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倪文琼 三甲
倪文琼 主任医师
郑州大学附属郑州中心医院 皮肤科

尖锐湿疣综述

 

一、概述

尖锐湿疣(CondylomaAcuminatum,CA)又称生殖器疣、性病疣,是由HPV引起的生殖器、会阴和肛门等部位的良性表皮肿瘤,属七种上报STD之一。郑州大学附属郑州中心医院皮肤科倪文琼

二、流行病学

流行病学(国外)

WHO估计:每年新发CA3000万

美国:1996年16.9万例1984年115万例­6倍

英国:CA发病仅次于NGU、淋病

HPV感染率:1.5%~44.3%(PAP正常)

男性尿道、阴茎、肛周:12%~28%

性活跃成人:>50%感染过1种以上HPV

 

流性病学(国内)

1990年-2000年CA发病情况

三、病原学

人乳头瘤病毒(HumanPapillomavirus,HPV)——寻常疣、扁平疣、跖疣、尖锐湿疣、疣状表皮发育不良,属于乳头多瘤空泡病毒(乳多空病毒)科,球形,正二十面体,直径50-55nm,无包膜,表面72个病毒壳粒包被,双链环状DNA,迄今为止,该病毒尚无动物模型,不能在体外进行大量培养,人是唯一宿主。三种鳞状上皮(皮肤、粘膜、化生的)对HPV感染都敏感。

人乳头瘤病毒是一种常见感染复层上皮细胞,并引起乳头瘤样改变及良,其中和尖锐湿疣密切相关的有HPV6,11,16和18四型,HPV6,11属粘膜型中引起人类良性增生性病变的低危型。

HPV属双链单分子DNA环状结构,无壳,长约7900个碱基对,病毒基因组DNA长715~810kb,含8个开放阅读框(openreadingframes,ORFs),ORFs间可部分或全部重叠。根据功能分3个区,即非编码区(noncodingregion),早期区(earlyregion)(包括E1,E2,E3,E4,E5,E6和E7)和晚期区lateregion)(包括L1和L2)。早期病毒基因有识码功能(encode),这对于建立感染启动病毒DNA复制十分重要。晚期病毒基因的表达多在病毒DNA放大之后,与病毒颗粒的组装有关。L1结构保守,是主要的种特异性抗原;L2是型特异性抗原。

HPV分型——基因组的分子杂交;已确定基因组全序列:>80种(其中20种证实与宫颈肿瘤相关);序列未清:>50种;免疫功能低下及外伤者易感染HPV。

 

HPV分型与相关疾病(见幻灯图表)

 

尖锐湿疣传播方式

一、性行为传染

接吻、触摸和性交等性行为均可以传播性病,性行为中性交是最主要的传播途径,这种途径的感染率占全部病人的95%以上。直接性接触之所以能传播疾病有以下几方面的原因:

(一)生殖器直接接触病原体:性交的一方生殖器上有病原体存在,另一方的生殖器就将直接接触病原体,这是性交传染性病的主要原因。

(二)生殖器组织压力增加而造成易损伤状态:双方生殖器均处于充血状态,组织内压力增加易于发生损伤。在冲击和摩擦后可发生肉眼很难发现的上皮组织损伤,病原体可以从这些损伤部位侵入生殖器的皮肤和粘膜。

(三)腺孔开放易于感染:直接性接触肯定是最普遍的传播方式,常伴发其他性病以及50%~60%病例的性伴受感染可说明这一点。越是近期损害越有传染性,1次性接触估计有50%被传染的可能。病期在3个月左右者传染性最强,故在性混乱者之间最易感染。肛管和肛周CA,较常见于肛门一生殖器性交。

二、非性行为的直接接触

直接接触病人也能传染性病,但发生率较低,主要是接触病变部位及病人的分泌物。

接触病变部位:接触病人的病变部位和分泌物必须是病变部位表面有糜烂和溃疡面,而另~方的皮肤必须有破伤,这样病原体才能侵入。临床中直接接触感染的病例很少。

接触病人的分泌物:分泌物内有大量病原体,接触时也易感染,因此要妥善处理病人的

分泌物。

直接非性接触发生于某些病例,特别是在某些儿童中。分娩时新生儿经产道受感染,其危险性尚不清楚,此种受染的严重性在于后发的喉乳头瘤病。

三、间接接触

病人的衣服和被褥常被分泌物污染,尤其是病人的内裤,常被生殖器上的病变或分泌物污染,因此接触病人所用的衣服、被褥、物品、用具、便器等物品也有可能传染。患者手指也同样可检出HPVDNA,提示患者通过手指触摸生殖器也可造成传染。间接接触同样可能传染。因为HPV很有抵抗性,这样可解释通过污染物品传染的可能性。近来有科学家通过聚合酶链式反应(PCR)研究,对CA患者的内裤及正常阴道拭子的HPVDNA检测,检出HPV,提示CA病人污染的内裤可能是交叉或自身传染的传染源。

