类，如氯喹0.25或羟氯喹0.2，每日一次服用，本药能减弱抗体对抗原的吸附能力，稳定溶酶体膜，故有抗过敏、抗炎或减轻组织损伤的作用；对系统性红斑狼疮病人的光敏感和皮疹、关节痛也有一定效果。

系统性红斑狼疮易发生血管及组织微血管血栓形成，尤其是血清抗磷脂抗体或ANCA抗体阳性者，应采用防治措施，如低分子肝素、硫酸肝素、尿激酶、小剂量阿司匹林或双嘧达莫等。

血液净化

对于急性高危患者，血清免疫学指标明显异常可考虑采用血浆置换，合并急性肾功能衰竭者应及早进行血液透析，如伴心力衰竭或多脏器衰竭者可采用持续肾脏替代治疗。

【中医治疗】

本病当以阴阳、虚实为辩证大纲。早期邪毒炽盛，治疗以清热解毒、驱邪安正为则；后期阳气衰微或阴阳两虚，则当益气固本、扶正补虚为要。早期和急性期不宜温燥，中后期不可过投苦寒，以免戕伐胃气，而应以甘润、甘温为宜。而对瘀血、痰浊、水湿等兼夹证侯，又应详查细辨，随证施治。

1.热毒炽盛

证侯特点：壮热口渴，烦躁，全身乏力，关节疼痛，肌肤发斑颜色紫红，或衄血，小便短赤，大便干结，神昏谵语。舌质红润、红绛或紫黯，苔黄腻或黄干，脉弦数。

治法：清热凉血，解毒消斑。

代表方剂：清热地黄汤合五味消毒饮加减。

常用药物：清热解毒可用水牛角、金银花、连翘、野菊花、蒲公英、大青叶等。

基本方：水牛角30g，生地黄18g，赤芍15g，牡丹皮15g，金银花15g，野菊花12g，紫花地丁12g，紫背天葵12g，蒲公英15g，甘草8g。每日一剂，水煎服。

加减法：若神昏谵语可选用安宫牛黄丸、紫雪丹、安脑丸、新血丹、清开灵、醒脑静等以清热解毒、开窍醒神；抽搐可酌加羚羊角粉3g、钩藤15g、白僵蚕12g、地龙12g等以解痉熄风；关节红肿者可用蠲痹汤去半夏、赤小豆、金银花，加忍冬藤25g、桑枝25g以利湿通络、宣痹止痛。

2.肝肾阴虚

证侯特点：两目干涩，五心烦热，咽干口噪，发摇齿落，腰膝酸软或疼痛，或长期低热，颧红盗汗，头晕耳鸣，溲赤便结，舌嫩红苔少或光剥，脉细数。

治法：滋阴清热，补益肝肾。

代表方剂：左归丸加减。

常用药物：滋补肝肾可用熟地黄、枸杞子、女贞子、墨旱莲、山茱萸、菟丝子等；滋阴清热可用生地黄、牡丹皮、阿胶、麦冬、太子参等。

基本方：熟地黄15g，枸杞子12g，山药15g，山茱萸12g，牛膝12g，菟丝子15g，鹿角胶10g（烊化），牡丹皮12g。每日一剂，水煎服。

加减法：若阴虚火旺而见尿热、血尿者，可改用知柏地黄汤加茜草12g、白茅根15g、仙鹤草15g、侧柏叶12g、大小蓟各12g等以清热凉血止血；若阴虚阳亢而头晕耳鸣等，可去鹿角胶、菟丝子，加天麻9g、钩藤12g平肝潜阳；如伴水肿者，可加泽泻15g、茯苓15g、猪苓15g利水消肿。

3.脾肾气（阳）虚

证侯特点：眼睑或全身水肿，腰以下肿甚，倦怠懒言，甚则畏寒肢冷，腰膝酸软，纳少，腹胀便溏，小便短少不利，舌质淡或淡胖有齿痕，苔白腻，脉沉迟细。

治法：益气健脾，温肾助阳。

代表方剂：济生肾气丸和四君子汤加减。

常用药物：益气健脾可用党参、云苓、白术、黄芪等；温肾助阳可用淫羊藿、肉桂、黄芪、菟丝子等。

基本方：生地黄15g，泽泻15g，山药12g，淫羊藿12g，肉桂2g（焗服），牡丹皮12g，川牛膝12g，车前子15g，党参15g，黄芪20g，白术12g，炙甘草6g，茯苓15g。每日一剂，水煎服。

