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静脉血栓栓塞预防和治疗的专家共识

倪卫兵 主任医师 南通市中医院 心血管内科
2009-07-20 4622人已读
倪卫兵 主任医师
南通市中医院

静脉血栓栓塞预防和治疗的专家共识

中国医师协会循证医学专业委员会

前言

    静脉血栓栓塞性疾病(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE),由于二者在发病机制上存在相互联系,目前已将二者作为统一的疾病。VTE很常见,在美国和欧洲发病率为千分之一,而且有增加的趋势,并与死亡危险增加有关,深静脉血栓和肺栓塞的早期死亡率均很高,分别为3.8%和38.9%。无创诊断技术的发展使VTE的诊断简化,检出率提高。但致死性PE可以是疾病的首发表现。此外,高龄是VTE及其并发症的危险因素,老龄人口的增加必将导致未来该疾病的致死和致残率增加。肺栓塞一旦发生后果严重,静脉血栓栓塞应该重在预防。南通市中医院心血管内科倪卫兵

    

    目前中国没有关于深静脉血栓和肺栓塞发病率的大规模调查,国内静脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗与国际指南存在很大的差距,迫切需要能有指导临床和规范化治疗的文件来改进我国静脉血栓栓塞性疾病的防治现状。

静脉血栓栓塞的预防   

    流行病学研究显示静脉血栓栓塞(VTE)是住院病人致死和致残的主要原因之一。PE是最常见且可预防的院内死亡病因,预防PE也是降低住院患者死亡率的最重要策略。大块PE发生前通常没有先兆,因此这类患者的心肺复苏成功率极低。住院期间因PE死亡的患者中,70-80%在死亡前根本没有考虑到PE的可能。

    

    静脉血栓栓塞的危险因素大多数住院患者存在一种或多种VTE危险因素,这些危险因素通常混和存在。例如,髋关节骨折患者通常存在年龄较大、下肢近端损伤、手术修复及术后需制动数周等危险因素,因此这类患者有发生VTE的高度危险。如同时合并肿瘤则发生VTE的危险更高。对于住院病人应常规进行VTE危险因素的评价并针对性的采取预防措施。VTE的危险因素,见下表。

表-1   VTE的危险因素

      内在因素外部因素

      高龄

      肥胖

      吸烟

      遗传性或获得性血栓形成倾向手术

      创伤(大的或下肢创伤)

      中心静脉插管

      静脉曲张

      妊娠及产后

      含雌激素的避孕药或激素替代治疗、选择性雌激素受体调节药

      卧床、瘫痪恶性肿瘤

      肿瘤治疗(激素、化疗或放疗)

      既往VTE病史

      急性内科疾病

      心脏或呼吸衰竭

      肠道感染性疾病

      肾病综合征

      骨髓异常增生综合征

      阵发性睡眠性血红蛋白尿

 

 

危险分层      

    预防VTE首先应该将病人进行危险分层并采取分组预防的策略,分层的标准主要包括:年龄、疾病性质和患者自身的因素等。

外科住院病人     

    影响外科手术患者发生VTE的因素主要包括为手术类型和手术时间,以及患者自身的因素,根据上述因素对患者进行危险分层并采取相应的预防措施。见表-2

表-2  外科住院病人危险分层

      危险分层疾病性质其他危险因素*

      低度危险

         非骨科小手术

         单纯下肢损伤

         良性妇科疾病小手术≤30分钟

         经尿道手术或其它低危泌尿外科手术

         膝关节镜无

      中度危险

         非骨科、小手术

         血管外科大手术

         大型、开放性泌尿科手术

         大型神经外科手术

         非大型普外科手术(40-60岁)

         创伤、烧伤有

         大型普外科手术(<40岁)

         大型妇科手术、良性疾病无

      高度危险

         大型妇科手术、良性疾病

         择期脊柱手术有

         恶性肿瘤扩大手术无

         极高危险髋或膝关节置换术(TKR或THR)

         髋部骨折(HFS)

         择期脊柱手术(多个危险因素)

         严重创伤

         脊柱损伤

         膝关节镜(时间长、复杂)有

 

*危险因素:VTE病史、肿瘤、凝血因子高凝状态。

合并以下危险因素如高龄、恶性肿瘤、存在神经功能障碍、既往VTE史或经前径路手术时。

 

