首页 我的
宫大鑫 三甲
宫大鑫 副主任医师
中国医大一院 泌尿外科

膀胱肿瘤复发的研究进展

在美国男性中,膀胱癌是继前列腺癌,肺癌和结直肠癌之后排名第四位的常见恶性肿瘤,2008年估计约有68,810 例新发病例,约有14,100例病人死于该疾病[1]。而在我国,膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。膀胱癌是所有恶性肿瘤当中复发率最高的,经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)术后有10%~67%的患者会在12个月内复发,术后5年内有24%~84%的患者复发。但是膀胱肿瘤又具有恶性程度低,存活时间长的特点。许多患者,由于多次复发,需要多次手术,无数次复查,不仅医疗费用高,检查痛苦多,而且造成严重的心理负担。例如在美国,虽然前列腺癌常见,但是膀胱癌的花费是前列腺癌的两倍多,可达20.2亿美元。另外由于多次复发,生存期较长,随访率较高,可以积累丰富资料,对于探讨肿瘤的复发规律有重要的价值。中国医科大学附属第一医院泌尿外科宫大鑫

膀胱肿瘤的复发和多种临床因素有关,其中最重要的是肿瘤的分级和分期,其他因素,如肿瘤的数量,肿瘤大小,既往复发率,是否伴发原位癌,也是影响复发的重要因素。根据上述因素可以将膀胱癌分为低危组:单个,TaG1,直径≤3cm;高危组:T1G3,多中心,或者高复发,Cis;中危组:所有其他类型肿瘤,Ta-1,G1-2,多发,直径>3cm[2]。不同风险度的膀胱癌的复发风险是不同的,一年复发率为15-61%,五年复发率为31-78%。因此在临床膀胱镜检查,手术中,病理检查中应该注意对上述因素的进行准确详细的描述。例如经尿道膀胱肿瘤电切时,切除的标本必须包括肌层,否则将无法辨别肿瘤的分期为Ta, T1或者T2。较大肿瘤周围可能伴随原位癌,肿瘤周围粘膜应该单独切除送检。较大肿瘤三种切除成分,肿瘤组织,肌层组织和肿瘤周围组织,应分别送检。在切除时,应该尽量避免采用烧灼。坏死和烧灼的组织可能影响分期和分级。1973年的膀胱癌组织学分级法根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化3级,分别用grade l、2、3,2004年WHO公布了新的分级法,此分级法将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤、低分级和高分级尿路上皮癌。多种指南多推荐采用WHO(2004)分级法,目前还没有新的不同分级肿瘤复发率的报道,应该加强该方面的研究。

膀胱肿瘤属于多基因异常病变,其发生和多种基因有关,同样这些基因也影响着肿瘤的复发。目前已经发现膀胱癌的发生和TP53,P15,P16 ,RB , erb-b2, p21-ras, c-myc,  c-jun等基因的突变有关。另外3、5、9、7、11、17 号染色体的畸变,微卫星不稳定也影响着肿瘤的复发。尿液中发现如下肿瘤标志物,如膀胱肿瘤抗原,核基质蛋白22等,可以早期诊断和及早发现肿瘤复发。近年来发现的肿瘤标记物,如端粒酶、存活素(survivin)、透明质酸和透明质酸酶、黏液素-7、核基质蛋白(BLCA-4)、微卫星序列分析和单核苷酸多态性分析等,在诊断膀胱癌的研究中显示了较高的敏感性和特异性,可以用于肿瘤随访和复发诊断。膀胱肿瘤的发生和复发,可能和多种基因的突变有关,单一一种基因或者肿瘤标志物检测对诊断和预测肿瘤复发价值有限,应该联合应用,基因芯片技术可能是很好的解决途径。肿瘤的VEGF,PCNA,MVD等指标的检测,可以预测肿瘤的复发,单一指标价值不大,应综合分析。

已经有很多研究证实首次电切后有不同程度的肿瘤残余。肿瘤复发可能有四种因素,TUR不完全,病变被忽略,肿瘤术中种植,镜下病变发展成为肉眼病变。一篇报道综合分析了再次TUR肿瘤残余率,为33-76%,2-29%肿瘤分期有所增高[3]。部分学者主张常规进行再次TUR。而反对者认为再次TUR可以造成肿瘤的种植,可以导致肿瘤进展至肌层,血行和淋巴转移率增高。可以通过提高TUR技术来降低肿瘤的残余率。目前认为应该选择性的进行再次TUR。EAU指南认为,再次TUR应该再考虑在第一次TUR不完全时进行。例如较大肿瘤,多发肿瘤,送检标本中不含有肌肉组织,高级别非肌层浸润肿瘤, 或者首次TUR诊为T1期肿瘤。二次电切可以减少术后复发,但更应重视首次电切,如果能确切切除至深肌层,周边切除足够范围,没有必要行再次TUR。如果电切镜下难以明确是肌层组织,必要时术中肌层活检,明确基底是肌肉组织,术后没有必要再次TUR手术。术后三个月常规复查可以早期充分发现由于各种原因造成的肿瘤复发,而不至于造成延误诊治。

