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裴静 三甲
裴静 主任医师
安徽医科大学第一附属医院 乳腺外科

SABCS:早期乳腺癌辅助内分泌治疗的获益策略

安徽医科大学第一附属医院乳腺外科裴静

众所周知,乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,其中激素受体阳性(HR+)的患者占60%以上。激素受体阳性早期乳腺癌患者可能存在术后2~3年和7年两大复发高峰,因此辅助内分泌治疗是早期乳腺癌治疗的重要组成,而后续强化辅助内分泌治疗则可进一步降低早期乳腺癌患者的复发风险,增加患者的总体生存和无病生存。

中国乳腺癌内分泌治疗专家共识指出,绝经后HR+早期乳腺癌患者在他莫昔芬辅助治疗后使用芳香化酶抑制剂(AI)可进一步改善预后[中国癌症杂志 2015,25(9):755]。近年来,最佳的辅助内分泌治疗时长、延长AI治疗能否带来进一步获益备受医生关注。继今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会与会专家对MA.17R研究进行热议之后,12月7日,2016圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS 2016)的general session 1会议中再次公布了几项相关研究结果,成为会议的讨论热点话题。

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MA.17R成为ASCO 2016年会的吸睛之作

MA.17R研究是首项证实AI 10年疗效优于AI 5年的高质量研究。该研究纳入1918例绝经后HR+早期乳腺癌患者,患者入组前接受过4.5~6年的AI辅助内分泌治疗(AI起始治疗或他莫昔芬序贯AI治疗),随机给予来曲唑或安慰剂继续治疗5年。来曲唑组治疗时间达到10年,与安慰剂组相比,前者5年无病生存(DFS)率显著延长(95% vs 91%,P=0.01),复发风险降低34%。同时研究显示,长期的来曲唑治疗未出现新的毒性反应,也未导致患者生活质量的下降。该研究为早期乳腺癌AI后续强化辅助治疗提供了疗效和安全性的最新证据。

聚焦
SABCS 2016三弹齐发引关注

NSABP-B42研究:

绝经后HR+早期乳腺癌患者完成辅助内分泌治疗后继续接受延长的来曲唑内分泌治疗


NSABP-B42研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验,旨在探索5年以上辅助AI治疗是否可以额外获益。该研究纳入3966例绝经后Ⅰ~Ⅲ期HR+早期乳腺癌患者,患者在AI起始治疗5年或他莫昔芬起始治疗≤3年序贯AI治疗共5年后无疾病进展,随机给予来曲唑2.5 mg/d后续强化辅助内分泌治疗5年或安慰剂治疗5年。其中34%~35%患者为60岁以下,57%~58%患者为淋巴结阴性,39%既往接受他莫昔芬治疗,14%HER-2阳性。疗效分析人群的中位随访时间为6.9年。两组中位治疗时间均为59.8个月,安慰剂组和来曲唑分别有62.5%和60.3%的患者完成了5年的治疗。

研究表明,来曲唑组较安慰剂组未显著改善DFS(HR=0.85,95%CI 0.73~0.999,P=0.048,P值未达到0.0418的统计学显著性水平)(图1)。多因素分析显示,年龄、淋巴结特征、既往是否接受他莫昔芬治疗、术式选择均为影响DFS的显著因素(表1)

图1 NSABP-B42研究:DFS结果

表1 NSABP-B42研究:DFS多因素分析


来曲唑组较安慰剂组显著降低了29%无乳腺癌间期(BCFI)(P=0.003)(图2)和28%的远端复发(DR)(P=0.03)事件发生率(图3)。两组OS无显著差异,来曲唑组7年OS率为91.8%,安慰剂组为92.3%。两组至发生骨质疏松骨折(OF)事件发生率无显著差异;来曲唑组较安慰剂组未显著增加总体动脉血栓事件(P=0.33)。


图2 NSABP-B42研究:BCFI事件累计发生率


图3 NSABP-B42研究:DR累计发生率

虽然来曲唑组较安慰剂组在DFS方面的获益未达到统计学显著性,但来曲唑组显著降低了BCFI(降低29%)和DR(降低28%)事件发生率。

IDEAL研究

5年辅助内分泌治疗后来曲唑延长治疗的最佳时长


IDEAL研究是一项随机临床Ⅲ期研究,该研究在荷兰74个中心纳入1824例绝经后HR+早期乳腺癌患者。患者入组前已接受5年内分泌治疗,其中,5年他莫昔芬治疗者占12.2%,5年AI治疗者占28.8%,他莫昔芬序贯AI治疗共5年者占59.0%。入组患者被随机分配给予2.5年或5年来曲唑治疗(2.5 mg/d)。基线N0期患者占25.9%,N1期占58.9%。截至中位随访6.5年显示,来曲唑2.5年组和5年组的DFS无显著差异(图4),OS和无远端转移间期(DMFI)也无显著差异。不过,来曲唑5年组的第二原发性乳腺癌累计发生率显著低于2.5年组(HR:0.37,95%CI 0.18~0.77,P=0.008)(图5)。5年组不良事件数增加16%,但两组3~4级毒性发生率相似。2.5年组74%的患者完成2.25年的治疗,5年组57%的患者完成4.75年的治疗。


