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裴静 三甲
裴静 主任医师
安徽医科大学第一附属医院 乳腺外科

ASCO乳腺癌指南:转移性HR+乳腺癌患者的内分泌治疗

   2016年5月23日, 美国临床肿瘤协会(ASCO)发布了第一份关于转移性激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的内分泌治疗的综合性指南。安徽医科大学第一附属医院乳腺外科裴静

1.指南生成的背景:

乳腺癌的治疗依赖于不同患者的分期和分子分型,其中HR阳性的患者占70%以上。晚期乳腺癌不可治愈,主要以延长患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和提高生活质量(QoL)为目的,而非治愈性。因此应优先选择疗效好且不良反应尽可能轻的治疗方案。近20年来,虽然涌现了许多非常有效的内分泌治疗药物,但很多复发乳腺癌患者,在辅助治疗阶段已经使用过内分泌治疗,因此如何综合考虑患者既往治疗经历,为转移性乳腺癌患者推荐最为合理的治疗方案尤为重要。此外,随着对内分泌耐药机制的了解,许多靶向药物获批与内分泌联合用药以期克服耐药,如曲妥珠单抗、依维莫司和palbociclib等。此外,对绝经前患者,卵巢功能抑制的时机以及如何最佳的内分泌治疗方案等尚无确定答案。因此,本指南应运而生。

与NCCN指南不同(NCCN指南以分期诊断为主线, 结合分子分型来制定一个整体的治疗推荐),ASCO每一份指南仅针对特定分期分型的患者,但整体治疗推荐上更为详细,充分考虑了临床实践过程中可能面临的问题。同时,就每一个推荐都附上相应具体的研究证据,让医生、医疗辅助人员以及患者知其然,并知其所以然。

2.指南制定方法:

本指南靶向的人群为转移性HR阳性乳腺癌患者。召集ASCO专家小组,首先提出指南需要覆盖的问题(Guideline Questions),并系统性检索了2008至2015年的相关研究,进而根据现有最佳证据一一回答这些问题,做出治疗推荐(Guideline Recommendations),附上证据级别。

本指南中绝经的定义,满足以下任意一条者,都可认为达到绝经状态:(1)在无化疗期间,停经至少12个月;(2)双侧卵巢切除术后;(3)采用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂进行卵巢功能抑制。

3.ASCO指南对HR阳性MBC患者的主要推荐:

  • 雌激素受体ER和(或)孕激素受体(PR)表达的患者,无论其表达强度,都应该推荐接受内分泌治疗。

  • 制定治疗方案时,应考虑患者辅助治疗方案、无病间期、复发时整个疾病负荷(转移部位、症状等)。可以考虑再次用回既往接受过的内分泌治疗药物,前提是既往方案的无进展生存期(PFS)>12m。

  • HR阳性MBC推荐首选内分泌治疗,除非患者目前的疾病状态构成生命威胁或接受辅助内分泌治疗时,迅速发生内脏转移。

  • 对内分治疗获益的患者,需继续治疗直到疾病进展(影像学评价、临床体检或出现相关症状)。

  • 不推荐内分泌和化疗联用。

  • 鼓励患者参加临床试验,包括接受一线治疗的患者。

一线治疗:

  • 对于绝经后HR阳性MBC,一线内分泌治疗应该选择芳香化酶抑制剂(AIs)为基础的治疗。

  • 对于既往未接受过辅助内分泌治疗的MBC,可考虑非甾体类AI联合氟维司群500mg(第一周期双倍剂量)。

  • 对于绝经前HR阳性MBC,应该接受卵巢功能抑制或切除联合内分泌治疗(因为目前的内分泌治疗药物仅在绝经后MBC中进行了临床研究)。

二线治疗:

  • 对内分泌治疗有反应的患者,推荐继续内分泌治疗,除非患者出现快速进展伴器官功能衰竭;对于如何安排内分泌治疗药物的次序,没有特别推荐。

  • 如果使用氟维司群,推荐剂量为500mg,同时第一周期增量(即治疗开始-->d15-->d28-->每月1次)。

靶向治疗:

  • 对于初治绝经后HR阳性MBC患者,可以推荐非甾体类AI联合palbociclib(对比单药来曲唑,联合方案延长了PFS,但OS无获益);

  • 对于非甾体类AI治疗失败的绝经后HR阳性MBC患者(无论既往有无接受过过一线的姑息性化疗),在氟维司群治疗前或治疗后,可以考虑依西美坦联合依维莫司治疗。

  • AIs治疗失败的HR阳性MBC患者(无论既往有无接受过一线的姑息性化疗),可以考虑氟维司群联合palbociclib(对比单药氟维司群,联合方案延长了PFS,但仅限于既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者);

  • 对于HR阳性、HER2阳性的MBC患者,若无立即接受化疗的指征,应该给予患者一线AIs联合抗HER2-靶向治疗。

  • 在制定HR阳性MBC患者的治疗方案时,无需考虑患者的基因或表达谱。

声明:

  • 不能仅根据肿瘤标志物或循环肿瘤细胞来判断患者疾病进展;

  • 应该和绝经前MBC患者充分说明治疗相关副反应,包括丧失生育能力。

  • 应该结合患者肿瘤的生物学特性和患者的绝经状态来做出治疗推荐,特别留意卵巢分泌的雌激素。

  • 相比单药内分泌治疗,依西美坦联合依维莫司方案的副作用更大。

  • 相比单药内分泌治疗,内分泌治疗联合palbociclib方案的副作用更大。

  • Palbociclib的用药方案为28d一个周期,d1-21每天1次;主要的副反应为中性粒细胞减少。使用第一个周期时,应2周复查1次血常规,之后每周期用药复查1次,中性粒细胞减少的患者可考虑延迟用药或药物减量。基于PALOMA-3的数据,氟维司群联合palbociclib可以用于二线及以上的治疗,包括既往接受过一线化疗的患者。

  • 对于初治内脏转移为主的患者,有证据支持化疗联合抗HER2-靶向治疗,相比于单用化疗,联合方案可以带来生存获益。

  • 临床无需常规进行基因或表达谱检测来指导HR阳性MBC患者的治疗选择。

4.临床实践中不同类型患者、不同治疗线数方案推荐

(1)绝经后HR阳性MBC的内分泌治疗

(2)绝经前HR阳性MBC的内分泌治疗

5.部分临床问题总结及相应推荐:

表1:部分临床问题总结及相应

6 . 研究方向

鼓励患者参加临床试验(即使是一线治疗)。目前开展了很多的临床试验,旨在进一步提高晚期患者内分泌治疗疗效。对于靶向治疗,如何确定最佳的生物标志物来预测治疗疗效是研究的重点。此外,对内分泌耐药机制的研究和进一步了解,可以帮助指导后续治疗,如联合靶向治疗来克服内分泌耐药。目前比较有前景的联合用药包括PI3K抑制剂,HDAC抑制剂,CD4/6抑制剂,FGFR抑制剂等。当然,在晚期患者肿瘤过程中,化疗也是必不可少的手段,在整个疾病治疗过程中,内分泌和化疗在不同治疗线上的交替使用是非常常见的。

原文:Endocrine Therapy for Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline

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