内科住院病人    

    VTE除了与手术或创伤等有关外,事实上50-70%有症状的血栓栓塞事件和70-80%致命性PE发生在非手术患者。一般内科住院患者如不预防时有低到中度发生VTE的危险,无症状DVT的发生率5-7%,且大多局限于下肢远端静脉。但某些严重的内科疾病患者发生VTE的危险明显增加,包括:因充血性心力衰竭(纽约心功能分级III级和IV级)或严重呼吸系统疾病(慢性阻塞性肺疾病恶化)住院的患者,卧床并伴有一个或多个其它危险因素:活动期癌症、静脉血栓栓塞病史、脓毒症、急性神经系统疾病(中风伴下肢活动不便)以及炎性肠疾病等,许多内科患者往往有多种危险因素,也较为复杂。

    

    除住院患者外,其他特殊情况,如长途旅行也会增加VTE的危险,飞行时间超过6小时,无论有无VTE的危险,应该注意避免下肢和腰部的紧身衣物,避免脱水,并且经常进行腓肠肌伸缩;有VTE危险者应该考虑分级加压袜或行程前应用一剂LMWH或磺达肝癸钠。

 

药物预防     

    预防血栓策略的主要障碍之一是对出血并发症的顾虑。然而,大量荟萃分析及安慰剂对照、双盲、随机临床研究已证实预防剂量的低剂量普通肝素(LDUH)、低分子量肝素(LMWH)、或维生素K拮抗剂(VKA)几乎不增加有临床意义出血并发症的危险,新的抗凝药物如戊糖的证据也越来越多。有很好的证据表明采取正确预防策略能够达到理想的危险/获益和费用/效益。预防血栓策略不仅能改善患者预后,而且还能降低住院总费用。

 

一、抗血小板药物    

阿斯匹林等抗血小板药物对减少动脉粥样硬化或高危人群的主要血管事件非常有效。有证据表明抗血小板药物对合并VTE危险的住院患者有保护作用,但不建议单独使用阿斯匹林预防VTE,主要的原因是支持抗血小板药物的临床研究规模小,设计有缺陷,结果不一致,其疗效较其他预防方法差,如低分子肝素。

二、抗凝治疗

1.普通肝素

    在静脉血栓的预防中,有大量研究证实了皮下注射普通肝素的疗效,但皮下注射普通肝素较静脉用药生物利用度减少。皮下注射低剂量的普通肝素适合中、高危的患者,如:普通外科手术、内科住院病人、妇产科和泌尿外科手术。但对于极高危的患者,不适于单独应用,如髋和膝关节置换术的预防,以及其他外科手术伴有多重危险因素的病人等。

   剂量:根据患者的危险级别不同,推荐两种剂量,无需监测APTT。

   中危剂量: 5000U 每天两次,皮下注射。

   高危剂量: 5000U 每天三次,皮下注射。

治疗开始的时间:

   内科:没有抗凝禁忌证即可开始用药。

   外科:大多数预防研究术前1-2小时给予LDUH 5000U皮下注射,

术后开始用药的时间:术后12-24小时,给予5000U Bid或Tid皮下注射。

2.低分子肝素

    尽管不同LMWH的药理特性有显著区别,而且每种LMWH都应当被当作一种独立的药物,但研究结果表明不同LMWH的疗效没有明显差别。目前还没有直接比较不同LMWH在外科手术患者中疗效的研究,不同制剂需要参照产品说明书中的推荐。

   中危剂量:LMWH≤3400U,每天一次

   高危剂量:LMWH>3400U/天,每天一次

表-3  不同低分子肝素预防性抗凝治疗的剂量

      药物中危剂量 高危剂量用法

      依诺肝素20 mg 40 mg每天一次,皮下注射

      那屈肝素2850 IU(0.3 mL)38 IU/kg每天一次,皮下注射

      达肝素2500 IU5000 IU每天一次,皮下注射

 

治疗开始时间:

    

治疗开始的时间受患者手术和出血危险的影响。要充分评估某种抗凝药物的效果、出血风险来确定开始预防的时间,麻醉方式也可能对预防药物的选择和开始时间产生影响。

    1. 一般普外科、妇产科和泌尿外科手术,术前1-2小时皮下注射适宜剂量的肝素,术后每日早晨皮下注射,直到患者可活动,一般需5-7天或更长。

    2. 创伤:对大多数中危和高危创伤患者,一旦最初的出血控制后,即可开始。早期应用LMWH预防的禁忌证包括:颅内出血、进行性出血、不能控制的出血、无法纠正的严重的凝血功能障碍以及不完全性脊髓损伤伴可疑或已证明的脊柱周围血肿。不伴明显出血的头部损伤、内脏器官(如肺脏、肝脏、脾脏或者肾脏)的撕裂伤或挫伤、骨盆骨折后的腹膜后血肿以及完全性脊髓损伤等,在排除可能存在的进行性出血后,不是应用LMWH的禁忌证。绝大多数患者能够在创伤后36小时内开始应用LMWH进行预防。

