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精神疾病的外科治疗

发表者:潘宜新 4940人已读

精神疾病的外科治疗

概述

精神疾病是影响公众健康的一个重大问题,1997年,全球疾病负担研究发现导致大多数伤残调整生命年的前30种疾病中有5种是精神疾病。对大多数患有严重精神疾病的患者,目前已经被接受的治疗方法是由良好检测下的药物治疗、心理及行为治疗和在必要情况下的电休克治疗三部分组成。但是,这些现代的治疗方法并不是适合所有的患者,有些患者经过上述治疗后病情仍然十分严重。因此,如果通过手术改善一些患者整体预后和机能水平,那么可以把一些患者考虑为外科手术治疗的适宜人群。上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科潘宜新

精神疾病的外科治疗已经有上百年的历史,但由于许多科学、社会、哲学等多方面的因素,手术导致了多方面的争议,在本章首先简要回顾精神外科历史问题,然后讨论精神外科应用解剖生理基础;随后陈述精神外科患者的选择原则,最后描述精神外科常见的四种立体定向毁损手术方法和DBS及其他新的治疗方法在精神疾病治疗中的现状和应用。

历史回顾

精神外科经历了一段漫长而有争议的历史。19世纪,人们对大脑及其功能逐渐认识,并积极探讨大脑结构与脑功能之间的关系。1870FrithHitzig描述了电刺激狗的不同部位脑皮质的反应。在这样的背景下,1888年,瑞士精神病学家Burckhard进行了世界上第1例精神外科手术,并于1891年发表了6例顽固性精神病患者接受双侧额叶切开术的报道,虽然手术取得很大的成功,但这一手术遭到当时社会的一致反对,使他不得不放弃进一步的研究。1935年,FultonJacobsen报道了关于前额叶皮质切除术后灵长类动物行为的研究,发现这些行脑叶切除术后的动物变得情绪降低,术前恐怖状态消失。葡萄牙著名神经病学专家Egas Moniz受此启发,与外科医生Lima合作对少量患有严重精神疾病并被送到专门治疗机构的患者行前额叶白质切除术。Moniz首次报道20例患者中有14例出现了有价值的改善,并且创造了“精神外科”这个词汇来描述他的手术方法。在脑白质切除术方法不断完善的基础上,Moniz报道了大宗临床治疗经验。那时,精神疾病很少有令人满意的治疗方法存在,精神病院里住满了患有慢性精神病的患者,尽管缺少客观数据及长期随访,但是这种治疗方法仍然引起了医学界和社会各界的强烈反应,Moniz也因此于1949年获得诺贝尔医学和生理学奖。在美国,精神病学家Walter Freeman和神经外科医生James Watts实施了第1例前额叶切除术,并于1942年报道了他们首批200例患者的手术结果,他们因此名声大振,前额叶切除术在美国广泛应用。受当时条件限制,大部分患者由非神经外科医生处置,手术适应证不断放宽,一时出现手术滥用状态,在短短几年内完成了数以万计精神病手术。手术的滥用必然带来治愈率的急骤下降,功能损害上升的结局,也确实让人们看到这种新颖手术的负面。在社会舆论的过分渲染下,精神病医生对精神外科手术逐步失去了信心,再加上政治、社会伦理和法律等诸多问题,精神外科开始备受争议,精神外科手术在世界范围内急骤下降,脑白质切断术几乎完全被废弃。

虽然精神外科受到很大的挫折,但并没有完全消迹。人们开始总结失败的原因,并在积极探讨新的出路,很多精神外科医生开始倡议对手术趋于保守并严格手术适应证。20世纪40年代末,立体定向手术引入精神外科,精神外科医生可以应用立体定向仪在特定的靶点位置进行精确和反复的毁损,在保证手术疗效的同时大大降低了并发证的发生率。随后,FoltzWhite1962年首先报告了立体定向下扣带回前部切开术的疗效,Knight1964年报告了尾状核下神经束切断术的疗效,Lar Leksell1972年介绍了内囊前肢切开术的经验,Kelly1973年报告了边缘系统切开术。在同一时期也有文献零星报道立体定向下丘脑切开术、双侧杏仁核切除术和丘脑切开术的报道。

脑立体定向技术使精神外科面貌焕然一新,良好的手术疗效报道不断涌现,受到广大精神病工作者欢迎与鼓励,但由于精神外科手术和滥用手术的批评和讨论一致存在,这促使人们要对这一问题进行进一步细致的研究。1974年,美国成立了“国家人类生物医学和行为研究保护委员会”,对美国在1971-1974年每年进行的大约400多例精神外科手术进行评估。该委员会经调查得出这样的结论:“有半数精神疾病患者疗效肯定,手术并未导致明显精神缺陷。对众多药物不敏感或需要加量而引起副作用的精神病患者可考虑精神外科手术治疗”。上述结论否定了公众的观点,即认为精神外科是危险、无效和试验性的。