加减法：若水肿明显偏脾阳虚者，以实脾饮为主加减；偏肾阳虚者，以真武汤加牛膝12g、车前子15g等以加强活血利水；若阳虚不明显者则去附子、肉桂等大辛大热之品，而以补中益气汤为主加金樱子15g，菟丝子15g，补骨脂12g等以健脾补肾。

4.气阴两虚

证侯特点：倦怠乏力，少气懒言，恶风易感冒，低热盗汗，五心烦热，口燥咽干而饮水不多，手足心热，大便先干后稀，舌红少津，脉细或结代。

治法：益气养阴。

代表方剂：参芪地黄汤加减。

常用药物：益气养阴可用太子参、黄芪、生地黄、麦冬、天冬等。

基本方：西洋参6g（另炖），黄芪20g，山茱萸15g，茯苓18g，牡丹皮15g，泽泻12g，熟地黄18g，麦冬12g，五味子6g，甘草6g。每日一剂，水煎服。

加减法：若兼瘀血可用丹参15g、泽兰12g、益母草15g以活血通络；若兼湿热者可加白花蛇舌草30g、半枝莲15g清热祛湿；尿少水肿者可加车前子15g、茯苓15g等利水消肿。

【预防和调护要点】

1.预防

（1）防止外邪侵袭，如避免受凉、受湿和日光暴晒，以免诱发或加重病情。

（2）对服用激素的患者不可骤然减量，以防病情反复或恶化，同时注意预防感染及其他副作用。

（3）避免使用诱发系统性红斑狼疮的药物，如磺胺类、青霉素、保泰松、口服避孕药、肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼等。

2.调护

（1）避免过度劳累，但应当适当参加体育锻炼，以增强体质。

（2）起居有常，尽量避免感冒、受凉和日光暴晒，以避免或减少各种诱发或加重因素

（3）避免精神紧张和强烈的精神刺激。

（4）及时、有效的控制各种感染，接受激素或其他免疫抑制剂治疗的患者应该严格遵守规定用量和疗程，切忌骤减骤停，以防止病情反复。

（5）忌食羊肉、洋葱、辣椒、韭菜、烟酒等辛辣刺激制品。

（6）肾病综合征患者应低盐、低脂。优质低蛋白饮食，可适当给予薏苡仁粥、鲤鱼汤等。

狼疮性肾炎患者禁食菌类食物如香菇、蘑菇以及芹菜、菠菜、无花果等，因为这些食物具有增强红斑狼疮患者光敏的潜在作用，可诱发或加重病情。应避免食用海鲜，因为患者大多为过敏体质，食用海鲜后可能出现过敏现象诱发或加重病情。

由于长期使用激素及其他药物，狼疮性肾炎患者容易出现维生素B、维生素C、维生素D、钙、锌等营养缺乏，因此应食用富含这些营养素的食物。

1.富含维生素B的食物包括：谷类、肝脏、土豆、绿叶蔬菜等；

2.富含维生素C的食物包括：椰菜、卷心菜、青椒等，水果有柑桔、草莓等；

3.富含维生素D的食物包括：鸡蛋、黄油、鱼油、牛奶等；

4.含钙丰富的食物包括：牛奶和奶制品、甘蓝等；

5.含锌丰富的食物包括：家禽和鸡蛋。

1.运动:运动可以促进血液循环，增进心肺功能，保持肌肉、骨骼的韧性，对任何人都有助益，狼疮病人自不例外.(散步.气功)不要过度疲劳.但关节发炎则不适宜活动。

2.避免日晒:狼疮病人对阳光敏感，是紫外线的β波长所造成的，应尽量避免日照。

3.切忌自行停激素或免疫抑制剂。