    3. 矫形外科:LMWH在术前与术后应用的差别不大,这两种方式均可采用。对于择期THR患者,LMWH术前12小时或术后12-24小时开始使用,或术后4-6小时首次给予较高预防剂量的半量,次日应用较高预防剂量。

    4. 髋部骨折:如果HFS未立即手术,建议术前即开始采取预防措施,给予短效抗凝剂如LDUH或LMWH,

    5.对有出血高危因素的患者,建议首次应用LMWH的时间应延迟到术后12到24小时,直到经检查确认手术部位出血已基本停止。   

6.急性脊髓损伤患者用LMWH预防,并且一旦成功进行基本的止血就应该开始应用,如果CT扫描或MRI检查提示不完全性脊髓损伤患者存在脊髓周围血肿,应该延迟1-3天再开始应用LMWH。

治疗持续时间:

●对于绝大多数患者包括手术和内科住院病人,预防性抗凝治疗的最佳疗程没有明确。

●总的原则:中危和高危患者用药直至患者恢复活动或出院即可。

●极高危患者需要出院后继续应用2-4周,根据情况可能需要更长的时间。

●内科患者血栓预防的理想时限尚不清楚,有证据的给药时间一般为2周。

延长治疗:下列情况需要延长抗凝治疗:

    1.普通外科手术的肿瘤患者,出院后继续使用LMWH 2-3周似乎可以减少无症状DVT的发生率。

    2.对接受妇科大手术的患者的高危患者,如接受恶性肿瘤手术、年龄>60岁或既往有VTE病史等,建议出院后继续2-4周。

    3.THR或HFS患者建议延长预防时间至28-35天。

矫形外科大手术的患者如有以下因素则易发生VTE,如有VTE史或肥胖、活动较少、高龄或癌症等。其它具有重要临床意义的危险因素有充血性心力衰竭或COPD病史及女性等。出院后可选择VKA(INR目标值为2.5,范围:2.0-3.0)代替LMWH进行预防。

   4.急性脊髓损伤期后,建议在康复阶段继续用LMWH预防或改用口服全剂量VKA 。

3. 磺达肝癸钠(fondaparinux)

    磺达肝癸钠是一种人工合成的戊糖,能选择性地抑制凝血因子Xa。至少有2项大规模临床研究证实使用磺达肝癸钠能有效预防THR患者发生DVT,两项研究均表明与LMWH比较磺达肝癸钠没有增加出血危险,也有关于高危腹部外科手术的一项研究,但尚难以推荐。

● 用于择期THR术、TKR术、髋部骨折术的围手术期。

● 术后留置硬膜外导管注射止痛剂的患者应用磺达肝癸钠的安全性尚未得到证实。建议连续硬膜外止痛时不使用磺达肝癸钠。

● 剂量:每日2.5mg,皮下注射。

● 开始时间:择期THR、TKR、HFS术后6-8小时开始应用;

● 治疗持续时间同低分子肝素。

4.直接凝血酶抑制剂

     多项研究对直接凝血酶抑制剂的作用进行评价,此类药物有水蛭素、melagatran和口服制剂如ximelagatran。3项随机临床研究证明,THR患者术前使用重组复合物水蛭素(15mg

皮下注射,每日二次)比LDUH或LMWH更有效,而出血发生率没有明显差别。Ⅱ期研究证实术前皮下注射melagatran然后改为口服ximelagatran或术后单独口服ximelagatran预防静脉血栓的疗效及安全性与LMWH相似。三项双盲临床研究对ximelagatran与合适剂量华法林的预防效果进行了比较,ximelagatran组于术后次日清晨开始口服24mg,每日二次,与调整剂量华法林比较疗效和安全性相似,死亡率可能更优。至今melagatran/ ximelagatran预防方案在北美仍未获批准。

5.维生素K拮抗剂(VKAs)     

VKAs是有效的预防措施之一。由于VKAs是长期治疗的主要药物而起效慢,因此在急性期往往与肝素合用。与VKAs比较,LMWH和fondaparinux的有效性更高及出血危险增加似乎。可能与其抗凝作用较快有关。

●  对于择期THR或TKA、HFS患者,术前或者术后当晚应用合适剂量的VKA,一般术后3天INR才能达到目标值。

●  THR或TKA术后患者需延长预防时间者,可以采用VKA。

●  对处于脊髓损伤后康复阶段的患者,推荐继续使用LMWH预防或改用口服VKA预防,开始长期使用口服全剂量VKA抗凝应该至少在损伤1周后。

●  华法林的剂量:INR目标值2.5;INR范围2.0-3.0。

 