在过去的20年,又有很多新的方法应用于精神外科。迷走神经电刺激(VNS)最早应用治疗癫痫并取得一些成功,一些医生和研究者发现,在VNS治疗一些伴有抑郁症状的癫痫患者时,癫痫症状明显改善的同时,抑郁症状也明显改善,根据这些经验,一些中心开始尝试应用于治疗重症抑郁症并得到较好疗效。脑深部电刺激(DBS)也已经开始应用治疗一些精神疾病,如:强迫症(OCD)、抑郁症、抽动秽语综合征(Tourette综合征)等。与传统精神外科相比,DBS因其具有非侵袭性和可逆性的特点更为伦理学家所推崇。2009年,DBS应用于OCD治疗已经通过美国FDA认证。DBS应用于其他精神疾病(如焦虑障碍、药物成瘾、神经性厌食等)的文献报道也零星出现。随着经验的积累,DBS治疗精神疾病的疾病谱将不断增大。

1954年,美国食品与药品监督委员会(FDA)批准抗精神病药物氯丙嗪的生产和临床应用,随后新合成的抗精神病药物陆续面市,并且这些药物疗效肯定而且安全,精神外科的手术量逐渐下降。尽管今天有很多抗精神病药物,然而仍有许多患者难以用药物控制,因此可以考虑这些患者为适合外科手术的患者。虽然目前在世界范围内接受外科手术的精神疾病患者很少,但精神外科手术有所复兴的迹象,这也许是立体定向消融手术所报道的良好疗效和对DBS在精神疾病治疗前景充满希望有关。

随着精神疾病神经病理生理学、神经生物学和神经影像学的不断发展,人们对精神疾病的病理生理机制不断认识,精神外科医生可以更加精确地完成手术干预,最大限度的提高手术疗效和降低并发证,再加上科学合理术后疗效和社会功能评估报告,努力缓和科学与伦理之间的矛盾,使精神外科沿着健康、科学、规范的方向稳步向前发展。

精神外科应用解剖生理基础

早期精神外科的应用解剖生理基础主要来自于动物实验,但人类的精神活动要远远复杂的多,并且大多数精神活动是动物实验所无法模拟的。随着精神外科手术经验的积累和人们对大脑解剖和精神活动关系的不断认识,很多大脑解剖结构在精神活动中的作用被发现、认识。1937年,Papez最早提出人类脑组织中存在与情感、焦虑和记忆有关的反射环路,即“Papez’s环路”,1948年经Yakovlev补充,提出这个环路由内外两部分组成,内侧环路有隔区开始经扣带回到海马,又经穹窿至乳头体,再由乳头体丘脑通路至丘脑前核,最后由前丘脑通路回到扣带回;而外侧环路由额叶眶回、脑岛、颞叶前区、杏仁核投射到丘脑被内侧核,又投射到额叶眶回的纤维环路。1972Kelly又补充了第3条边缘环路,成为“防御反应环路”。此环路由下丘脑经终纹至杏仁核,又由杏仁核返回下丘脑。精神外科对精神失调的干预通常是针对这个环路系统中的不同目标。

虽然精神外科手术原理的确切机制还不知道,但越来越多的证据表明,边缘系统及其皮质-纹状体-丘脑-皮质之间的内在联系在主要情感障碍、OCD和其他焦虑性疾病的病理生理学中起中心作用。神经电生理学研究已经表明,电刺激人类边缘系统中特定区域可以改变精神活动、情感反应和自主神经活动,边缘系统可以在整体上调节和联系体感及内脏刺激和更高级的皮质功能。这些不同脑区直接或间接联系的存在也解释了“为什么环路中任何部位的手术对同一种精神疾病都有效”和“不同精神疾病诊断(如情感障碍和焦虑障碍)对同一靶点的手术都有效”。因此我们可以得出这样的假设,明确的精神疾病(如OCD、抑郁症和其他焦虑性疾病)很可能最终是共同原因造成的,即边缘系统失调。

