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潘慧 三甲
潘慧 主任医师
北京协和医院 内分泌科

垂体功能低减

垂体功能低下

重点

l         垂体功能低下是指一种或多种垂体激素全部或部分缺失。北京协和医院内分泌科潘慧

l         垂体功能低下可由遗传缺陷或下丘脑释放激素缺陷造成,但垂体本身的疾病更为常见,包括继发于肿物占位或侵犯、自身免疫或感染性疾病、血管性疾病、放射损害或外伤所造成的垂体组织破坏。

l         垂体卒中可导致皮质功能低下,从而威胁生命。

l         淋巴细胞性垂体炎是一种罕见的自身免疫性疾病,见于妊娠晚期或分娩后的女性,表现类似于垂体肿瘤,但无需手术切除。

l         GnRH单独缺乏引起Kallman综合征。

l         10%空蝶鞍综合征患者有明显的垂体功能低下的临床表现,少数患者可有垂体腺瘤。

l         全身疾病包括晚期肝病或慢性肾功能衰竭常常伴随不同程度的垂体功能低下表现,但是没有明确的垂体组织学改变。

 

垂体功能低下是指一种或多种垂体激素全部或部分缺失,造成脏器末期病变或减少靶腺激素分泌(Toogood and Stewart,2008)。垂体功能低下可由垂体原发疾病造成,也可继发于下丘脑激素合成或运输障碍。垂体功能低下常常表现为亚临床状态,因此对其发病率没有明确的估计。

病因

垂体功能低下可由遗传缺陷或下丘脑释放激素缺陷造成,但垂体本身的疾病更为常见,包括继发于肿物占位或侵犯、自身免疫或感染性疾病、血管性疾病、放射损害或外伤所造成的垂体组织破坏。有些患者的病因难以辨别,故称为特发性垂体功能低下。大多数特发性垂体功能低下的病例是散发的,但也有研究较清楚的家族性聚集的病例。

成人垂体功能低下最常见的病因是蝶鞍内垂体肿瘤。偶有经过手术或药物治疗垂体占位后治愈垂体功能低下的情况。导致垂体功能低下的鞍区占位疾病包括颅咽管瘤、脑膜瘤、视神经胶质瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、脊索瘤、转移瘤和淋巴瘤。

垂体功能低下的第二大原因是产后垂体坏死Sheehan’s综合征)。垂体前叶由垂体门脉供血,妊娠期间垂体体积增大,需氧量增加,血液过少或血管内高凝可以造成垂体缺血性损伤。其他系统性血管病变也可造成垂体缺血性坏死,如糖尿病、颞动脉炎、镰状细胞贫血等。这些疾病也可以造成垂体出血性梗死(即垂体卒中),表现为急性的剧烈头痛、视野缺失、精神状态变化以及垂体功能低下。垂体功能低下导致ACTH水平急剧下降,引起肾上腺皮质功能低下,可能危及生命,急需补充皮质激素。垂体腺瘤是垂体卒中的最常见原因,但糖尿病并发症、放射损伤、心脏手术等都可以导致垂体卒中(Toogood and Stewart,2008)。

少数情况下,感染可以导致垂体功能低下,如脑膜炎、颅内脓肿、败血性休克、中枢神经系统真菌感染、结核、疟疾和梅毒等。

垂体或下丘脑(更为多见)的浸润性疾病可导致垂体功能低下。结节病可表现为垂体功能低下,伴明显口渴和多尿。组织细胞增生症可表现为鞍上肿瘤。脂质累积病和血色素沉着病可导致垂体功能低下,常伴低促性腺激素状态。

淋巴细胞性垂体炎是一种罕见的自身免疫性疾病,见于妊娠晚期或分娩后的女性。淋巴细胞和浆细胞浸润垂体组织,破坏垂体前叶的细胞。此病类似于垂体肿瘤,但无需手术切除,因此尤其需要正确的临床判断。淋巴细胞性垂体炎只有通过活检才能鉴别于垂体肿瘤。妊娠期或刚生产完的女性,且没有产后大出血史、没有不孕不育史、没有月经紊乱史,如果表现为垂体功能低下,需要高度怀疑淋巴细胞性垂体炎。