非药物方法

1.活动    

积极的活动可以减少VTE的发生,对于非严重内科疾病和活动不受限的小手术患者,仅需鼓励及早活动即可,无需应用药物。

2.腔静脉滤器

    一些专家建议对VTE的高危创伤患者预防性植入下腔静脉滤器(IVCF)。没有随机临床试验研究患者使用IVCF的预防性作用,预防性植入IVCF并不能降低创伤患者的死亡率。而且在植入了IVCF仍有可能发生PE和致命性PE。植入滤器面临的最大挑战是缺乏滤器有效性或效价比的证据。不建议常规植入IVCF作为预防措施,即使是VTE高危患者也不推荐常规使用。适应证:近端DVT,全剂量抗凝治疗有禁忌证或者近期接受大手术的患者。

3.机械性预防方法

     VTE预防的机械方法可增加静脉血流和/或减少下肢静脉淤血,包括:

● 逐段加压袜(GCS)或弹力袜

● 间断气囊压迫(IPC)装置

● 下肢静脉泵(VFP)

    

机械性方法可减少部分患者发生DVT的危险,但疗效逊于抗凝药物,其最大优势在于没有出血并发症,但同时合并动脉供血不足患者应慎用GCS。目前,没有一种机械方法被证实能减少死亡或PE的危险。这些设备应尽可能在双腿应用,且一直持续到可以开始LMWH治疗。极高危患者单独应用疗效差,推荐与有效地抗凝治疗联合应用。

    具有抗凝治疗的指征,但具有高度出血危险,推荐首选机械方法预防血栓,持续到出血危险下降,包括普通外科、严重创伤,脊柱损伤,髋部骨折等。

  

单独应用的适应证:部分中危患者,如腹腔镜操作,大型妇科良性疾病手术无其他危险因素;大型开放性泌尿外科手术;择期脊柱手术伴危险因素围术期;颅内神经外科手术:IPC联合或不联合GCS,优于术后LDUH或LMWH。

   

与抗凝药物联合用于极高危患者。包括:普通外科手术患者合并多重危险因素者,妇科恶性肿瘤扩大术或伴其他危险因素,泌尿外科合并多重危险因素;脊柱手术合并多重危险因素;神经外科手术伴高危因素。

    内科:对有VTE危险因素和抗凝剂预防禁忌证(如,伴出血高危)的内科患者,推荐使用GCS或IPC这些机械预防方法。

 

 

静脉血栓栓塞的治疗    

静脉血栓栓塞性疾病已经作为一个独立的疾病提出,DVT和PE的疾病过程表现相似,除了大面积PE和血栓栓塞性肺动脉高压外,二者治疗方案也相似。急性VTE的治疗包括抗栓和溶栓药物、器具或外科技术。还将涉及急性DVT和PE的两个重要并发症血栓后综合征(PTS)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH)的治疗。

   

静脉血栓栓塞一旦发生,后果严重,治疗主要目的是减少PE、预防血栓后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压、预防DVT和PE复发。抗凝治疗是静脉血栓栓塞性疾病的基础,需强调的问题是有效的药物和足够的治疗时间。与以往的治疗比较,目前VTE治疗中最突出的变化是:LMWH的地位更加突出,口服VK拮抗剂的疗程更加明确,溶栓、介入或外科取栓及腔静脉滤器的适应证更加严格。

 

急性期治疗一、药物治疗抗凝治疗急性期抗凝治疗的目的是防止血栓蔓延及DVT与PE的早期和晚期复发。初始治疗有三种选择:

(1)按体重调整皮下注射LMWH,不需监测;

(2)静脉注射UFH;

(3)皮下注射UFH。1.抗凝治疗开始的时间

    一旦客观检查确定诊断应立即开始抗凝治疗。如果临床高度可疑而诊断性检查延搁,在等待结果时就应开始治疗,诊断明确后继续治疗。

2.抗凝药物:

2.1 普通肝素:

静脉注射:

    

静脉UFH仍是DVT首选的起始治疗之一。UFH的治疗窗窄,必须进行监测以确保取得最佳疗效和安全,最常用的监测方法是aPTT。每个实验室应使治疗后的标准化aPTT范围相当于amidolytic方法测定的抗Xa因子活性在0.3~0.7IU/ml的血浆肝素水平,对每日需要应用大剂量UFH不能达到治疗范围aPTT的患者,推荐测定抗Xa因子水平以指导剂量。不推荐反复间断静脉推注UFH,出血危险较高。

   