临床和神经影像学研究已经关注在一些精神疾病(如OCD、抑郁症及其他焦虑疾病等)病理生理学中涉及前额叶皮质-纹状体-丘脑-皮质环路。对一些初发OCD患者行头颅磁共振(MRI)形态学检查和磁共振波谱分析(MRS)发现在额叶、纹状体、丘脑区域存在局灶异常。正电子发射计算机断层显像(PET)也已经提供了眶额皮质和基底核存在功能紊乱的证据。一些文献报道,初发OCD患者行18FDG-PET检查发现其尾状核、眶额皮质和扣带回存在明显葡萄糖代谢异常;临床治疗性研究也报道,一些OCD患者在药物治疗前后行MRSPET等检查,发现尾状核、眶额皮质和扣带回等脑区的异常表现部分或完全恢复正常。相似的现象也在抑郁症患者中发现。这些发现使一些研究者进一步认为很多精神疾病的发病基础是额叶-纹状体-苍白球-丘脑-额叶回路中的异常活动。神经解剖学证据进一步证明存在链接皮质、纹状体和丘脑核团的功能性环路,并表现为一连串排列有序的反馈环路。情感和精神症状的基础环路由两部分组成:眶额-丘脑相互链接的直接环路和眶额-纹状体-丘脑相互链接的间接环路,并且每一种环路都由不同的神经递质调节。按照这种模式,眶额和丘脑在直接和间接环路的信息传递中出现活性升高或降低,从而导致强迫、焦虑、抑郁等精神症状出现。因此可以推断,通过破坏或其他方法(电刺激等)对不同的通路进行调整,可以直接或间接影响皮质-纹状体-丘脑通路,使其活性正常化而改善临床症状。临床研究中我们也发现,有些OCD或重症抑郁症患者行精神外科手术后症状并没有立即改善,而需要几周、几个月甚至1年多时间逐渐出现症状的改善,这也证明精神外科手术是通过改变精神环路中的某一节点而影响整个神经网络的活动。

    虽然精神疾病的确切病理生理机制还不清楚,但目前神经解剖学、神经影像学特别是精神外科手术的临床研究已经证明边缘系统、基底核和前额叶皮质在其精神疾病病理生理学中起重要作用。因此,通过破坏或刺激这些靶区区域可以调节神经精神的功能紊乱。

精神外科患者的选择

精神外科发展的最初阶段,只用于治疗一小部分严重的精神症状,但由于当时缺乏特效的治疗方法,其适应证不断放宽,最终导致了精神外科的滥用。随着有效抗精神病药物的应用和精神外科治疗经验的积累,精神外科治疗在国内外受到严格的管理,手术受到法规的严格控制,医生对手术病例的选择掌握更谨慎、更严格。在额叶切除的年代里,手术的主要适应症是精神分裂症,最近几十年手术适应症主要限于一些特种诊断,如情感性疾病(单相或双相)、焦虑症(攻击性恐怖症、广泛焦虑障碍、强迫症和社交恐怖症),此外,难控制的冲动控制障碍、伴有精神障碍的癫痫和精神发育迟缓和一些类型的慢性疼痛也列入适应证范畴。随着DBS应用于精神外科治疗,一些其他精神疾病如抽动秽语综合征、成瘾性疾病、神经性厌食等也归入手术适应证范畴。

在国外,Meyerson1998)总结大量文献资料提出精神外科患者的选择标准如下

1)患者诊断必须符合DSM诊断标准,并能耐受神经外科手术治疗。

2)精神障碍必须是慢性的,并有其他合理的非手术治疗耐受的证据,药物治疗要有血药浓度检测记录报告,对药物治疗抗拒者要备有药物耗竭和联合用药的记录。要阐明治疗失败的原因,包括无反应(无效),或病人不能忍受和出现严重副作用。既往的治疗必须包括个体心理治疗、认知和行为治疗。