四、医源性感染

医源性感染主要是由以下的原因造成的:

·防护不严格

检查和处置性病病人应做必要的防护,比如应穿工作服、带手术帽、带橡皮手套。如果手上有皮肤损伤就更应该做好防护工作,以防接触感染。

·消毒不严格

检查病人用过的器械,用后应浸泡在来苏水、新洁尔灭或过氧乙酸等溶液中灭菌,然后用自来水或蒸馏水冲洗,最后再经过高压灭菌或煮沸消毒。

四、发病机理与免疫

1.发病机理

(1)复层鳞状上皮的亲和性

     各型HPV均对复层鳞状上皮有亲和性,但其特异性随解剖部位不同而异。例如:HPV1在重度角化的掌跖皮肤中复制,HPV16在生殖器部位皮肤中复制,HPV11在生殖器和喉上皮中复制。

(2)病毒基因的作用

HPV在进入上皮浅层后,单个病毒基因组寄居于上皮基底细胞,每个细胞内保持染色体外环状双链DNA拷贝1-2个。病毒DNA早期基因负责DNA复制、转录调节和转化。晚期基因编码病毒衣壳的结构蛋白。由于完成病毒生活周期所需的条件极难模拟,故其在体外组织培养中繁殖极为困难。

(3)病毒的入侵、感染、增生

病毒通过上皮缺损而接种于活的表皮。病毒复制,病毒蛋白(E1-E4)可使胞质角蛋白细丝网架崩溃,从而出事病毒颗粒释放,导致其它部位的直接接种或脱落至环境中。

(4)发育不良及肿瘤

高危型HPV的致癌潜力依赖于病毒调节基因E6、E7的高表达,其产物在细胞转化和永生化中起重要作用,如E6蛋白使P53失活,E7蛋白干扰抑癌蛋白Rb与转录因子E2F的结合而导致细胞增殖周期紊乱。

2.免疫

近年来的研究表明,CA的发生、消退、复发及癌变与机体的免疫功能密切相关。许多中外学者均认为机体对CA的特异性免疫主要是细胞免疫,CA患者存在细胞免疫受抑制现象。

(1)CA患者的细胞免疫功能显著异常

①CD8+细胞升高,CD8+/CD8+比值下降,自然杀伤细胞活性降低

通过对自然杀伤细胞(NK)活性的测定表明,CA患者的NK活性降低,特别是长病程(病程大于6个月)的CA患者NK活性明显低于短病程(病程小于3个月)的CA患者。表明CA患者NK活性的改变与病程有密切关系。

②Th1型细胞因子(γ-干扰素,IL-2、IL-12)减少,Th2型细胞因子(IL-6、IL-10)升高

通过对白介素(IL)以及干扰素(IFN)的测定、发现IFN-γ水平降低使Th1和Th2细胞优势性互相转换所引起的一系列细胞免疫反应抑制效应在CA发病中起着重要作用。现己证明,CA患者γ-干扰素,IL-2的产生能力降低,这种组织因子水平的降低与外周血CD8+增多有关。CA患者血清中可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)水平增高,提示CA患者其免疫抑制可能与sIL-2R增高有关。

③CA病灶内Langerhans细胞(LC)数量减少

CA的病原体HPV存在于患者皮损的表皮细胞胞核中,由于表皮中没有血管和淋巴管,HPV与血管及真皮组织中的免疫活性细胞接触受限制。因此在CA的免疫学研究中,表皮内的免疫介导细胞—LC具有特别重要的意义。HPV感染的表皮或尖锐湿疣病损中LC减少和形态异常的确切原因尚不清楚,目前认为有以下几种可能:①HPV感染对LC的直接细胞毒作用,或从上皮内迁移到局部淋巴结的LC数量增加;②HPV感染导致表皮角朊细胞发生变化,从而影响了LC迁移至皮损处;③HPV感染使LC离开病变部位,经过表皮基底膜进入真皮;④HPV感染影响了表皮细胞因子的产生,因为LC的成熟依赖于这些细胞因子的作用,从而使表皮内LC出现成熟障碍;⑤HPV直接感染了LC,而随之发生细胞异常病理变化;⑥HPV及其释放物使LC胞壁的抗原性发生改变。
    ④红细胞免疫功能低下

有学者发现CA患者的C3b受体花环率明显降低,红细胞免疫复合物(CIC)花环率明显升高,与正常对照组比较有显著性差异,表现为继发性红细胞免疫功能低下,说明除了淋巴细胞免疫功能变化以外,红细胞免疫功能的改变在CA的发病过程中也起一定作用。

    (2)体液免疫

目前血清学研究结果包括:

①     晚期蛋白抗休产生率为25%~65%,较抗早期蛋白抗体产生率高。

②     检测到的HPV抗体似有型特异性,无交叉反应。

③     抗HPV16E7抗体与宫颈癌的存在有密切关系。

④     抗HPV16E4抗体也是发生宫颈癌复发或近期HPV感染的标志。

⑤     已证明HPV16或18型肿瘤体阳性患者中,仅50%~70%可检出该抗体。

HPV感染和肿瘤的发生
  (一)HPV与皮肤肿瘤的发生有关
  它在皮肤癌和其他解剖部位的肿瘤似乎起决定作用。口腔良性赘生物和癌前病变,皮肤鳞状细胞癌组织中可发现HPV-11、16、18型DNA,曾报道喉部HPV-6乳头瘤恶变成喉癌,皮肤疣状表皮发育不良(EV)是HPV潜在致癌作用的证据,EV皮损中发现多种HPV型DNA,并在患者皮肤鳞状细胞癌中检出HPV-5、8、14、17及20型,皮肤鳞状细胞癌似乎是由先已存在的病毒性损害恶变而来。
  (二)尖锐湿疣与肛门生殖器癌
  生殖器癌与HPV类型有一定的关系。利用DNA杂交技术发现生殖器癌组织中存在HPV-6、11、16、18型等。
  1.宫颈癌:根据HPV与宫颈癌的关系,可将其分为两大类型:低危型主要指HPV-6、11型,高危型是指HPV-16、18型,Gissmann等观察到在侵袭性宫颈癌中,有57.4%患者存在着HPV-16、18型,其他学者也有相同发现。还有人从侵袭性宫颈癌中分离出HPV-33和35型。
  2.皮肤鳞状细胞癌(SCC):HPV感染而发生的CA也可能是癌前损害,并可发展成肛门生殖器SCC,这表明HPV是女阴、阴茎及肛门生殖器SCC的重要因素。CA,巨大CA和疣状SCC组成一个生殖器癌前病变和癌的损害病谱,有些部位生殖器癌病例在其周围皮肤有CA存在,有时肉眼见为典型的CA,但组织学检查中发现SCC的孤立病灶。
  3.鲍温样丘疹病:常见于阴茎、女阴或肛门周围,曾在皮损内发现HPV-16型DNA。

五、临床表现

男:女1.5:1.1

潜伏期:1-9个月,平均3个月

好发部位:男性:冠状沟、龟头、包皮、系带、尿道口、肛门、阴茎体、阴囊、会阴等

女性:大阴唇、小阴唇、阴蒂、尿道口、阴道、宫颈、肛门等

其他部位:阴阜、手指、口腔、舌、乳房等

 

皮损形态:与部位有关

•黏膜湿润处(龟头、小阴唇、尿道口、阴道口、肛周)——颗粒状、乳头状、菜花状,触之易出血

•皱褶处(冠状沟、大小阴唇间)——条索状、鸡冠状

•干燥处(阴茎体、阴囊、大阴唇、阴阜)——半球形丘疹、丝状、菜花状

•宫颈——灰白色扁平丘疹或斑块

 

巨大型CA(Buschke-Lowenstein巨大型CA)

直径>3cm;乳头状、菜花状,似癌,组织病理为良性;可并发细菌感染,出现渗液、糜烂、出血、恶臭。

症状

绝大多数:无;少数:局部瘙痒、灼痛;女性白带增多、性交疼痛。

 

•显性感染

•亚临床感染:外观正常,醋酸白试验(+)

•隐性感染:外观正常,醋酸白试验(-),分子生物学检测(+),有传染性,可能由亚临床感染转变为显性感染

六、实验室检查

实验室检查
  一、醋酸白试验、甲苯胺蓝试验
  用3-5%醋酸外涂疣体2-5分钟,病灶部位变白稍隆起,肛门病损可能需要15分钟。本试验的原理是蛋白质与酸凝固变白的结果,HPV感染细胞产生的角蛋白与正常的未感染上皮细胞产生的不同,只有前者才能被醋酸脱色。醋酸白试验检测HPV的敏感性很高,它比常规检测观察组织学变化还好。但偶尔在上皮增厚或外伤擦破病例中出现假阳性、假阳性变白迹象显得界限不清和不规则。美国CDC提示,醋酸白试验并不是特异试验,且假阳性较常见。

甲苯胺蓝试验
    试验机理 甲苯胺蓝是一种细胞核的染色剂,可停留在细胞核成分较多的组织中。由于皮肤粘膜的角质蛋白可阻止甲苯胺蓝的穿透性,故可用作检测发生于体表皮肤粘膜等部位的增生性肿瘤。尖锐湿疣也属于一种增生性疾病,其病变组织中细胞核大、深染的凹空细胞可使着色的甲苯胺蓝不易被清除掉,因此可用于尖锐湿疣的诊断与鉴别诊断。