UFH治疗DVT时,首剂推注5000U,随后第一个24小时内连续滴注至少30000U或按公斤体重80U/kg,继以18U/kg/h维持。此后剂量采用标准算图调整以迅速达到和维持合适(肝素治疗水平)的aPTT。

皮下注射:

    皮下注射UFH 每日两次可作为IV

UFH的替代方法。只要使用足够的起始剂量,并调整剂量达到治疗范围aPTT,皮下注射UFH至少与I静脉UFH一样安全、有效。常规方案为:第一天,首次IV

5000U,随后SC

17500U(2次/日)。应用皮下肝素时,上午用药后6小时测定aPTT,调整UFH剂量使aPTT维持在正常1.5~2.5倍。迄今还没有RCTs评估UFH或LMWH治疗上肢DVT的有效性和安全性。

2.2低分子肝素:

    

与UFH比较,LMWH药动学预测性更好,生物利用度更佳。鉴于这些药理学特点,可以根据体重调节皮下注射剂量,每日一次或两次,多数患者无需鉴测。国内现有的低分子肝素剂量见下表,不同LMWH之间疗效和安全性没有差异,不同厂家制剂需参照其产品使用说明。

低分子肝素治疗VTE

      药物剂 量

      依诺肝素100抗Ⅹa U/kg,Bid或  l mg/kg皮下注射,Bid

      150抗Ⅹa U/kg,Qd

      达肝素100抗Ⅹa U/kg,Bid  或  200抗Ⅹa U/kg,Qd

      那屈肝素85抗Ⅹa IU/kg,Bid  或  0.01ml/kg,Bid

 

    LMWH优于UFH,疗效相当。LMWH的主要优点在于使用方便,因出院早并可家庭治疗,所以节省费用。

    肾功能正常者LMWH优于UFH;对于严重肾功能衰竭,静脉UFH优于LMWH。

    在某些情况下如严重肾衰或妊娠时,需要测定血浆抗Xa水平调整剂量以达到治疗目标。根据体重调整SC

LMWH后4小时是测定抗Xa最合理的时间。一天两次用药的治疗范围是0.6~1.0IU/mL。LMWH每日一次的靶目标值不清楚,1.0~2.0IU/mL似乎是合理的。

      应该与VKA重叠并监测INR。

2.3.治疗疗程:

   

LMWH或UFH至少应用5天,并在治疗第一天开始VKA。当INR稳定并且>2.0时,停止肝素治疗。对于大多数PE患者,长期治疗首选VKA。当VKA治疗有禁忌或合并癌症时,可采用UFH或LMWH。尤其是对于癌症患者,LMWH治疗(最长3-6个月)比VKA更有效,同样安全,而且能够改善癌症患者的生存率。目前有证据的治疗药物包括:达肝素,先以200IU/kg体重,qd,治疗1个月,随后减至150IU/kg;那屈肝素,根据体重调整剂量,2周后减量至一半。

 

3.维生素K拮抗剂(VKA)   

VKA是PE长期治疗首选的药物,关于VKA最佳起始剂量无统一意见,起始剂量的窗口较大。国外报道的华法林起始剂量分别为5mg和10mg,以5mg为起始剂量发生过度抗凝和一过性高凝状态均较少。中国人没有相关的临床研究,但根据其他疾病的治疗经验,建议首次剂量可以选择3mg,而老年人和高危出血倾向患者应避免使用负荷量VKA,首次剂量可以适当减少,随后应调整剂量使INR维持在2.5(2.0~3.0)。

4.新抗凝药物

   

近年来,出现了多种新型抗凝药物:合成戊糖fondaparinux用于静脉血栓栓塞症的初始治疗至少与低分子肝素或普通肝素同样安全有效。口服直接凝血酶抑制剂治疗与传统的低分子肝素之后加华法林治疗一样安全有效,无需监测。

5.关于抗凝治疗的其他建议:

 

● 单纯抗血小板治疗(阿司匹林)VTE无效。

● 非类固醇抗炎药治疗DVT的疗效证据有限。不推荐应用非甾体类抗炎药治疗DVT。

●  特殊人群的监测:

     肥胖患者(体重超过150公斤):根据体重调整的剂量可能导致过量。相反,采用固定剂量,容易出现剂量不足。此时应监测抗Xa因子水平。   

肾功能衰竭:对于严重肾功能不全(肌酐清除率小于25-30mL/min),普通肝素更为安全。如果使用低分子肝素,应监测抗因子Xa活性,以避免出血增加。对不同的低分子肝素来说,。

    对严重肥胖或肾功能损害的患者,合适的剂量为应避免抗Xa因子活性>1.0IU/mL。     肝素诱导的血小板减少症(HIT)