编码垂体前叶激素的基因突变已经研究较清楚。最常见疾病是生长激素缺乏,表现为自出生或幼年期就身高矮小。Kallman综合征GnRH分泌缺乏造成,青年男性表现为阴柔外表和睾酮缺乏,青年女性表现为无月经或月经稀发,常伴嗅觉减退或缺失(Oliveira et al,2001)。PROP-1基因突变是先天性垂体功能低下的最常见原因,表现为GHPRLTSHLHFSH分泌缺乏。成年人若发生PROP-1突变,可表现为ACTH缺乏(Wu et al,1988)。医源性的下丘脑和垂体功能低下可发生于手术切除和放疗几年之后,最常见的是GHGnRH缺乏,而PRL分泌很少累及。

10%空蝶鞍综合征患者有明显的垂体功能低下的临床表现,少数患者可有垂体腺瘤(Mooradian and Morley,1988)。空蝶鞍综合征是鞍隔缺失导致蛛网膜下腔疝入垂体窝,是一种较常见的疾病,见于5%-8%的尸检。

全身疾病包括晚期肝病或慢性肾功能衰竭常常伴随不同程度的垂体功能低下表现,但是没有明确的垂体组织学改变(Mooradian,2001;Nowak and Mooradian,2007)。

临床表现

重点

l         垂体损伤表现为进行性的激素功能减低,首先是GHGnRH缺乏,然后是TSHACTH缺乏。

l         ACTH缺乏导致皮质激素缺乏,引起低血压、休克、心血管性虚脱

l         TSH缺乏引起甲状腺功能低下的症状和体征。

l         GnRH缺乏引起性腺功能低下。

l         GH缺乏引起儿童身高矮小,成年人则无症状。

垂体功能低下的临床表现多种多样,与年龄、性别及病因有关(Toogood and Stewart,2008)。患者可以表现为很多年完全没有症状,或者表现为剧烈的恶心、呕吐、头痛和心血管性虚脱。垂体卒中的症状比较类似,多为ACTH急剧下降,继发肾上腺功能不足,导致血液动力学不稳定。一般认为至少75%的垂体组织破坏后才会表现出临床症状。如果病因是占位病变,例如腺瘤体积增大或颈动脉血管瘤,临床表现为头痛和视野缺失(常为双颞侧偏盲),其他轻微的视力变化为色觉变化、盲点或难以穿针引线(Mooradian and Morley,1988)。

Sheehan’s综合征(产后垂体坏死)的首发症状可为产后泌乳困难,之后表现为精神不振、厌食、体重下降、月经难以恢复,性毛脱落。另一方面,垂体梗死的症状和体征可以很轻微,多年不被发现。

垂体功能减退Simmonds综合征)患者通常表现为苍白、嗜睡、皮肤干燥以及血压偏低,很少表现为恶病质貌(Toogood and Stewart,2008)。这些患者丧失了全部垂体前叶激素,临床表现即由多种激素缺乏混合造成,如低促性腺激素、低促甲状腺激素、低促肾上腺皮质激素以及低生长激素水平。临床表现的严重程度取决于激素的缺乏是部分性或完全性。各种症状和体征反映了垂体激素的生物作用。

生长激素缺乏在儿童表现为生长发育迟滞。身体各部分比例和乳牙生长是正常的,但恒牙萌出延迟。生长激素缺乏的儿童中有近10%还可出现低血糖症状。生长激素缺乏在成人可能表现隐匿。胰岛素敏感性可有微小变化,表现为糖尿病患者胰岛素需求量减少、肌肉和骨骼容量减少、脂肪含量增加、伤口迟迟愈合以及饥饿性低血糖,也可表现为垂体功能低下性贫血。成人生长激素缺乏的其他不良影响包括低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇降低、心血管功能下降、心血管事件风险增高以及健康水平下降。与同龄正常人相比,这些患者的预期寿命是减低的。

促性腺激素缺乏可导致低促性腺激素性性腺功能减退症HH)或继发性性腺功能减退症。对于青春期前的儿童,HH表现为没有青春期发育,也没有生长高峰。女孩表现为原发性闭经、无乳房发育、无骨盆增宽。男孩表现为无睾丸增大、无阴囊皮肤增厚、无阴茎增长、无肌肉发育以及无声音变粗。低促性腺激素在成人表现为不育、性欲减低,男性表现为胡须和肌肉减少,女性表现为闭经、乳房变小以及阴道黏液分泌减少。如果不加治疗,HH患者不论男性或女性都会出现骨质疏松