 

为预防膀胱肿瘤复发,可以采取膀胱灌注化疗。方案有术后即刻膀胱灌注化疗、术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗和BCG膀胱灌注化疗。 对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌,术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后,建议继续膀胱灌注化疗,每周1次,共4~8周,随后进行膀胱维持灌注化疗,每月1次,共6~12个月。灌注持续时间目前还是有争议的。非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率,也有研究发现维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率。膀胱灌注化疗常用药物包括阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、羟喜树碱等。不同医生有不同的选择,到底哪种药物最有效,最佳药物浓度是多少,目前还没有统一方案。不同的复发风险肿瘤患者应该采取什么样药物,什么样疗程,需要进一步研究优化。应该建立膀胱癌数据库,加强随访工作,探索膀胱癌复发规律,预防膀胱癌术后复发。

鉴于膀胱肿瘤多中心发生的特点,在膀胱肿瘤的随访过程中,应该同时考虑到上尿路发生肿瘤的可能性,应该进行相应的检查。何种膀胱肿瘤容易发生上尿路肿瘤,有多大风险,复查频率,应该采取何种检查还需要进一步研究。在膀胱肿瘤复发的早期诊断中,肿瘤标志物的筛查,特别是多种联合应用,可能有重要的价值。多种标志物有不同的价值,如何联合应用,选几种,有待于进一步研究。膀胱镜检查在膀胱肿瘤的随访中有不可取代的价值。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光膀胱镜检查能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、不典型增生或原位癌。最早期推荐行膀胱镜复查为每月一次,后来定为每三个月一次,时间至少可以追溯到1936年。定为三个月的原因文献还没有具体报道。美国泌尿协会推荐每三至六个月复查膀胱镜,共三年,以后每年一次[4]。美国国家综合癌症网也有类似推荐。有学者认为对于低级别 Ta 期肿瘤,如果彻底切除肿瘤,三个月后膀胱镜复查结果阴性的话,可以适当的降低复查频率。不分复发风险大小,对所有肿瘤患者采取相同的随访方案显然是不适当的,应该进一步深入研究,建立个性化的随访方案。

就膀胱癌复发机制有以下几种机制。(1)多中心病变学说。(2)肿瘤种植学说。(3)免疫抑制学说。(4)病变残留学说。除了这几种因素是膀胱癌术后复发的原因之外,尿中致癌物质的刺激可能是术后再发膀胱癌的直接原因。目前关于尿中致癌物质引发膀胱癌知之甚少,应该重视和加强膀胱癌患者尿中致癌物质的研究,探索膀胱癌发生和复发的机制,从而改变患者尿液中的成份,预防再发膀胱癌。

伴随着分子生物学的进步和检查手段的完善,人类在医学又面临许多的新的困惑,分子生物学的发展和检查手段的进步,并不能给疾病的治疗带来革命性的进步,我们必须以新的思维宏观的角度来处理扑面而来的万千复杂信息,得出科学结论和决策。中华医学会泌尿外科学分会已经成立了膀胱癌协作组,并建立了肿瘤随访数据库,为开展大规模,多中心,随机,对照,前瞻性研究提供了基础,为综合利用病人信息提供了可能。以数据库为基础,建立人工神经网络,可以提供成本效益最优的随访方案,膀胱镜和细胞学的检查的间隔可能根据病人复发风险不同而调整,而不是固定的。已经有这样的经验模型提供了成功的非线性随访策略。神经网络可以预测肿瘤复发和进展风险,改善诊断手段,优化治疗手段,改变传统随访策略。

参考文献:

1.       American Cancer Society. Cancer Fascts and Figures. 2008. Atlanta.

2.       Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49:466-477.

3.       Sivalingam S, Probert JL, Schwaibold H. The role of repeat transurethral resection in the management of high-risk superficial transitional cell bladder cancer. BJU Int. 2005;96:7597-7562.

4.       Morey SS. American Urological Association issues guidelines on the management of bladder cancer. Am Fam Physician. 2000;61:3734-3736.

  

宫大鑫
宫大鑫 副主任医师
中国医大一院 泌尿外科
问医生 问医生 去挂号 去挂号
App 内打开