网站导航
搜索
裴静 三甲
裴静 主任医师
安徽医科大学第一附属医院 乳腺外科

乳腺癌前哨淋巴结活检示踪剂进展

暂无

  传统的示踪剂核素和蓝染料存在一定缺点。近年来国内外学者试图研发一款功能优化的新型示踪剂,有助于前哨淋巴结活检术的推广。吲哚菁绿价格较低,使用安全,但穿透力有限(1厘米)且缺乏靶向性。超声造影剂可实时动态地观察显影淋巴管和淋巴结,但成功率和准确性相对较低。超顺磁氧化铁作为前哨淋巴结示踪剂,操作方便,可避免医源性核素污染,具有良好的应用前景。

原文参见:中国癌症杂志. 2019;29(7):540-544.
通信作者:王永胜,wangysh2008@aliyun.com

  目前,前哨淋巴结活检术替代腋窝淋巴结清扫术已成为早期乳腺癌腋窝淋巴结处理的常规【1-3】。前哨淋巴结活检术在提供腋窝淋巴结转移状况信息的同时降低上肢淋巴水肿、感觉异常及运动障碍等并发症的发生率【4】。目前,国际及国内指南推荐联合使用核素和蓝染料进行乳腺癌的前哨淋巴结活检术,以获得较高的成功率和较低的假阴性率【5】,然而蓝染料及核素示踪剂均存在一定缺陷。理想的示踪剂应具备较好的前哨淋巴结靶向性(示踪剂由外周淋巴管网进入淋巴系统并快速积聚、停留在第一站淋巴结)【6】、可视性(确保前哨淋巴结可被准确地识别,肉眼可见或可经特殊设备探测发现)和易质控,同时需要具有较多的循证医学证据支持、操作便捷、价格低廉和不良反应轻的特点。近年来国内外学者开始尝试新型示踪剂应用于乳腺癌前哨淋巴结活检术,本文分析传统示踪剂的局限性,并将介绍近年来新兴的示踪剂,探讨其应用的可能性。

  1 染料示踪剂

  蓝染料法进行前哨淋巴结活检术时,要求检出所有蓝染的淋巴管汇入的第一站淋巴结。检出全部染色的淋巴管是避免遗漏前哨淋巴结、降低假阴性率的关键。对于蓝染料示踪剂,国内多应用亚甲蓝(美兰),国外多应用专利蓝及异硫蓝。三种示踪剂行前哨淋巴结活检术的成功率和假阴性率相近【7】。蓝染料具有较好的可视性,且价格低廉、易质控、有循证医学证据支持,但靶向性差、易将次级淋巴结染色,前哨淋巴结活检术操作时需要仔细解剖蓝染的淋巴管,可出现皮疹、血压下降等过敏反应。

  近年来纳米碳作为一种新型染料示踪剂在国内开始广泛研究。纳米碳的颗粒大小约为21纳米,其悬浊液以团粒的形式存在,平均粒径约为150纳米。毛细血管直径通常为20~50纳米且管壁完整,纳米碳团粒不易进入,而毛细淋巴管管壁间隙约为500纳米,加之组织间隙的静水压力大于毛细淋巴管,使其更易进入淋巴管中。纳米碳作为示踪剂,行乳腺癌前哨淋巴结活检术的准确率、假阴性率分别为96.4%、11.1%【8】。纳米碳具有淋巴系统趋向性,注射后迅速进入淋巴管,聚集滞留在淋巴结,使淋巴结染成黑色;但其不具有前哨淋巴结靶向性、淋巴管墨染浅导致其可视性较差及更严格的质控、价格较高。纳米碳不会引起不良反应,对蓝染料过敏患者可替代应用。纳米碳缺乏大样本的前瞻研究,目前不推荐其作为临床常规应用,但可在规范的临床研究中进行验证【5】。