促甲状腺激素(TSH)缺乏会造出继发性甲状腺功能低下,除非该患者同时伴随Grave’s病或功能自主的甲状腺结节。甲低的经典表现包括嗜睡、易疲劳、皮肤干燥、畏寒、便秘、头发纤细、反应迟钝、深腱反射迟缓期延长。其他表现包括贫血和继发于ADH升高的低钠血症。总之,TSH缺乏的临床表现不如原发性甲状腺功能减退那么严重,至于其他表现如高胆固醇血症、高胡萝卜素血症、粘液性水肿或浆膜腔积液都是比较少见的(Toogood and Stewart,2008)。

促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏会减少皮质醇分泌,称为继发性肾上腺功能不全。临床表现和原发性肾上腺疾病相似,如Addison’s病。两种疾病都可表现为厌食、嗜睡、恶心、呕吐、腹痛、体位性低血压以及血管性虚脱。低钠血症在ACTH缺乏时更常见,而原发性肾上腺功能不全导致醛固酮分泌减少,会发生高钾血症。醛固酮分泌由肾素-血管紧张素系统和血浆Na/K浓度调节。皮肤色素沉着和白癜风是原发性肾上腺皮质功能不全的特征表现,而ACTH缺乏患者则很难被晒黑。轻微的ACTH缺乏可以表现隐匿而长期没有被诊断。

诊断

重点

l         确诊了一种垂体激素缺乏后,则其他垂体激素也需要检查。

l         若上午8点血浆皮质醇浓度小于5μg/dL,则强烈提示肾上腺皮质功能减退。若大于18μg,则可以排除ACTH缺乏。

l         血清游离T4必须和血清TSH浓度一起测定来评估甲状腺功能。

l         绝经或闭经妇女有正常或低于正常的LH水平,而雌激素水平低下,意味着继发性性腺功能减退(男性则表现为睾酮水平低下)。

l         生长激素缺乏需要激发试验来确诊。

因为垂体功能低下的临床表现可能很隐匿,所以临床医生应该高度警惕(Toogood and Stuart,2008)。如果临床表现符合低促性腺激素、低促甲状腺激素或肾上腺皮质功能不全,则需要检测这些激素来确诊。如果一种垂体激素低下已经确诊,则一定要去测定其他的激素水平。激素水平低下背后的原发疾病需要通过对下丘脑-垂体部位的计算机断层显像(CT)或核磁共振成像(MRI)来确诊。少数情况下,如果怀疑颈内动脉瘤或想确定肿瘤的血供情况,则要做血管造影术。如果患者有视力视野改变的症状或有垂体占位病变,则需进行正规眼科检查,包括视野的评估。

垂体激素是脉冲式分泌的,因此动态检测比单次或基线检测更有意义。为了操作方便,垂体激素和靶器官激素常常同时测定。评估可疑的垂体功能低下需要测定甲状腺功能、LH、男性睾酮、女性雌二醇、IGF-1GH在血液里半衰期太短),催乳素以及早晨的皮质醇,还要做GH激发试验和ACTH抑制试验。垂体疾病或ACTHTSH、促性腺激素缺乏的病人中有95%生长激素激发试验反应低下。垂体疾病或血清IGF-1浓度低下的患者可认为是生长激素缺乏(Gharib et al.,2003)。GH激发试验可以在生理状态(睡眠或活动)下进行,也可使用药物,如胰岛素低血糖试验、GHRH兴奋试验或左旋多巴试验(Biller et al.,2002)。如果两次或更多次激发试验中生长激素升高小于5μg/mL则可以诊断生长激素缺乏症。

    如果一个有垂体功能低下表现的患者两次随机上午8点血浆皮质醇低于5μg/dL,则强烈提示肾上腺皮质功能低下。血清ACTH浓度正常或低下则提示原发性或继发性肾上腺皮质功能不全。相反,如果皮质醇浓度大于18μg/dL,则可以排除ACTH缺乏。