3)精神症状必须持续时间比较长,国际上很多治疗中心认为病程必须超过5年,因为有一些患者的症状有自动缓解的可能,此外,患者必须具有一定的生活自主能力。

4)患者却因精神障碍严重并引起难以承受的苦难,甚至致残。残疾评分间于5-7分(DSM- Axis Ⅴ),患者的心理社会功能已受到实质性减退。

5)患者如果不采取神经外科手术治疗,症状会进一步加重。

6)最终的术前评估应该包括一个具有精神外科手术经验的精神科医生的报告,所有患者的转诊报告都应该由经治精神科医生提供。

7)患者自愿接受外科手术治疗和术后精神科继续治疗,此外,必须同意参加术前评估和术后康复计划。

8)转诊和治疗的精神外科医生愿意承担术后患者的长期回访和治疗,并制定方案。

9)在适当情况下,精神外科手术必须经过相关医疗管理机构的批准。

在国内,1988年首届精神外科研讨会组织精神病学家和神经外科医师共同商定《全国精神外科协作组关于现代精神外科手术治疗的要求(草案)》,为国内精神外科的规范化开展提供了参考依据。“要求”提出:①手术治疗的目的是解除病痛,力争恢复精神功能,适应社会工作和生活;②开展该项工作的单位或地区应具有确切诊断精神疾患和手术治疗的必要设备、经验和技术条件;③精神病手术病例的选择、诊断、检查、手术方案及疗效评价应有精神科和神经外科医师密切合作处理,一般要求手术前患者收治精神科或转诊;④术前必须预先征得患者和(或)家属的同意,医师有责任向家属和(或)患者说明手术的性质、手术毁损的范围、预期效果以及可能的并发证和危险;⑤手术必须是其他常用精神科治疗方法(心理、药物、电休克治疗等)未能奏效的难治性病例和靶症状。

1) 精神分裂症 诊断符合我国标准和(或)DSM-Ⅲ,病期5年以上、严重危及个人或周围安全者;药物治疗无效可适当放宽。曾经抗精神病药物至少轮流应用3种以上(其中必须包括氯氮平),每种药物必须足量(折算氯丙嗪450-600mg/ d,并连续应用该量2个月以上,无明显精神衰退和脑萎缩。

2)情感性精神病 病期3年以上的慢性抑郁症和反复发作的快速循环型躁狂、抑郁症(包括迅速复发的躁狂症)。抗抑郁药至少轮流应用阿米替林及丙咪嗪(或再用其他品种)。抗躁狂药至少轮流或用锂盐及卡马西平以及氯氮平或氯丙嗪。三环抗抑郁药必须足量(200-300mg/d,持续2个月以上。

3)神经症 一般不做手术治疗。症状持续3年以上的强迫症、焦虑症、恐怖症等,曾用各种治疗未见好转或减轻、病情严重影响生活和(或)工作者可考虑手术。

4)癫痫 合并严重精神或行为障碍,而抗癫痫及抗精神病药物治疗无效者。

手术禁忌证

118岁以下和65岁以上的患者不考虑用精神外科方法治疗精神病。18岁以下的患者病情有自动缓解的可能,年龄的上限可以根据患者个体化。

2、在患者非自愿的情形下,关于选择自由和知情同意的问题必须在这些病人手术前解决。

3、患者同时合并有现实的和终身的疾病,诸如器质性脑病、妄想障碍或滥用酒精、安眠药或受禁药品等,如经证明患者的功能,或配合治疗的能力已失正常,有可能会发生服药过量、反常反应等严重反作用者。

4、患者同时伴有明显智力障碍、脑退行性改变或合并有全身其他系统疾病并不能耐受手术者。

5、患者与政治和社会刑事有关的也不宜手术。

手术方法

通观精神外科的发展史,以立体定向技术应用于精神外科作为标志点,可以将精神外科大致分为两个时期,以标准前额叶白质切断术为代表的早年精神外科时期和以立体定向技术下神经核团毁损为代表的近现代精神外科手术时期。由于标准前额叶白质切断术已经被废弃,这里不再介绍。立体定向技术的发展更新了精神外科的概念,随着立体定向仪、射频电子技术的发展和神经影像学检查技术(特别是MRI)的进步,不仅能做到脑内毁损靶结构的精确定位,而且能够采用采用射频技术制作毁损灶的不同形态和大小。精神外科的立体定向手术也有很多种,但是以四种手术方式最安全和最有效:内囊前肢切开术、扣带回前部切开术、尾状核下束切开术和边缘系统切开术。这四种手术方式都是双侧实施,并且每一种手术方式都有不同的指征、技术和结果。

20年,随着对精神疾病病理生理机制的不断认识,一些新的手术治疗方法也开始应用于精神疾病的治疗。DBS已经作为损害性手术的替代治疗应用于某些精神疾病并取得了令人振奋的结果。迷走神经刺激(VNS)应用于治疗抑郁症也见少量文献报道,但是接受这种治疗的数量太少,还有待大样本、多中心的研究。这两种新的治疗方法具有理论和哲学上的优点,逐渐被更多的人接受,也是精神外科未来发展的希望,在这也重点介绍。

内囊前肢切开术

该手术的目的旨在打断内囊前肢内额叶腹内侧、眶额回及前扣带回皮质与丘脑、杏仁核和海马之间纤维联系,最早由法国神经外科医生Talairach等人描述,Leksell将这种手术方式应用于各种精神疾病并普及。最初手术指征包括精神分裂症、强迫症、抑郁症和焦虑症,但不同的国家对其适应证不同,如在瑞士用于治疗OCD和焦虑障碍,在英国用于治疗情感障碍、OCD和焦虑障碍,在国内主要治疗OCD、抑郁症、情感障碍、焦虑症和部分精神分裂症患者。