  2 核素示踪剂

  核素示踪剂通常是将99mTc标记在各类胶体(硫胶体和白蛋白胶体)上,国内常用核素载体为硫胶体,其单体颗粒需要经过煮沸形成多聚体方可作为前哨淋巴结活检术的示踪剂,因而对其粒径大小的质控是避免次级淋巴结显像的关键。应用核素示踪剂进行前哨淋巴结活检术增加了质控环节,需要核医学科的试剂制备、注射及大型ECT设备显像,并且硫胶体并未申报国家食品药品监督管理总局的批准,多种原因限制了其在国内的推广应用。核素示踪剂具有良好的靶向性及可视性,操作便捷,价格适中,有循证医学证据支持,但需要严格质控并存在医源性核素污染问题。

  应用99mTc标记利妥昔单抗作为核素示踪剂进行前哨淋巴结活检术受到广泛关注,其特点是利用利妥昔单抗对淋巴结中B淋巴细胞膜CD20分子的特异性结合,达到了对前哨淋巴结的靶向标记【9】,该示踪剂具有结合紧密、分子量均一、次级淋巴结显像率低等优势,取得了满意的成功率(96%,82/85)和较低的假阴性率(3%,1/31)【10】。但是该剂型同样需要核医学科的参与,在临床应用中存在一定限制;缺乏大样本的前瞻研究,临床常规应用的循证医学证据不足。

  3 荧光示踪剂

  近年来,荧光示踪技术作为新型示踪剂受到了关注,目前国内外常用的荧光示踪剂为吲哚菁绿。吲哚菁绿为一种绿色粉末,其溶液可通过荧光脉管成像系统的近红外光源(760纳米)实时激发后,产生荧光(820纳米~830纳米),利用成像仪可观察到皮下淋巴管的引流途径和前哨淋巴结的显像位置,具有一定的导航作用【11-12】。吲哚菁绿曾作为染料用于乳腺癌前哨淋巴结活检术,检出率仅为73.8%【13】。随后,以其荧光特性用于前哨淋巴结活检术示踪,检出率可达93.1%~100.0%【6】。但近期一项对比核素示踪剂的研究显示,吲哚菁绿检出率为81.9%,假阴性率为34.7%,其中超重(体重指数>25)或前哨淋巴结宏转移(>2毫米)的患者与吲哚菁绿的低检出率相关(P=0.02)【14】。吲哚菁绿示踪方法为乳晕周围或瘤周的皮内注射,15项研究513例患者的Meta分析显示,浓度<5mg/mL、剂量≥2mL时,吲哚菁绿的灵敏度和检出率较高【15】。目前吲哚菁绿用于前哨淋巴结活检术的最佳浓度及剂量仍需前瞻临床研究数据支持。

  荧光示踪技术的主要缺点是其穿透力有限(远小于1厘米),深部的淋巴管及淋巴结不易显像。此外,缺乏靶向性;示踪需要特殊的设备,增加了费用支出。目前,尽管该示踪剂价格低廉,使用安全,但其靶向性和可视性差、缺乏长期随访数据,临床应用价值尚待确认【6】。

  在光学成像系统方面,近年来出现了较多的新型产品,包括便携式光学分子成像操作指导系统和功能光学分子成像系统,为荧光示踪剂的应用提供了优化,但仍无法解决荧光穿透力的问题【16-18】。

  将吲哚菁绿与利妥昔单抗偶联后可以特异性定位前哨淋巴结【19】,使吲哚菁绿具备前哨淋巴结靶向性,通过光声成像转换突破荧光穿透力瓶颈后【20】,有望成为新一代乳腺癌前哨淋巴结荧光靶向示踪剂。

  4 超声造影剂

  目前应用较多的两种超声造影剂包括六氟化硫微泡和氟碳气体微泡。六氟化硫微泡是磷脂及聚乙烯二醇外壳包裹的六氟化硫微泡,平均直径2.5μm,可自由通过血管和淋巴管。六氟化硫微泡的成分中无碘及蛋白,一般不易出现过敏反应。其粒径大小不等,其中直径在3~9μm的微泡是显影的主要来源【21-22】。

  氟碳气体微泡为以脂类聚合物为外膜,平均直径为2.4~3.2μm。带有负电荷且类似细胞膜表面的脂质体,易被单核-巨噬细胞吞噬【25】,而六氟化硫微泡的外壳成分为中性聚乙二醇,不易被单核-巨噬细胞吞噬。六氟化硫微泡从注射造影剂到腋窝淋巴结显影为15~45s,而氟碳气体微泡需要5分钟,造影剂滞留时间为1~3分钟【23】。氟碳气体微泡这一特征能够对术中超声造影定位前哨淋巴结及取检提供更长的显影时间、更易识别前哨淋巴结【24】。