二、尿道镜、膀胱镜与阴道镜检查
在男性位于尿道内,在女性位于阴道壁或宫颈部位的尖锐湿疣,以及位于膀胱内的尖锐湿疣,不能用肉眼直接看到,或用肉眼观察时可能会因光线不足、视野范围太小等原因而看不清楚而造成漏诊,这时可用尿道镜、膀胱镜或阴道镜放大局部组织形态来进行检查,并可提高尖锐湿疣的诊断率。
   三、抗HPV衣壳抗原的免疫组织化学检查

用HPV免疫动物后产生的多克隆抗体查组织HPV抗原。常用过氧化物酶抗过氧化物酶方法(即PAP),显示湿疣内的病毒蛋白,以证明疣损害中有病毒抗原。HPV蛋白阳性时,尖锐湿疣的浅表上皮细胞内可出现淡红色的弱阳性反应。)还有PAAP、ABC法等。在空泡细胞核内见到棕褐色颗粒状沉着为阳性。检测率低。敏感性不高。不能分型。阳性率40-60%。
  四、病理检查
  主要为角化不全,棘层高度肥厚,乳头瘤样增生,表皮突增厚,延长,其增生程度可似假性上皮瘤样。刺细胞和基底细胞并有相当数量的核分裂、颇似癌变。但细胞排列规则,且增生上皮和真皮之间界限清楚。其特点为粒层和刺层上部细胞有明显的空泡形成。此种空泡细胞较正常大,胞浆着色淡、中央有大而圆,深嗜碱性的核。通常真皮水肿、毛细血管扩张以及周围较致密的慢性炎性浸润。Bushke-loewenstein巨大型尖锐湿疣,表皮极度向下生长,代替了其下面的组织、易与鳞状细胞相混,故须多次活检。若有缓慢发展之倾向,则为一种低度恶变的过程,即所谓疣状癌。
  五、基因诊断
  迄今,HPV难于用传统的病毒培养及血清学技术检测,主要实验诊断技术是核酸杂交。近年来发展的PCR方法具有特异、敏感、简便、快速等优点,为HPV检测开辟了新途径。一般情况下,PCR扩增产物经凝胶电泳,观察产生的DNA可直接作出诊断。

A、聚和酶链反应:-PCR。近年来发展的PCR方法具有特异、敏感、简便、快速等优点,为HPV检测开辟了新途径。用PCR方法检测HPV比核酸杂交方法优越。其敏感性高,GP-PCR方法中若以凝胶电泳直接分析结果,可检出标本中200个拷贝的HPV DNA,若以核酸杂交检测PCR产物,敏感性提高,能检出10个拷贝的HPV DNA。
   用刮板或生理盐水浸润的棉棒从阴道和宫颈外口取分泌物和细胞。在作细胞学检查的同时,将标本放入5ml含有0.05%硫柳汞的PBS中,用PBS离心(3000g,10min)洗涤2次,沉积细胞重悬于1mlPBS中,取0.5ml细胞悬液抽提DNA。
   PCR检测可见特异性HPV-DNA扩增区带。鉴于PCR技术的高度敏感性,以生殖道脱落细胞为检材足以满足试验要求,避免了活检取材、研磨组织繁杂操作。一般情况下,PCR扩增产物经凝胶电泳,观察产生的DNA可直接作出诊断。因此,PCR技术检测HPV实验周期短、简便快速。不足之处为不能定位,不知病毒是否活、死。易出现假阳性。愈后相当长的时间内可持续阳性。特异性也逐渐降低。 

 B、DNA杂交法:HPVDNA分子杂交技术。如PCK法。EGFR免疫染色法。CP—14(Leu—M3)免疫染色法(荧光显微镜400倍可看到3个以上荧光点为阳性)。可以分型,核酸杂交可检出HPV-DNA相关序列,PCR检测可见特异性HPV-DNA扩增区带。,但烦琐、昂贵。需要一定的设备和条件。
     六、基因芯片技术

基因芯片技术诊断尖锐湿疣,但由于成本仍高,并且依赖PCR将结果放大,只适用于实验室研究,在近年难以推广。

醋酸白试验:5%醋酸3~5min,肛周15min,可与放大镜或阴道镜结合应用。

原理:被HPV感染的上皮细胞角蛋白与醋酸发生凝固反应而变白

应用:辅助不典型皮损的诊断

发现早期极小的损害

检测宫颈亚临床感染

对高危人群进行亚临床感染的筛查

醋酸白试验的假阳性:可高达25%

尿道炎、包皮龟头炎®上皮增厚

假阳性:变白区界限不清,不规则

组织病理

•角化过度,角化不全,棘层肥厚呈乳头瘤样增生或假性上皮瘤样增生

•特征:凹空细胞(Koilocyte)

•真皮毛细血管扩张,周围中等数量淋巴细胞和组织细胞浸润

关于挖空细胞的本质

国内外学者对挖空细胞性质认识不一致,根据各自研究结果做出了各种病理诊断标准。其中在国内外影响较大是Nuoro等提出的异型挖空细胞,强调核增大、双核的挖空细胞才有诊断意义。他的这一观点一直影响着我国最近出版的病理学中相关的内容。