内囊前肢靶点定位方法最早是应用立体定向气颅造影方法,自CT/MRI问世以来,这种方法基本被废弃,目前主要是依靠CT/MRI 导引下立体定向定位方法,内囊前肢的靶点坐标描述是:在内囊前肢的前1/3内,额角尖后方5mm和中线旁18-20mm,前联合水平最容易显示内囊,可以应用术中电阻测定的方法进一步确定靶点位置。应用射频热凝或立体定向放射外科(γ-刀)产生毁损灶,典型的毁损灶高18-20mm,直径5-7mm

Lekesell最早报道的116例患者中,50%OCD患者和48%的抑郁症患者疗效令人满意,而焦虑和精神分裂症的改善率较低。Bingley等报道350CD患者行内囊前肢切开术后有25例患者患者症状明显改善或消失。Mindus等报道焦虑障碍患者接受内囊前肢切开术后总体改善率在70%以上。许大远等报道32OCD患者行此术后症状完全消失19例,明显改善8例。国内一些中心也尝试应用此手术治疗部分难治性精神分裂症患者并报道了令人满意的疗效。手术的副作用一般比较少并且大多都是短暂的,如头痛、短暂意识障碍、定向障碍、尿失禁及体重增加等,出现最多的副作用主要是懒散和动机缺乏,虽然大多数是短暂的,但有一些患者可能持续几个月、数年甚至持续存在。

扣带回前部切开术

扣带回前部切开术实际上是阻断边缘系统中最重要的传导通路,Fulton最早提出扣带回前部可能是治疗精神疾病的适宜靶点,Cairns and Le Beau最早应用这种手术治疗8例精神疾病患者并得到非常好的疗效,Ballantine等随后在大量患者中检验了扣带回前部切开术的安全性和有效性,并且这种手术已经成为北美精神外科主要的手术方式,主要用于治疗慢性焦虑障碍、抑郁症、OCD和难治性疼痛等。

CT/MRI之前,扣带回前部切开术靶点定位主要通过脑室造影术辅助,现在主要在MRI引导下定位,大大提高了靶点定位的精度。扣带回内靶点坐标描述为侧脑室顶上1mm,中线旁7mm,侧脑室额角前端向后20-25mm;应用射频热凝进行毁损,范围应该包括胼胝体浅层纤维,因为其含有部分扣带回向边缘系统其它结构传导的纤维;毁损高度20mm,直径10mm

1962年,FoltzWhite应用扣带回前部切开术治疗16例难治性疼痛患者,结果全部患者取得十分优良的疗效。 Kelly1980)对19例精神分裂症患者行此手术,随访20个月,结果焦虑、抑郁、恐惧和伴随的强迫症状明显改善,有效率63% Ballantine1987)等人回顾性的报道了198例各种精神失常行扣带回前部切开术后的效果,平均回访8.6年,62%的情感性精神疾病病情改善,56%OCD患者病情明显改善。Jenike1991)报道回访33OCD患者,平均回访5-24年,25%-30%的患者OCD症状完全消失,60%以上的患者Y-BOCS评分有50%以上的改善,但总体改善率为43%。在临床中还发现行该术的患者术后各种症状的改善并非同步改善,一般术后焦虑症状改善快而明显,而抑郁和OCD等症状需要延迟一段时间后才产生良好的效果,持续时间可能长达3-6个月,因此,若患者3-6个月后仍未看到明显的效果改善时可以考虑二次手术或改变手术方式。关于扣带回前部切开术副作用的报道很少,主要是癫痫发作(1%)和尿失禁。

尾状核下束毁损术

尾状核下束切开术由Knight1964)年提出并应用,取代眶额回切除术,这是开展最早的限制毁损范围的外科手术,此手术最大限度的减少了标准前额叶白质切除术所带来的副作用。手术的目的是阻断或部分阻断眶回与丘脑、基底核、边缘系统和颞叶的联系,主要用于治疗重度抑郁症、OCD和慢性焦虑障碍,也可用于治疗一些其他精神疾病。

手术靶点的定位做早主要依靠骨性标志或脑室造影立体定向技术来完成,Knight的靶点定位坐标表示为中线旁10-15mm,鞍结节前4mm或第三脑室前5mm,蝶骨平面上10-11mm,一般上述靶区位置前半部分位于胼胝体嘴下,后半部位于尾状核头及内囊前肢的下方,壳的前方,术中可以应用电刺激的方式(刺激产生心率、呼吸、血压等自主神经反射)进一步确定靶点位置。毁损灶的制造可以通过射频热凝或放射性粒子植入等方式。现在主要依靠CT/MRI引导下立体定向定位,提高了手术定位的精度,减少了毁损面积,大大减少手术可能的并发证。