    

HIT的诊断基于临床表现和血清学两个方面,以下情况可以诊断HIT:HIT抗体形成伴有无法解释的血小板数量减少(通常下降≥50%);肝素注射部位的皮肤损伤;肝素静脉注射后的急性全身性反应(如寒战)。

     

肝素治疗中HIT发生受肝素的制备(牛UFH>猪UFH>LMWH)和治疗人群(外科手术后>内科治疗>妊娠患者)的影响,低分子肝素发生HIT的机率低于UFH,但两者之间有交叉反应。

     肝素应用过程中应监测血小板数量。

     首次应用UFH或LMWH治疗、在近100天内曾接受UFH治疗和治疗史不明确的患者,测定基础血小板数量,并在开始肝素治疗24小时之内重复测定。

     接受预防剂量LMWH治疗的术后患者或第一次UFH治疗后开始LMWH治疗的内科/产科患者(HIT危险为0.1%-1%),每隔两天或三天进行血小板监测。

      持续应用肝素者,持续监测从第4天持续到第14天或直到停止使用肝素。

      仅接受LMWH治疗的内科/产科患者可能无需常规监测血小板数量。

     

高度可疑或确诊的HIT患者,无论是否出现血栓形成,均应停止肝素,采用其他凝血酶抑制剂替代,如水蛭素、argatroban、bivalirudin或danapariod。不能应用华法林,也不建议输注血小板。

溶栓治疗   

抗凝治疗能明显降低VTE患者的死亡率和复发率。理论上,溶栓药物可以溶解血栓,使阻塞的血管开通,与抗凝比较,溶栓能更加迅速改善影像学和血流动力学异常,但这些获益是短暂的,对大多数VTE患者溶栓和抗凝治疗的临床预后如死亡率或症状缓解没有差异。因此,对VTE尤其是急性肺栓塞究竟哪些选择溶栓哪些选择抗凝治疗,一直存在争议。DVT溶栓治疗的主要争议是能否预防PTS发生。评价抗凝和溶栓治疗的获益同时兼顾治疗的风险,如出血。

适应证:大多数VTE患者,不推荐常规应用静脉溶栓治疗,下列情况应该考虑:

    新发生的大面积髂股血管DVT患者,尽管经足量肝素治疗仍存在因静脉闭塞继发肢体坏疽危险的患者。

     急性大面积PE、血流动力学不稳定、无出血倾向的患者。

     对于超声证实存在右室功能不全且血流动力学稳定患者,需要进一步研究证实溶栓治疗是否优于抗凝。

      某些急性上肢DVT患者,例如出血危险低和最近新出现症状,建议给予短程溶栓治疗,但目前还没有RCTs评估溶栓治疗上肢DVT的有效性和安全性。

溶栓的时间窗:

   

早期研究显示,早期溶栓获益增加。在UPET研究中,对于症状发作小于2天的患者尿激酶疗效优于症状发作2-5天的患者。随后溶栓的时间窗扩大到14天,并显示在PE发作后相对较长的时间内溶栓治疗均可获益。总之,随着时间延长溶栓的疗效逐渐降低。因此,PE发作后立即溶栓的患者最佳,但14天仍可获益,越早越好。

溶栓药物

u       建议使用短期静滴溶栓优于长时间静滴。

u       链激酶首先予负荷量250000IU,随后100000IU/h滴注24h;

u       尿激酶负荷量为4400IU/kg,继以2200IU/kg滴注12h;

u       tPA100mg滴注2h,同时合用肝素。

u       Reteplase治疗VTE显示了迅速溶解血栓的前景,用法:间断30分钟分两次静脉推注10U,但尚未批准。

溶栓前应该充分评价并去除可能使患者出血危险增加的因素。详细的询问病史和体格检查以发现是否有胃肠道出血或颅内出血病变的征象。必要的实验室检查包括:血红蛋白、血细胞压积和血小板计数,血型以备输血时用。

溶栓的禁忌证近期(2个月内)脑血管疾病发作,或颅内或脊柱创伤或手术

      活动性颅内出血(动脉瘤、血管畸型或肿瘤)

      严重内脏出血(6个月内)

      未控制的高血压

      出血倾向,包括严重的肾功能衰竭和肝脏疾病

      近期(10天)大手术,不可压迫的穿刺、器官活检或分娩

      近期严重或轻微的创伤,包括心肺复苏

      感染性心内膜炎

      妊娠

      出血性视网膜病变

      心包炎

      动脉瘤

 

 