现研究结果中,光镜、电镜形态学所见和原位末端标记所得信息,完整地说明挖空细胞的本质是凋亡。引起的形态学和分子生物学方面均具有上述一般细胞凋亡的特征,与以往国内外学者认为挖空细胞是异型增生或变性的说法截然不同。

镜检:在棘层中上部和颗粒层内有数量不等的挖空细胞,单个散在、群集或广泛分布。胞质空亮,核浓缩深染,核模皱缩呈波纹状,横切面呈不规则星形,纵切面呈毛虫样(与核分裂期核膜消失、染色体排列于赤道板形成毛虫样截然不同),挖空细胞邻近无炎细胞反应。

电镜:凋亡细胞核膜皱缩,染色质边集成半月形;胞质内质网扩张呈泡沫状,线粒体结构如常。之后,核固缩、碎裂,胞质皱缩、内陷将凋亡细胞分割,形成多个含有数目不等的细胞器和核碎片的凋亡小体。

凋亡细胞的分子生物学特征是DNA片段化,且以一种非常特异的方式产生100~200bp的整倍数DNA片段,可用DNA区带图谱、原位末端标记或其他方法在CA中加以证明。

其他微生物学检测

免疫组化:检测HPV抗原;分子生物学方法:检测HPVDNA;PCR;分子杂交

七、诊断

接触史;临床表现;实验室检查:醋酸白试验、组织病理、免疫组化、分子生物学方法

八、鉴别诊断

1.珍珠样阴茎丘疹

2.女阴假性湿疣

3.皮脂腺异位症

4.鲍文样丘疹病

5.扁平湿疣

6.疣状癌

7.生殖器鳞癌……

九、治疗

目的:去除疣体,改善症状和体征;

原则:合并其他STD的检查和治疗;性伴的检查和治疗;治疗期间避免性生活;腔口部位的CA应选用温和的治疗方式,避免创伤和疤痕形成等

治疗方案(请参照2003年世界卫生组织性传播感染处理指南)

 

1.  外用制剂

(1)5%5-Fu软膏 5-Fu是一种常用的抗肿瘤药物,它能抑制细胞的增殖,力量较为温和,一般需治疗2~3周。
(2)30%三氯醋酸 是一种强酸,可用来烧灼疣体,每周用药2次,要注意保护周围皮肤和粘膜。
(3)争光霉素、平阳霉素兑生理盐水,外涂患处,每周用药2~3次。
(4)3%的肽丁胺霜 外搽本药,每日2次,无不良副作用,尚可用于阴道内的尖锐湿疣。力量温和,需长期治疗。
(5)疣脱欣(鬼臼毒素溶液) 为新的高效的治疗尖锐湿疣的药物,无刺激性,外用局部,每日1次,连续3~5天即可。

先试用简单、安全、无痛的治疗。采用外用制剂(如鬼臼毒素、鬼臼树脂、乳酸、水杨酸、三氯醋酸、3%~6%福尔马林浸泡液、5-氟尿嘧啶或中药制剂)有效,尤其是鬼臼毒素和鬼臼树脂,它是目前治疗尖锐湿疣较有效的外用药。如果患者正确使用上述制剂,则很少发生明显的炎症和感染,如果治疗期间,用药部位疼痛剧烈,应中断治疗(最多3~5d)。使用外用制剂要强调遵嘱、忍耐和坚持的重要性。

 

2.  物理治疗

(1)     液氮

液氮疗法的技术快速而简单。液氮可通过喷雾器技术或直接使用一根棉花签。运用液氮是连续操作直到凝固边超出疣体1~2mm,此过程通常需10~15s。要使患者认识到一次不一定治愈疣,通常需要3次,理想的间隔期为3~4周。

是一种皮肤科常用的治疗方法,它是以液氮或二氧化碳干冰冷冻皮肤病损,使皮肤损害局部水肿、坏死,以达到治疗的目的。尖锐湿疣是由于尖锐湿疣病毒的感染,导致皮肤粘膜的良性增生。它有大量的小血管,增殖迅速。用冷冻的方法可使尖锐湿疣内结冰,形成组织局部的高度水肿,从而破坏疣体。冷冻治疗的最大好处是局部不留痕迹,治愈率约70%左右。可用喷雾法或直接接触法,适用于平坦较小的疣体。一般每周冷冻1次,连续2~3次。 

(2)     电灼

     是较老的一种治疗方法。过去皮肤科医师常用高频电刀或电烙铁烧灼寻常疣、色素痣及其他皮肤赘生物。它的特点是操作简单,见效快。高频电刀能直接切除和干燥疣体,治疗也较彻底,但是,电烧灼疮面愈合较缓慢。综上所述,电烧灼治疗,可用于任何尖锐湿疣的治疗,但是对施术者的技术要求较高,烧灼太过或不足都是有害的。同时要注意无菌操作,预防感染。