为了评估ACTH储备,需要做胰岛素低血糖试验(0.1-0.15U/Kg IV)。对于足够的低血糖刺激(血糖低于50μg/dL),正常皮质醇变化应该是升高6-10μg/dL或绝对值大于20μg/dL。这个试验顺便也评估了GH储备。该实验的禁忌症是老年人、冠心病和癫痫患者(Nowak an Mooradian,2007)。也可以行甲吡酮试验,即每4小时口服750mg,共6次,评估垂体对于皮质醇负反馈的敏感性。甲吡酮阻断了11β-羟化酶(催化皮质醇合成的最后一步),导致皮质醇分泌降低,从而引起ACTH代偿性升高,而前体物质11-去氧皮质醇浓度也会升高。正常情况下血清11-去氧皮质醇升高大于10μg/dL,同时血清皮质醇降低小于8μg/dL,表示糖皮质激素合成被有效抑制。还有操作更方便的甲吡酮过夜试验,午夜时口服30mg/kg,正常人早晨八点血清11-去氧皮质醇浓度会升高至少7μg/dL。如果使用甲吡酮后出现体位性低血压症状,可以加用氢化可的松。

肌肉注射或静脉注射促皮质激素250μg可以使正常人血清皮质醇浓度升高18μg/dL,或持续升高60分钟。这项试验用于评价ACTH储备并不是很可靠,特别是对于刚出现ACTH不足、肾上腺并未明显萎缩的患者。现在仍有争论1μg促皮质激素刺激试验(只用于静脉注射)是否能够更加敏感地诊断轻微的继发性肾上腺皮质功能不足。

至少两次测得基线游离T4偏低、且TSH偏低或正常即可诊断促甲状腺激素(TSH)不足。诊断男性低促性腺激素需要测量基线LHFSH、总睾酮。一般在上午8点到10点抽血,且需要做第二次检查来确诊。上午8点到10点的血清睾酮浓度一般在300-1000μg/dL,睾酮偏低(<200μg/dL)且LH正常或偏低则表示存在低促性腺激素性性腺功能减退。如果血清总睾酮浓度在200-400μg/dL,则需要再测量游离睾酮浓度(Mooradian and Korenman,2006)。绝经前妇女出现闭经,且雌激素水平偏低(<30pg/ml),表示存在HH。绝经后妇女若没有FSHLH升高则足以诊断HH

如果低促性腺激素患者同时有血清PRL升高,则表示可能存在垂体腺瘤。PRL缺乏常常意味着严重垂体疾病,且常伴有垂体前叶激素缺乏。

评估患者病情时,需要除外类似垂体功能低下的情况,包括神经性厌食、蛋白质热量营养不良、系统性疾病、慢性肾功能不全以及肝脏疾病。

治疗

重点

l         ACTH缺乏的成年患者每天需要补充20-30mg氢化可的松,在疾病和应激情况下则需要两倍或三倍的量。

l         甲状腺激素替代疗法的目标是达到正常血清游离甲状腺素浓度以及临床表现正常的甲状腺机能。

l         甲状腺激素替代疗法会增加皮质醇的清除率,因此需要评估ACTH水平,如果ACTH不足或未知,则在补充甲状腺激素之前要先补充糖皮质激素。

l         继发性性功能不全的治疗取决于性别和生育要求。

l         利用血清IGF-1浓度和儿童生长速率来监测生长激素替代疗法的效果。

垂体功能低下的治疗取决于发病原因和缺乏的激素种类。垂体占位、浸润性疾病、颈动脉瘤可能需要用手术和药物治疗。

重组人类生长激素(促生长素,somatotropin)用于治疗生长激素缺乏(Gharib et al.,2003)。儿童推荐使用剂量为0.04mg/kg/天。对于成人生长激素缺乏,皮下注射重组人类生长激素0.001-0.008mg/kg/天。体重70kg成年人的起始剂量常为0.1-0.3mg/天,维持剂量0.3-0.6mg/天。总体来说,女性比男性需要更大剂量的生长激素,因为雌激素增加了生长激素抵抗性。监测血清IGF-1浓度以维持在中等范围,需要监测的副作用包括水肿、腕管综合征、心律失常、皮肤瘙痒和糖耐量异常。