1965年,Knight报道回访750多例行尾状核下束切开术的患者,其中重症抑郁症、慢性焦虑障碍和强迫症患者症状改善最明显。Goktepe等(1975)报道了208例,平均随访2.5年,其中痊愈或接近痊愈者重症抑郁症为68%,焦虑症为63%OCD50%4例精神分裂症2例有效,但主要症状还存在。伴有人格障碍、滥用药物或酗酒的患者效果较差。在英国,已经有1300多患者已经接受过尾状核下束切开术,手术副作用的报道:1例患者死亡,可能与手术方法直接相关,然而,比较常见的副作用是短暂的定向障碍(10%)和癫痫发作。

边缘系白质切除术

边缘系白质切除术实际是综合了尾状核下束切开术和扣带回前部切开术,是一种多靶点立体定向手术,Kelly1973)做早提出该手术方式。手术目的是通过打断眶回前额叶和边缘系统的联系并打断边缘系统的重要通路。围手术期神经精神学研究发现,刺激扣带回和眶额部可以产生与刺激下丘脑和杏仁核相同的自主功能改变,这也表明这些部位是皮质自主功能调节网络的重要组成部分。该术式主要用于治疗OCD、焦虑症、抑郁症和一些其他精神障碍。

靶点定位方法同尾状核下束切开术和扣带回前部切开术。

Goktepe报道回访66例行边缘系白质切开术的患者,平均回访16个月,其中,89%OCD66%的慢性焦虑障碍和78%的重症抑郁症患者症状改善,并且发现一组精神分裂症患者有效率超过80%Price报道5例顽固性强迫症和/或分裂情感障碍的患者,平均回访31.5个月,其中4名患者自残行为和3名患者攻击行为持续减少。同时发现,患者术后症状的改善并非立即出现,一般会出现症状波动,有些患者可能手术1年后才能出现症状的明显改善。此术式的副作用可能出现在低到中等数量的患者中,主要由短暂性头痛、嗜睡、尿失禁和癫痫发作。

DBS在精神外科的应用

脑部电刺激最早源于1897年,通过刺激狗脑的运动皮层引发肢体运动,1884年,在人脑也得到相同的结果。20世纪中叶,慢性脑刺激最早应用于治疗精神类疾病(1例重症抑郁症患者行尾状核刺激8周)。毁损手术、影像学和动物模型等研究经验的积累促进了脑深部电刺激(DBS)的发展,Adams因应用DBS刺激内囊来缓解疼痛而成为非常早期的开拓者。上世纪80年代,Benabid等应用DBS治疗运动障碍性疾病,奠定了现代DBS技术发展的基础。现在,DBS在治疗基底节环路异常所导致的运动障碍性疾病(如帕金森、肌张力障碍和特发性震颤等)方面取得巨大的成功。临床中发现,患者行DBS治疗的过程中除了运动症状改善外,还出现一些精神症状(如情绪改变、轻躁狂和焦虑症状减少等)的改变,这方面经验的积累给DBS治疗精神疾病提供了动力,很多中心开始尝试应用DBS治疗一些精神类疾病,DBS的出现为精神疾病的外科治疗开了一扇门。DBS治疗的目的是通过影响电极周围神经元或神经纤维的活性来调整精神环路系统,但具体作用机制现在还不清楚。现在这种手术还处于早期发展阶段,主要适应症有OCD、抑郁症、Tourette综合征和其他一些精神障碍。

理论指导下的靶点选择是DBS研究的基础。在精神疾病中,DBS手术靶点选择的理论根据一方面来源于毁损手术的经验和影像学研究,另一方面来源于当前特定精神疾病的病理生理学机理。相对于神经性疾病,精神疾病并没有单一的病理学结构,不同脑结构可能在疾病或某些症状的产生发展中起不同的作用,一些靶点也可能存在结构或功能关系相近和疗效重合。因此,不同的靶点可能在不同的节点操纵着整个病理网络,不同的疾病有不同的靶点选择;也可能相同的靶点在不同的疾病中起不同的作用,不同的疾病有相同的靶点选择。临床中已经证明几个靶点能够明显缓解精神症状。