(3)     激光

激光治疗是皮肤性病科常用的治疗尖锐湿疣的方法。它的特点是见效快,在治疗的当时,疣体即可脱落。常用的是二氧化碳激光,烧灼疣体,一般1次即可使疣体脱落。但是,由于激光的光束过于集中的原故,激光治疗只适用于疣体较小的尖锐湿疣,如疣体较大,激光治疗很容易复发。

一般使用二氧化碳激光。

(4)     微波

微波治疗 是进入90年代后兴起的治疗方法。它的原理是利用微波的高频震动,使疣体内部水分蒸发,坏死脱落。微波治疗的特点是,疣体破坏彻底,不易复发,但创面恢复较慢,容易继发感染。所以微波治疗特别适用于治疗疣体较大的,孤立、散在的,同时要远离包皮系带的尖锐湿疣,以防损伤包皮系带,影响男性的性功能。

采用微波手术治疗机,利多卡因局麻,将杆状辐射探头尖端插入尖锐湿直达疣体基底,当看到就体变小、颜色变暗、由软变硬时,则热辐射凝固完成,即可抽出探头。凝固的病灶可以用镊子挟除。为防止复发,可对残存的基底部重复凝固一次。

(5)     手术切除(切除法、刮除法、结扎法)

尖锐湿疣一般不主张手术切除,因为手术治疗后,尖锐湿疣很容易复发,使治疗失败。但对带蒂的较大的疣体可考虑手术切除。有的患者尖锐湿疣生长过于迅速,或大如菜花,其他治疗十分困难,可考虑手术治疗。为防止复发,术后配合其他治疗。

(6)     包皮环切术

(7)     β-射线治疗

  应用β-射线治疗尖锐湿疣取得了较为满意的效果,该方法疗效高,无痛苦、无损伤、副作用少,复发率低,在临床上有推广价值。

 

3.  免疫治疗

(1)干扰素(IFN)

IFN-α、β、γ均已用于治疗CA,用药途径有外用、损害内注射、肌肉注射、皮下注射等。其作用机理是:抑制感染细胞增殖及减少病毒负荷;增加抑制性细胞因子、TGF-β的表达,随后抑制病毒E7基因。干扰素、白介Ⅱ,灵杆菌素,利百多联合应用,疗效较佳。

(2)干扰素诱导剂

多用聚肌胞、梯洛龙或和左旋咪唑。聚肌胞每日注射2 ml,连用10天,停药1-2月后,再继续用药。梯洛龙每日3次,每次300mg,停药4天,或隔日口服600mg。

 

4.其它

(1)抗癌药

 ① 5-氟脲嘧啶(5-F u):一般外用5%软膏或霜剂,每日2次,3周为一疗程。2.5%~5%氟脲嘧啶湿敷治疗阴茎、肛周尖锐湿疣,每次敷20分钟,每日一次,6次为一疗程。也可用聚乙二醇作基质,加入占其干质5%的5- F u粉剂制成栓剂,治疗男女尿道内尖锐湿疣,也可用5- F u基底注射,多者可分批注射。② 噻替哌:主要用于5-F u治疗失败的尿道内尖锐湿疣,每日用栓剂(每个含15mg),连用8天,也可将本品60mg加入10-15ml消毒水中,每周向尿道内滴注,保持半小时,副作用有尿道炎。亦可用本品10mg加入10ml浸泡患处,每日3次,每次半小时,治疗阴茎、龟头冠状沟湿疣,主要用于经其它方法治疗后,尚有残存疣体或复发者。也可将此溶液再稀释两倍浸泡局部,以预防复发。③ 秋水仙硷:可用2-8%的生理盐水溶液外涂,涂两次,间隔72小时治疗阴茎湿疣,涂后可出现表浅糜烂。 ④ 争光霉素或平阳霉素:用0.1%的生理盐水溶液作皮损内注射,每次总量限制在1毫升(1 mg),大多一次可愈。平阳霉素为争光霉素和博莱霉素的换代品,用法基本相同,亦有用平阳霉素10 mg溶于10%普鲁卡因20ml内注射。
   (2)损害内注射干扰素

作为皮肤疣的替换疗法,损害内注射干扰素已有报道。当前,生殖器疣是唯一批准的适应证。损害内注射干扰素(α-2b):1周注射3次,共3周。因治疗费用昂贵和“流感样”副作用而受限。

(3)系统治疗系统治疗的疗效不确切。

口服维甲酸类对特殊情况的尖锐湿疣可能有用(例如移植患者)。有报道认为口服西米替丁可用于尖锐湿疣的治疗,然而,双盲安慰剂对照试验并不支持该研究结果。实际上,近来的这些试验表明其优点不超过安慰剂。虽然西米替丁是一种无毒的药,但目前它尚未批准用于儿童。