二、非药物治疗方法制动传统上DVT患者在抗凝治疗的同时建议卧床休息几天,以避免栓子脱落造成PE。两个小样本随机研究显示:在抗凝治疗基础上,卧床休息不能降低无症状PE的发生。而早期活动和下肢压迫的患者疼痛和肿胀的缓解更快。建议能活动的DVT患者不需卧床休息。在积极有效地抗凝治疗下,患者在能耐受的情况下推荐离床活动。

腔静脉滤器对于大多数DVT患者,不推荐在抗凝基础上常规使用腔静脉滤器。阻断下腔静脉最常用的方法是Greenfield和Rutherford发明的滤器。

适应证:

●  近端静脉血栓形成患者存在抗凝禁忌或并发症;

● PE复发高危患者存在抗凝禁忌证或并发症;

●  某些急性上肢DVT患者,如存在抗凝禁忌证,应考虑置入上腔静脉滤器;

●  经充分的抗凝治疗血栓栓塞(DVT/PE)仍复发;

●  肝素诱导的血小板减少症;

●  伴肺动脉高压的慢性复发性PE,外科肺动脉取栓术或肺动脉血栓内膜切除术操作。

●   植入滤器的禁忌证包括:静脉解剖异常、妊娠、欲置入部位近端出现栓子。

一旦置入滤器即应恢复抗凝治疗,因为单用滤器不能有效治疗DVT。有关腔静脉滤器的多数研究是非对照设计,其中不少结果不完整,可信度较低。静脉滤器发展的新方向是可拔除的腔静脉滤器。

介入和外科治疗1.导管溶栓治疗DVT

● 不推荐常规使用导管引导的溶栓治疗。

● 对闭塞性髂股DVT,需要挽救肢体的患者考虑迅速去除血栓,恢复静脉血流。

● 最常用的溶栓药是尿激酶和tPA,但并没有设计良好的研究为依据。

● 导管定向溶栓可引起局部和全身出血,应仔细评估获益/风险。

2.导管抽吸或破碎和外科血栓切除术治疗DVT

●  对绝大多数近端DVT患者不推荐静脉血栓切除术。

●  适应证:某些病情危重不能接受溶栓治疗或没有充分的时间进行静脉溶栓的患者;创伤后、术后或产后血栓形成的近端DVT患者,并且年龄小于40岁。

●  对于某些“股青肿”患者可以考虑采用该方法。

●   外科血栓切除术常并发血栓复发,很多患者需要二次扩张和/或再次介入治疗和长期抗凝。

3.导管抽吸或粉碎术治疗PE

目前虽然研发了多种新型装置,但是还缺乏强力推荐的经验,也可以与药物联合应用。

●   对于大多数PE患者,不推荐使用机械方法治疗。

●   对于某些不能接受溶栓治疗病情严重的患者,或病情严重没有充分时间进行静脉溶栓治疗的患者,可以采用。

4. 肺动脉血栓切除术治疗PE

    

当药物治疗失败时,具备经验丰富的心脏外科团队时,紧急情况下可采用肺动脉血栓切除术。其适应证为:(1)大块PE;(2)经过肝素和复苏等措施,血流动力学仍不稳定(休克);(3)溶栓失败或溶栓禁忌;(4)某些急性上肢DVT患者,如抗凝或溶栓治疗失败但症状持续存在,建议采用外科血栓切除术或导管抽吸术。

 

长期治疗    

肺栓塞、近端静脉血栓形成(腘、股和髂静脉血栓形成)以及腓肠肌深静脉血栓的患者均需长期治疗,尤其是危险因素未知或不能去除的患者,长期治疗的时间未完全明确,但有延长的趋势。1.维生素K拮抗剂(VKA)

     VKA是大多数下肢DVT/PE患者长期治疗的首选。长期使用调整剂量VKA(如华法林或醋酸香豆素)能十分有效的预防VTE复发。

     

剂量和强度:两项随机试验结果显示低强度华法林治疗比安慰剂有效,但不如标准强度治疗(INR2.0~3.0),也没有减少出血并发症。高强度华法林治疗(INR,3.1~4.0)不能增加抗栓保护作用,且严重出血的危险性高(20%)。治疗期间应使INR保持在2.5(INR范围2.0~3.0);反对高强度(INR3.1~4.0)和低强度(INR1.5~1.9)

治疗。

2.LMWH

●    对于VKA有禁忌(如妊娠)、无法应用或合并癌症患者;

