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杨晓东 三甲
杨晓东 主任医师
上海市儿童医院 心脏内科

不完全川崎病的诊断和治疗

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种急性、自限性且病因不明的血管炎症候群,随着对该疾病认识的不断深入,不完全川崎病(incomplete KD)的诊断成为临床关注的热点和难点。因其临床表现各一,常常因误诊或漏诊而导致冠状动脉瘤(CAA)的发生。国外有病例报告患儿可无发热症状表现,所以临床医生在诊断过程中要特别注意包括BCG接种部位的变化等不完全KD诊断标准的参考项目,在小儿不明原因发热的诊治过程中要常常考虑川崎病,尤其是不完全KD的存在。近期日本多中心研究显示,在合并冠状动脉损害的川崎病患者中有5%的病例临床表现症状少于3项,好发于6个月到1岁和5岁以上,需引起高度重视并给予全面的检查及必要的治疗。上海市儿童医院心脏内科杨晓东

1.不完全KD的定义

不完全KD指不具备KD诊断标准条件者,可见于以下两种情况:(1)诊断标准6项只符合4项或3项以下, 但在病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者(多见于<6个月的婴儿或>8岁的年长儿),属重症;(2)诊断标准中只有4项符合,但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强, 应除外其他感染性疾病 。因其临床症状不完全符合川崎病的诊断标准,故命名不完全川崎病。国内一项大样本研究表示,不完全KD发病率为19.4%。值的注意的是不完全KD好发于小婴儿,其临床症状更为隐蔽,冠状动脉病变率较年长儿更高。美国诊断标准中提出对不明原因发热≥5天的小婴儿并伴有临床表现中符合一项者,应常规做2-DE检查,若合并有冠状动脉病变者即可明确诊断。

KD的在未确定不完全川崎病的命名以前称之为疑似川崎病。目前日本定义为主要症状不足5项的患者均称为不完全川崎病。在临床症状及病程变化表现为不典型(atypical)的病例,但不诊断为不典型川崎病。

2.不完全川崎病的临床症状

六大主要临床症状在不完全KD中以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见,以颈部淋巴结肿胀少见。其中肛周潮红(或伴脱皮)和指(趾)端脱皮对诊断KD具有特征性意义。日本学者根据目前对于广义不完全KD与典型KD的六大主要症状出现频度比较研究结果显示:不完全KD病例颈部淋巴结肿胀出现频度较低(35%),而典型KD病例出现频度为65%,不完全KD的其他症状出现频度分别为发热75%、皮疹50%、口唇变化65%、四肢末端改变70%、结膜变化75%,四肢末端变化的轻症患者常常根据粘膜与皮肤交界处的特异性脱皮作为诊断川崎病 的重要依据,也有因几经转院忽视特异性肢端脱皮的表现而延误诊断。

日本学者古ぃ报告多例猝死病例在尸检时发现冠状动脉瘤内的血栓性栓塞及冠状动脉瘤破裂而诊断为不完全KD,也有病例表现心功能不全为主要症状,可根据病史中患儿有发热皮疹等既往史,也可诊断为不完全KD。

在已诊断不完全KD的病例中,常常合并其他表现如面神经麻痹、急腹症;下肢不完全麻痹等症状。但这些症状并非不完全KD特有,也有病例报告少数典型KD也可伴有上述合并症。

川崎病主要症状出现延迟常常发生,不只限于不完全KD。其中有的病例在发热第五天已发现冠状动脉瘤,而轻度的口唇发红、细小丘疹及四肢末端改变随后才出现。日本有报告一生后51天患儿出现上述情况,应引起高度重视。

3.不完全KD的诊断与鉴别诊断

常常在最初被疑似其他疾病的患儿在诊疗过程中确诊为不完全KD。大多数病例因出现指(趾)端特异性膜样脱皮而确诊。也有个别病例在诊疗过程中误诊为类风湿关节炎,但缺乏典型的诊断依据,一旦出现指趾端脱皮而经超声证实发现有冠状动脉瘤才确诊为不完全KD。所以在诊断其他疾病而又缺乏有力证据时必需与川崎病做鉴别,以免漏诊和误诊。

4.发热与冠状动脉瘤

日本学者浅井、草川的研究报告显示热程与出现冠状动脉损害的频度及严重程度(冠状动脉瘤的直径)呈正相关,但也有报告患儿发热时间虽短但已形成了中等度以上冠状动脉瘤的不完全KD病例。以下介绍两例特殊病例。

病例一(无发热合并巨大动脉瘤)

患儿 男 五个月,主诉为咳嗽、流涕,无发热。发病初有口唇潮红和结膜充血症状。在出现口唇潮红后14天因疑似川崎病行超声心动图检查发现双侧冠状动脉瘤5~6mm,3天后出现肢端脱屑,血WBC 21000*109/L, 血沉21mm/h,经心血管造影证实为左侧冠状动脉瘤8mm右侧6.5mm。

病例二(发热一天伴双侧中等度冠状动脉瘤)

患儿 男,八个月,发病第一天,体温37.8度,轻度结膜充血、口唇发红、杨梅舌、BCG接种处轻度发红,疑似川崎病于次日热退。病程第13天WBC: 8800*109/L ,PLT:640*109/L,CRP 1.1,ESR 93mm/h。经超声心动图检查发现左冠状动脉瘤6mm,右侧7mm。已随访11年,冠状动脉瘤无回缩。