(4)西多福韦(cidofovir)这是当前研究治疗尖锐湿疣的新的有希望的抗病毒药。是无环核苷酸类似物,通过抑制DNA聚合酶作用于许多DNA病毒。

(5)光动力治疗药物 

新型治疗方法ALA- PDT(光动力疗法),疗效确切,清除率高、复发率低。如艾拉,该药特点是:被HPV感染的细胞增生活跃,ALA可以选择性被增生细胞吸收,加上特定波长光照,可以杀死疣体组织。且临床前试验表明该疗法自身对HPV病毒亦具杀灭作用。
HPV疫苗

HPV疫苗设计主要针对HPV衣壳结构蛋白L1和癌蛋白E6、E7等特异性抗原。

大多数预防性疫苗为L1结构蛋白的病毒样颗粒(virus-likeparticles,VLP),通过诱导机体产生高水平中和抗体来预防HPV感染。部分VLP疫苗的临床试验已获得成功,有望作为预防宫颈癌计划的一部分,在未来十年内在全球内推广使用。

治疗性疫苗有E6和E7疫苗,包括多肽、融合蛋白、带衣壳的质粒DNA、复制不全腺病毒载体和重组牛痘病毒载体等疫苗,通过刺激机体产生特异性细胞免疫反应来治疗已有的HPV感染,研究尚处于初始阶段。动物试验和一期临床试验表明,这些疫苗的安全性、耐受性良好,但进一步的临床试验正在进行中,更充分的资料有望在未来数年中获得。

①1998年Ludewei等用淋巴脉络丛脑膜炎病毒特异性肽GP33O41冲击树枝状细胞,诱导特异性抗病毒免疫获得成功。

②有报道称以树枝状细胞为基础的HPV疫苗在体外试验及动物模型中已证实能引发特异性T淋巴细胞反应和皮损消退。

③在海德堡的德国癌症研究中心研制的喷鼻剂疫苗(EINNASENSPRATZURProvention)在体外试验及动物模型中获得成功。
妊娠对CA的影响

妊娠期由于盆腔血供丰富,体内雌激素水平高,细胞免疫中T辅助细胞与T抑制细胞的比值降低,加上孕期分泌物多,免疫力下降,因此,CA易复发,并且生长迅速。

CA对妊娠及新生儿的影响:迄今为止,HPV感染对胎儿、新生儿尚无造成流产、早产、死胎或致畸的报道,因此,妊娠期合并CA如果患者愿意继续妊娠,可保留妊娠。如疣体生长迅速,复发频繁,难以治愈,可以考虑终止妊娠。

妊娠期CA的治疗

妊娠期CA用药较局限,鬼臼树脂有致畸作用,5-氟尿嘧啶有动物致畸,免疫抑制剂副反应大,以上均为妊娠期禁用药。有学者推荐能用于妊娠期的药物与理疗:

①三氯醋酸,它不通过全身吸收,虽刺激周围皮肤引起刺痛,但不会引起炎性反应,无致畸作用。应用50%三氯醋酸涂于粘膜生长的CA,70%三氯醋涂于皮肤CA,涂药后局部发白,再上京万红,可减轻疼痛,3~7天1次,对较小单发性CA疗效好;

②冷冻:用一氧化氮冷冻疣体30~60秒,每2周1次,至疣体消失;

③病变范围较大者可采用CO2激光治疗,其特点为术后很少发生外阴肿胀及出血,无疤痕;

④外科手术:大的疣体需外科手术切除,但妊娠期疣体血管丰富,手术出血多,术后水肿反应大,故有人认为对宫颈、阴道穹隆巨型疣,期待胎儿存活剖宫产后再治疗。

妊娠期生殖道CA的分娩方式:妊娠期生殖道CA应于孕期积极彻底治疗,因疣体内寄居各种微生物可导致感染,影响会阴侧切伤口愈合,未经治疗的多发性CA或巨型CA应剖宫产结束分娩。对亚临床HPV感染应根据产科指征决定是否手术。但应避免新生儿出生时及出生后口腔、咽、气管、食道、胃粘膜的损伤,以免HPV通过破损的粘膜引起感染。

尖锐湿疣术后家庭护理注意事项

尖锐湿疣切除术是皮肤性病科常用的手术之一,治疗男女尖锐湿疣快速有效,安全系数高。目前有激光、电灼、微波、冷冻和直接切除等方法。无论何种疗法损伤皮肤在所难免。除巨大尖锐湿疣手术的住院观察外,大部分患者术后不住院,因此正确的家庭护理显得尤为重要。不少患者由于不注意休息,创面被污染或机械性损伤造成创面出血、感染、疼痛、皮下瘀血,甚至组织坏死,使创面延期愈合,影响治疗效果。下面几点提醒患者注意:

①术后需卧床休息3~4d,避免长时间站立、久坐。有些患者术后不好意思请假,坚持工作。由于局部血液循环不畅,直接导致组织高度水肿,影响创面干燥,结痂及上皮组织的修复。

②衣裤不宜过紧。术后创面一般不包扎,开放创面,保持干燥即可。宽松的衣裤不但能减少对创面的磨擦,保护创面,而且透气性好,有利于创面干燥。

③术后1~2d内创面周围的皮肤有轻微潮红、水肿是正常现象。这是麻药及手术刺激导致的机体反映。一般不需处理,特殊情况应及时请医护人员检查治疗,切不可自行处理。

④要特别注意创面卫生,保持创面清洁,如有污染,可用1‰新洁尔灭或3%硼酸溶液外洗即可,如条件允许用中药(荆芥、防风、双花、连翘、板兰根、木贼)煎汤外洗效果更好。

⑤治疗期间不得过性生活。特别是创面没有完全愈合前应严禁房事。观察期间可行房事,但必须采取屏障措施。

⑥治疗后避免不洁性行为。由于尖锐湿疣病毒潜伏期较长,愈合复发率较高。因此治疗后一定要遵守医嘱按时服药,并定期复查,以防再次感染及复发。

CA的复发问题

复发率30-60%,各种治疗方法均有复发的可能,尤其在治疗后3-6个月内,时间越长,复发机会越小

复发的可能原因:

1. 某些人群对HPV有遗传易感性

国内外学者进行了许多性传播疾病与HLA相关性的研究。某些人群HPV有一定的遗传易感性,或HPV与HLA-A1有共同相关抗原决定簇。

2. 病人污染的内裤检测出HPVDNA

CA病人污染的内裤检测出HPVDNA,因此推测内裤可能是交叉或自身传染的传染源,也是CA治疗失败和复发的原因之一。

3. CA的发生与雌激素有关

雌激素是HPV致病的重要辅助因素之一,临床研究发现孕妇感染HPV后,病变发展迅速,疣体体积增大明显,数量多,产后则明显消退。雌激素受体(estrogenreceptorER)与HPV感染和CA的发生有一定关系

4. 基底层、棘细胞深层、真皮层内含有HPV

国内外己较多地采用核酸杂交进行CA的病毒研究,采用生物素标记的核酸探针检测CAHPVDNA并进行分型,提示HPV在基底层和棘细胞深层有大量复制、转录,可能是临床上治愈后复发的病因机制。

分子杂交及基因方法检测到CA真皮内含有HPV。部分CA真皮内含有HPV,可能是导致CA复发的原因之一。

5. 阴囊处的亚临床感染是传播HPV的重要部位

阴囊处的HPV亚临床感染有22%发生在阴囊处,该处很可能是传播HPV的重要部位。

6.CA患者的细胞免疫功能显著异常

7.CA患者外周血HPV-DNA的检测

CA临床上治疗顽固,易于复发。本病的高复发率原因目前尚不清楚,血中的HPV也许为CA复发的原因之一。

Pao,唐旭等采用PCR技术检测CA患者皮损及外周血均在外周血单一核细胞(PBMC)中检测到HPVDNA,且与皮损型别有一致性,患者局部疣状损害较大,数目较多。因此提示病毒在局部大量繁殖有可能破坏局部基地膜带,通过真皮血管入血,推测PBMC中潜伏的HPVDNA可能是病毒感染复发的重要因素,可能影响到HPV感染者的细胞免疫反应。

Tseng等也发现宫颈刮片HPV16阳性的孕妇胎儿脐血中检测到HPV16DNA,认为PBMC中的HPVDNA可能是潜在的感染源,并经胎盘传给胎儿。

Karas等对一方患有CA的夫妇外周血及皮损HPV进行检测,发现CA患者外周血均有HPVDNA,更值得注意是未患CA的一方外周血也检测到HPVDNA。

最近有研究发现早期宫颈癌患者外周血检测到HPV16型和HPV18型E6基因的mRNA,表明HPV在外周血细胞有可能复制。

上述研究均证实在HPV感染的过程中HPV有可能经多种途径侵入到血中,可能复制,引起CA复发。此外,PBMC中检测到HPVDNA提示可能有性转播以外的途径经血行转播的可能,因此要考虑CA患者的生物安全性,或在输血时去除白细胞。

8.其他原因

此外CA治疗的不彻底或亚临床感染、包皮过长、伴有其他疾病或局部慢性炎症的刺激、伴有其它的STD、局部分泌物过多和卫生习惯不良、男性精液中有HPV-DNA的存在、和转化生长因子依细胞类型与生理环境不同而表现出促进或抑制作用,可能通过刺激CA间质细胞增生或经免疫作用而促进CA细胞增生等等,这些都是CA复发的原因

尖锐湿疣咨询电话:0371-67656736

倪文琼
倪文琼 主任医师
郑州大学附属郑州中心医院 皮肤科
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