图4 IEDAL研究:DFS结果

图5 IEDAL研究:第二继发性乳腺癌结果

该研究两组患者疾病相关的转归总体无显著差异,但在预防第二原发性乳腺癌方面有显著差异,其中5年组第二原发性乳腺癌发生绝对风险小幅降低了1%。

DATA研究初步结果

绝经后HR+早期乳腺癌患者2~3年他莫昔芬治疗后阿那曲唑治疗3年或6年


DATA研究是一项临床Ⅲ期开放标签研究,该研究随机纳入1912例绝经后早期ER+和(或)PR+早期乳腺癌患者,在他莫昔芬辅助治疗2~3年之后,序贯阿那曲唑治疗3年或6年。中位校正随访时间4.1年,阿那曲唑治疗3年组和6年组患者的5年校正DFS率分别为79.4%和83.1%,校正DFS的风险比(HR=0.79,95% CI 0.62~1.02,P=0.07)(图6)。淋巴结阳性患者的HR为0.72(95%CI 0.52~1.00),雌激素受体和孕激素受体阳性患者的HR为0.70(95%CI 0.53~0.92)。阿那曲唑序贯治疗3年组和6年组在5年校正总生存(OS)方面,两组无统计学差异(图7)。

图6 DATA研究:校正DFS率

图7 DATA研究:校正OS

研究者指出,虽然该研究未获得支持绝经后HR+早期乳腺癌患者在5年内分泌治疗后延长AI治疗额外获益的证据,但在特定患者如ER+和PR+、HER-2阴性、大肿瘤负荷和既往化疗等人群中延长AI治疗仍有获益;安全性数据提示,延长AI治疗与骨骼和肌肉不良事件数增加有关。研究者将在达到最少随访9年时对所有患者进行随访分析。

讨论

三项研究报告之后,来自奥地利维也纳医学院的Michael Gnant教授就后续强化辅助内分泌时长问题进行了深入的分析和讨论。他指出,从EBCTCG研究可以看到(图8),早期乳腺癌患者在完成5年内分泌治疗后,至少在未来的20年内的复发率都是居高不下的。即使是T1N0的患者,5~20年的复发率都是相当可观的。该研究还显示,早期乳腺癌患者在内分泌辅助治疗中5年AI优于5年他莫昔芬。

图8 EBCTCG研究:复发率

IDEAL研究者和NSABP B-42研究者也在报告中介绍,既往研究证实了5年他莫昔芬治疗后延长他莫昔芬治疗至10年(ATLAS、ATTOM研究)或序贯5年AI治疗(MA.17、NSABP B33、ABCSG-6a研究)的DFS获益;5年他莫昔芬治疗后,无论是AI还是他莫昔芬后续强化辅助内分泌治疗均可改善早期乳腺癌患者DFS。

而如果前5年是以AI为基础的起始治疗,是否可以继续后续强化辅助内分泌治疗呢?NSABP B-42研究者指出,NSABP B42研究与MA.17R设计类似,但对DFS的定义存在差异(表2),MA.17R研究中选择的DFS参数(复发或出现对侧乳腺癌)相当于NSABP B42研究中的BCFI,两项研究均显著降低;而在NSABP B42研究将全因死亡也纳入DFS指标后,P值未达到0.418的显著性水平。但值得指出的是,来曲唑治疗10年较5年显著降低了DR

表2 NSABP B-42研究和MA.17R研究的不同终点事件HR对比

纵观现有临床试验结果(图9),Michael Gnant教授强调,在考虑延长治疗前应综合评估潜在的获益和风险,并不是所有患者都可从延长AI治疗中显著获益。对于既往使用他莫昔芬起始治疗2~3年或5年的患者,可以继续序贯使用AI治疗2.5~5年;对于既往使用AI起始治疗的患者,既往耐受性良好、骨密度状况较好且较为年轻,同时伴临床病理高危风险、淋巴结阳性、ER+和PR+或基因组测试具有较高风险,可以考虑延长AI治疗;对于既往不能耐受AI不良反应、发生骨质减少或骨质疏松,或年龄较大、临床病理学低危人群、淋巴结阴性、基因组测试为低危风险者,应谨慎选择延长内分泌治疗的时间。


图9 延长辅助治疗临床试验及设计

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