目前报道的应用于OCD的靶点主要有内囊前肢、丘脑核-未定带、伏隔核、腹侧内囊/腹侧纹状体和尾状核。其中内囊前肢报道最多,所有的报道都表明OCD症状部分或完全缓解;丘脑核-未定带的两篇报道是3PDOCD患者行DBS治疗过程中OCD症状明显改善;Kuhn等报道14OCD患者行伏隔核单侧刺激症状明显改善;Greenberg报道刺激腹侧内囊/腹侧纹状体可使50%患者的OCD症状明显改善。治疗相关的副作用主要与刺激相关,可能出现轻躁狂症状,这些都可以通过调整刺激参数或关闭刺激改善。

抑郁症DBS治疗靶点应用比较多的是膝下扣带回(Brodman25区),这个区域在抑郁症情绪调节环路中起至关重要的作用。Mayberg等报道6例行此靶点DBS刺激2个月后,5例患者汉密尔顿抑郁量表(HDRS)评分降低50%6个月后,4例患者症状持续改善,并且不同的神经精神学参数都有明显的改善。Lozano2008)报道了20例患者,回访1年,也得到相同的疗效改善。腹侧内囊/腹侧纹状体也是抑郁症DBS治疗的重要靶点,Malone2009)报道15例患者行该靶点DBS治疗,回访6个月,HDRS评分降低47%。相关的靶点还包括伏隔核,Schlaepfer等报道3例抑郁症患者行伏隔核DBS刺激后1周,抑郁症状明显改善。未见明显副作用报道。

Tourette综合征(TS)是一种神经精神障碍,此病大多儿童期发病,以不自主的突然的多发性抽动以及在抽动的同时伴有暴发性发声和秽语为主要特征,部分患者可能伴有注意障碍或OCD等精神症状。大部分患者成年后症状自动消失,但一部分患者可能症状持续存在并不断加重,并可能导致残疾。基底核和相关的皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质(CSPTC)环路被认为是TS病理生理机理的重要部分。但TS的具体病理生理机理现在还不清楚,然而目前其机理的研究和临床实践已经表明应用DBS介入调整基底节环路和CSPTC环路中的几个节点可以明显改善TS症状。目前,关于DBS治疗TS经验还比较少,报道的脑内靶区主要有三个,丘脑中央中核-束旁核复合体(CM-PF)、苍白球内侧核(GPi)和内囊前肢(ALIC)Servello报道18例行CM-PF DBS治疗,随访3-18个月,抽动症状明显改善,并且发现运动抽动症状的改善明显优于发声抽动,研究中还发现对行为障碍也有一定疗效,并未见严重的永久性副作用出现。Van der Linden2002)、Diederich2004)、Shahed2007)各报道1GPi DBS治疗TS患者,术后随访运动性抽动症状改善率分别为95%73%84%,伴随的精神症状未见明显改善。Flaherty2005)报道1例行ALIC DBS治疗的TS患者,回访18个月,运动性抽动症状改善25%,刺激可能导致轻度躁狂,但可以通过调整刺激参数改善;Kuhn2007)报道1例伴有明显OCDTS患者行伏隔核-ALIC DBS治疗,术后不仅TS症状改善40-50%OCD症状也明显好转,刺激相关的并发症主要是困倦、能量减少,性欲改变和轻微的构音障碍。

DBS应用于治疗其他精神疾病也不断被报道。Kuhn等(2007)最早报道伏隔核DBS治疗酒精成瘾,随后伏隔核DBS治疗烟瘾、STN DBS治疗可卡因成瘾也见个例报道。Franzini等(2005)报道下丘脑后部DBS可以改善冲动和暴力行为。Sun等(2008)最早报道伏隔核DBS治疗神经性厌食。

迷走神经刺激(VNS)在精神外科应用

迷走神经不仅在自主神经反馈环路中起重要的信息传递功能,并且也能够通过臂旁核和蓝斑向前脑传递信号,这两者都说明迷走神经与边缘系统的关键结构(如杏仁核)有重要联系。VNS是通过埋植在胸壁的脉冲发生器刺激颈部的迷走神经束。现在,其主要用于治疗难治性癫痫患者,并有令人鼓舞和持续的治疗效果。并且作为一种探索性治疗应用于难治性抑郁症,一个30例患者的多中心实验已经发现12例患者抑郁症状出现持续缓解。临床研究已经证明,VNS可以增5-羟色胺能和去甲肾上腺素能递质传递和,也可以提高边缘系统血流。手术的主要副作用包括疼痛、咳嗽、声带麻痹、声音嘶哑和恶心等;心脏骤停已报道偶尔发生在少数病人,但没有持久影响;呼吸困难和声音改变也与刺激有关。虽然一些研究已经证明VNS可以改善部分难治性抑郁症患者的症状,但由于接受这种治疗的患者数量太少并且缺乏长期疗效报道,其在精神疾病治疗中的地位仍无法确定。