●   大多数DVT/PE合并癌症的患者,LMWH治疗至少3个月到6个月,由于VKAs。在随机临床试

验中确切证实长期治疗有效的LMWH是达肝素,先以200IU/kg体重,每天一次,治疗1个月,随后减至150IU/kg或Tinzaparin

175IU/kg,皮下注射,每天一次。

●   上肢静脉血栓还没有关于长期使用LMWH疗效的研究。

3.皮下注射UFH

      调整剂量皮下UFH是DVT长期治疗的有效方法,妊娠期DVT患者的长期治疗中人可考虑UFH。

长期治疗的疗程:

●  接受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险-获益。

●  建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成,或反复监测血浆D-二聚体水平。

 

 

VTE长期治疗疗程

      患者特征治疗推荐

      一过性(可逆性)危险因素造成的首次发作DVT(近端静脉血栓形成或局限于腓静脉的有症状DVT)VKA治疗3月,优于短期治疗

      首次发生的PE,一过性(可逆性)危险因素造成VKA治疗≥3个月

      首次发生的特发性DVT/PEVKA治疗至少6个月到12个月

      考虑无限期VKA治疗

      DVT/PE合并癌症LMWH抗凝3-6个月*

      推荐无限期治疗或直到癌症治愈

      抗磷脂抗体阳性(APLAs)或具有两个以上血栓形成倾向因素(如同时具有因子V

      Leiden和凝血酶原20210基因突变)患者首次发生DVT/PEVKA治疗12个月

      

      建议VKA无限期进行抗凝治疗

      首次发生DVT/PE伴下列情况:具有抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺陷而首次发生DVT的患者,或因子V

      Leiden和凝血酶原20210基因突变、同型半胱胺酸血症或因子VIII水平超过正常的第90百分位数VKA治疗6到12个月

      

      建议VKA无限期持续治疗

      发生两次以上客观证据证实的DVT/PE建议VKA无限期持续治疗

 

弹力加压袜或弹力绷带

u       DVT发作后2年内,推荐使用踝部压力达到30~40mmHg的弹力加压袜。

●    上肢DVT伴有持续水肿和疼痛的患者,建议使用弹力绷带以缓解症状。

其它治疗血栓栓塞后综合征(PTS)血栓栓塞后综合征(或静脉炎后综合征)定义为既往有静脉血栓形成患者一系列症状和体征的统称,常称为慢性静脉功能不全。最突出症状是慢性体位依赖性肿张和疼痛或局部不适。症状严重程度随时间而不同,最严重的表现是踝部静脉溃疡。

●   PTS导致腿部轻度水肿患者,建议使用弹力加压袜;

●   PTS导致腿部严重水肿患者,建议使用间断气囊压迫;

●   PTS引起的轻度水肿患者,建议使用芦丁

血栓性浅静脉炎

●     输液并发的血栓性浅静脉炎患者,建议外用双氯芬酸凝胶剂或口服双氯芬酸。

●     对于自发性血栓性浅静脉炎患者,建议使用中等剂量UFH或LMWH治疗至少4周。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH)

●     肺动脉血栓内膜切除术是当前CTPH患者缓解症状延长生命的唯一疗法。还没有RCTs比较外科治疗与药物治疗,如使用长期抗凝或肺血管扩张剂。

●   仅肺段血管或更近端动脉内血栓适合手术切除。

●   需要再有经验的外科/内科医疗小组看护下进行

●   远端血管血栓(亚段或较小段)或合并严重疾病不是外科手术的指征。

●   肺动脉血栓内膜切除术后,应终生服用VKA目标 INR2.0~3.0,

●   在进行肺动脉血栓内膜切除术治疗CTPH患者之前或术中,建议放置腔静脉滤器

 

总结

     

静脉血栓栓塞性疾病得到了越来越多的重视,随着抗凝药物的进展,抗凝的简便和无需监测成为了治疗的趋势。因此,低分子肝素在预防和治疗中占有重要的地位。新型药物磺达肝癸钠在预防和治疗静脉血栓栓塞症中进行了大量研究,尤其是骨科关节置换术血栓栓塞的预防已成为首选的抗凝药物。但在治疗中的价值还有待于进一步证实。但无论是预防和治疗中仍存在很多未解决的问题,如溶栓治疗的适应证,血栓栓塞预防的指征和用药时间等,PTS和CTPH的治疗没有理想的方法。总之,静脉血栓栓塞一旦发生后果严重,应该强调以预防为主,治疗中更应该强调循证。建议血栓栓塞疾病门诊,规范治疗监测和病人管理。才能从上游控制,保证治疗的持续性和有效性,缩小临床实际与医学证据的差距。统一对血栓疾病的认识,规范医疗行为,建立合理的立体预防体系,显得十分重要和迫切。

 

 

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倪卫兵 主任医师

南通市中医院 心血管内科

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