5.不完全KD的诊断步骤

根据川崎病主要症状为线索,详细询问病史,确定相关症状的有无十分重要,随后根据川崎病诊断标准,尤其对不完全KD诊断的参考症状判断更为重要,特别是BCG接种部位的变化具有较高的判断价值,接种后3个月至3年内的病例常常出现相应变化。门诊体检时需要全面观察BCG接种部位及颈部淋巴结肿大等表现,若出现BCG接种部位变化则作为主要症状之一考虑,特别是发热伴其他1~3个主要症状及BCG接种部位变化时,需考虑川崎病高度可能。对不明原因发热的患者在鉴别诊断中常常需考虑川崎病,特别是不完全KD的诊断。

不完全KD与典型KD具有同样的病理生理改变,临床检查项目也基本相同,为了早期诊断及严重程度的判断。可基本依靠原田评分内容给予相应的实验室检查。丙种球蛋白制剂的应用也可参照原田评分的结果选择。但多数少于2-3个主要症状的不完全KD病例与典型KD病例相比,其实验室检查结果常常呈轻度改变。冠状动脉瘤的出现尤其是远端冠状动脉瘤的发生要特别注意。其他高特异性实验室检查指标有血高密度脂蛋白HDL降低(需与恢复期比较),近年来也注意到脑钠肽BNP(Brain Natriuretic Peptide)的变化,在发病初期可表现BNP明显增高,尿液检查方面除了无菌性脓尿以外,最近尿中LDH异常(急性期活性增高)也有特异性病例报告。

除了血液、尿液检查和心脏、胆囊超声检查外,虹膜睫状体炎的诊断也可作为川崎病的判断依据之一。在除外溶血性链球菌感染等类似川崎病的疾病基础上综合分析给予确诊。

6.不完全KD的疑似患儿(KD)的评估

2004年美国心脏病学会将发热5天以上,主要症状不足5项者列入不完全KD疑似病例,并明确了相应诊断步骤及评估。

不完全川崎病疑似患儿(KD)的评估(附表)

不完全KD不等于轻症川崎病,其临床诊断难度较大。符合除发热以外的其它4项主要症状者必需行超声心动图及相关血液学检查,符合3项主要症状以下者需考虑不完全KD可能。检查中特别注意包括BCG接种部位的变化等参考条件符合时要及时更正诊断。

7.IVIG不反应的预测因素与激素治疗

川崎病为小儿时期好发的原因不明的血管炎综合征,未经治疗者其冠状动脉病变高发生率已得到证实,但发病机制尚未明确。大剂量丙种球蛋白疗法对临床症状的改善、抑制冠状动脉的病变的发生起重要作用。目前标准化治疗已广泛应用,但其中10-20%的病例无效,体温持续不退,且大部分病例合并冠状动脉病变。所以针对丙种球蛋白无效者的预测及控制冠状动脉病变的发生显得十分重要。

(1)皮质激素在川崎病治疗中的应用背景

皮质激素具有高效抗炎的作用已广泛应用于各类血管炎症候群。在国外70年代曾普遍应用于川崎病急性期治疗,但有报告认为激素促进冠状动脉扩张,凝血功能亢进而导致血栓形成,增加了心肌梗塞的风险。所以几乎不主张应用激素常规治疗。近年来随着对丙球治疗无效者的追加治疗和初期治疗的激素应用,目前有学者认为激素具有缩短热程、抑制冠状动脉病变的发生,早期控制炎症因子反应,并对川崎病激素治疗进行了前瞻性研究评价。

(2) 预测IVIG不反应和并发冠脉损害的高危因素

    日本学者Kobayashi应用统计学多元回归分析方法,初步建立了预测IVIG不反应和并发冠脉损害的高危评分指标:

1)    Na〈133mmol/L (2分)

2)    AST〉100IU/L  (2分)

3)    IVIG初始治疗时间〈4天(2分)

4)    血中性粒细胞分类〉80%(2分)

5)    CRP〉100mg/L (1分)

6)    年龄〈1岁 (1分)

7)    血小板计数≤300×109/L (1分)

总积分为11分,评估积分大于7分以上者,则判断为IVIG不反应和KD并发冠脉损害的高危人群。日本群马大学近期的一项多中心研究结果显示上述评分方法的敏感度86%,特异度67%,总积分值越高,IVIG不反应和KD并发冠脉损害的发生率也随之增高。

(3)IVIG不反应者激素追加疗法

川崎病诊断明确后给予IVIG治疗后36小时,发热不退(体温>38度)或退热后2-7d再次出现发热并伴有至少一项KD的主要临床表现,则判断为IVIG不反应.日本学者建议再次应用IVIG治疗1g/Kg后发热仍不退时可采用甲基泼尼松龙2mg/Kg/d分三次静脉注射至热退、CRP及血象恢复正常后改为泼尼松龙2mg/Kg/d*5d,1mg/Kg/d*5d, 0.5mg/Kg/d*5d后停药。

激素治疗可加重血液高凝状态,必要时给予阿斯匹林合用.对于已合并冠状动脉瘤的患儿建议使用小剂量泼尼松龙静脉或口服治疗为宜.由于IVIG治疗不反应者是合并冠状动脉瘤的高危因素,应作为川崎病重症病例,高度重视其病程演变及随访。

杨晓东
杨晓东 主任医师
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