左旋甲状腺素(L-thyroxine)用于治疗TSH缺乏性低甲状腺功能的患者(Oiknine and Mooradian,2006)。成人常规剂量为1.6μg/kg/天,但需要进行临床和生化的个体化评估之后才决定每日剂量。游离T4需要保持在中等至正常水平的上1/3。因为甲状腺替代治疗会增加皮质醇的清除率,因此需要评估ACTH水平,如果ACTH不足或未知,则在补充甲状腺激素之前要先补充糖皮质激素。

继发性性功能不全的治疗取决于性别和生育要求。雌孕激素替代疗法治疗继发性性功能减低,适合于子宫完好且无生育要求的绝经前妇女,即周期性或每天补充固定比例的激素。对于切除子宫的妇女,为了维持外阴形态、阴道润滑、减轻血管舒缩异常症状以及减少骨质疏松得情况,光用雌激素替代治疗就足够了。希望恢复生育能力的妇女应该前往特殊治疗中心,接受促排卵药物治疗,即外源性GnRHFSHLH治疗。对于下丘脑性疾病或三发的性腺功能减退患者,GnRH可用于恢复生育力。大于50岁的继发性性腺功能减退的妇女,治疗同于绝经后妇女,要警惕雌激素替代治疗的获益风险比。

睾酮替代治疗用于男性继发性性腺功能减退,垂体疾病的男性使用促性腺激素治疗或人绒毛膜促性腺激素(hCG)治疗后可以恢复生育能力。如果是下丘脑疾病造成的性腺功能减退,则可以用GnRH治疗。

睾酮替代疗法有很多种选择。传统的口服雄激素制剂包括17α甲基睾酮、氟羟甲睾酮以及其他17α烷基化胆固醇,可能会造成肝脏功能损害,应该避免使用。现有的睾酮酯注射制剂如庚酸睾酮和环戊丙酸睾酮,作用效果相似。常规治疗剂量为每两周肌肉注射200mg。对于老年男性应该谨慎,从每周50-75mg开始。十一酸睾酮是一种没有肝脏损害的口服制剂,因为它的半衰期很短,需要每天服用三次。敷贴或凝胶制剂的雄激素药物能够经皮肤吸收,但是有些雄激素贴剂的皮肤反应较大,市售的雄激素凝胶制剂(1%雄激素,1%testim)需要每天涂抹躯干部位。舌下或口腔吸收的雄激素制剂(如Striant)也可以用于雄激素替代疗法(Mooradian and Korman,2006)。

必须密切监测睾酮替代疗法的副作用,第3612个月复查直肠指检(DRE)、血沉(Hct)、前列腺特异抗原(PSA),之后可以半年或一年复查一次。测量骨密度的基础值,如果偏低,则每隔2年监测变化。除了监测临床反应,还应在注射庚酸睾酮和环戊丙酸睾酮后7天、使用睾酮贴剂后3-10小时、或涂抹睾酮凝胶后立刻监测血清睾酮浓度,目标维持于正常值的等水平。

睾酮替代治疗的绝对禁忌症包括前列腺癌和乳腺癌、血沉大于55%或对睾酮制剂成分过敏(Mooradian and Koreman,2006)。相对禁忌症包括阻塞性睡眠呼吸暂停、充血性心衰、前列腺增生梗阻症状、或血沉大于52%。现在还没有确切数据证实睾酮替代疗法会恶化亚临床的前列腺癌。

ACTH缺乏的患者需要补充糖皮质激素,最好是类似肾上腺合成的氢化可的松。每日补充氢化可的松20-30mg,分两次口服,上午2/3,下午或晚上1/3Coursin and Wood,2002;Toogood and Stewart,2008)。也可以使用泼尼松5-7.5mg/m2/天,分为一次或两次给药。临床评估是评价皮质醇替代疗法是否足够的首要形式。在疾病或应激状态时应该使用两倍或三倍剂量的氢化可的松,每个患者都应带着药物警告标签,以便于在急诊室确定补充大剂量糖皮质激素。继发性肾上腺皮质功能不足患者通常不需要补充盐皮质激素,因为ACTH并非醛固酮分泌的必要因素。

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潘慧
潘慧 主任医师
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