精神外科的应用现状

在精神外科早期阶段,由于术式不加选择的应用、宽泛的手术适应证和并发症的高发生率,精神外科的应用引起了很大的争议。立体定向技术的应用极大的降低了手术并发症,因此,现代精神外科应用的争论主要体现在手术指征的把握和疾病最佳手术方式的选择。经历了精神外科早期的混乱,现代精神外科的发展更谨慎,手术指征更严格。目前世界范围内,各治疗中心通常认为情感障碍、慢性焦虑障碍和OCD是最佳的手术适应证。早期阶段,精神分裂症是精神外科的主要适应症,虽然回访性研究证明手术(主要是脑白质切开术)可以改善精神分裂症所伴随的精神障碍和抑郁症状,但很多国家已经将其排除在手术指征之外。在国内,精神分裂症是精神外科手术的主要适应证,立体定向多靶点毁损的回访性研究表明手术对于以阳性症状为主的顽固性精神分裂症确能明显改善精神症状、提高生活质量,并且未出现严重的并发症,最近一些单靶点毁损疗效报道也取得相似的结果,并且进一步降低了手术并发证发生的几率。因此,对于一些传统治疗方法抵抗的难治性精神分裂症患者,应该考虑精神外科手术。人格异常和应用精神活性物质所致的精神疾病也是较明显的相对手术适应证。近10年,DBS及其他新的治疗方法在精神疾病的应用也使抽动秽语综合征、神经性厌食等精神疾病成为手术适应证。精神外科手术患者恰当的选择仍是主要问题,精神外科专家和精神科医生应该通力合作,严格把握手术适应证;现代神经功能影像学检查也可以帮助选择适合手术的患者。

是否存在对于某一精神疾病最佳的手术方式?目前还很难得到确切的回答。自从立体定向技术应用后,似乎所有的术式都显示出很好的手术耐受性和很少的并发证,并且得出的临床效果也很相似。虽然各医疗中心手术疗效评估标准存在差异,但整体来说评估还是客观可靠的。综合现已报道的临床研究,OCD和主要情感障碍患者的扣带回切开术的有效率为56%,尾状核下束切开术为50%,边缘白质切除术为61%,内囊前肢切开术为67%。从治疗结果的角度来看,几种术式大致相等,但从副反应方面来看,扣带回切开术似乎在几种术式中最安全。一些研究也表明,内囊前肢切开术有相对更好的疗效,但其短期并发证的发生率相对更高、更重。DBS的应用改变了人们对精神外科的认识,这种具有可逆性、可调节性的手术方式进一步降低了并发证,并且很多文献已经证明对于OCD、抑郁症和抽动秽语综合征等有确切的疗效,很多精神科医生和伦理学家更加推崇这种手术方式,但由于手术费用昂贵,限制了其广泛应用,手术方式的选择更要根据患者的病情、经济等多方面因素确定,并没有特定的疾病必须选择固定的手术方式的定论。

在世界范围内,不同地区或中心对同一种疾病手术方式的选择并不相同,如:美国普遍采用的手术是扣带回切开术,然而在欧洲内囊前肢切开术和边缘系白质切除术更为普遍。并且各个中心之间对同一手术方式的实施也不相同,对于某一术式来说,在毁损的定位、体积和范围都有显著的不同。一些临床研究报道表明毁损灶的位置和范围是影响预后的重要因素,虽然目前已经确定了获得有效的效果时,每一个靶部位确切的大小和体积,但具体实施还应该考虑患者的个体化。

虽然在术式选择上还存在争议,但目前已经一致同意,精神疾病的外科治疗方案和术前术后评估必须需要一个多学科治疗小组共同讨论制定,这个小组包括有经验的精神科医生、神经精神科医生、神经精神学家和神经外科医生。此外,立体定向功能神经外科积累的经验和具有常规随访能力的高标准神经影像学技术也是必须的。因此,国外很多专家认为这些临床中心最好开设在具有这些资源的大学附属医院。所有有经验的治疗中心都强调了术后康复和随访的重要性。尽管手术不是万能的,应当被认为是整体治疗方法的一个方面。虽然精神疾病现代药物治疗非常有效,但仍有一部分难治性病人需要手术的介入,并且普遍观点认为精神外科手术的开展仍显得过少。但我们应当更加小心,必须重视精神疾病的外科治疗,确保避免再次发生不加选择的手术治疗,促使精神外科稳步发展。

参考文献:略

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发表于:2014-10-16 11:27

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