  超声造影剂前哨淋巴结示踪可以通过对比增强分析其转移状况。表现为3种情况:Ⅰ型(均匀增强型),整个淋巴结显著且均匀增强;Ⅱ型(不均匀增强型),淋巴结实质内见不规则低或无灌注区;Ⅲ型(无增强型),整个淋巴结无或微弱增强【25】。通过分析对比增强淋巴结充盈缺损(不均匀性增强)与肿瘤浸润的关系,将均匀增强型前哨淋巴结定义为良性,而不均匀增强型和无增强型定义为恶性,其敏感度及特异度多在80%以上【25-27】。

  超声造影引导的前哨淋巴结细针抽吸细胞学检查或粗针活检术,可以于术前更加准确地反映前哨淋巴结的转移状况,替代腋窝淋巴结清扫术甚至常规前哨淋巴结活检术。前哨淋巴结细针抽吸细胞学检查在预测ALN是否转移的灵敏度和假阴性率分别为85%和15%【28】。

  该示踪剂靶向性及可视性均较好,价格适中,使用安全,易质控,操作便捷,但成功率和准确性相对较低,缺乏大样本前瞻研究及循证医学证据支持。如果能够证实其准确性,乳腺癌前哨淋巴结活检术有望进入超微创腋窝分期时代,可通过超声造影精确引导下的前哨淋巴结穿刺活检明确前哨淋巴结转移状态而替代传统的前哨淋巴结活检术,进一步降低前哨淋巴结活检术并发症、缩短手术时间、降低医疗成本。对于需要新辅助化疗的患者,可通过新辅助化疗前后的两次超声造影前哨淋巴结活检术提供新辅助化疗前后的腋窝淋巴结状态,更好地评估新辅助化疗疗效;新辅助化疗前腋窝细针抽吸细胞学检查阳性的前哨淋巴结放置标记夹可有效地降低新辅助化疗后腋窝前哨淋巴结活检术的假阴性率。

  5 超顺磁示踪剂

  超顺磁氧化铁颗粒是以Fe3O4或γ-Fe2O3为核心的纳米颗粒,直径10~100纳米,属于MRI阴性造影剂。以其粒径的大小分为:普通型超顺磁氧化铁(直径>50纳米)和超小超顺磁氧化铁(直径<50纳米)。静脉应用超小超顺磁氧化铁可直接进入淋巴结;而普通型超顺磁氧化铁因直径较大,需经组织间质给药回流至前哨淋巴结。超顺磁氧化铁被淋巴系统中的单核-巨噬细胞吞噬,通过外部磁场作用,氧化铁产生磁性,达到示踪作用【29】。

  在乳腺癌前哨淋巴结的示踪方面可分为术前MRI显影示踪和术中手提磁力计检测示踪。术前通过MRI显影前哨淋巴结,由于转移性淋巴结中超顺磁氧化铁未被单核-巨噬细胞吞噬,因此其信号强度相对增强继而定位前哨淋巴结,通过前哨淋巴结的强化形态又能对转移情况作出大致判断,其灵敏度为84%,特异度为91%,准确率为89%【30】。

  超顺磁新制剂将超顺磁氧化铁包裹于羧基右旋糖酐内,为棕色液体,注射前不需要用生理盐水稀释,可减少注射量、改善患者舒适度,可使淋巴管及前哨淋巴结染色,增强前哨淋巴结活检术可视性;其粒径均一,较核素示踪剂更易质控,在前哨淋巴结中具有较高浓度的聚集;术前20分钟至1周的时间内均可在乳晕周围皮下或瘤周组织内注射,这使得前哨淋巴结活检术的术前准备更加便利;术中通过手持磁力计发出声音的强弱来引导进行前哨淋巴结活检术,比观察探查数值及图像更方便【31-32】。SentiMAG多中心研究将超顺磁氧化铁与联合法(核素与蓝染料)进行对比,证实了超顺磁氧化铁单一示踪剂的非劣效性【31】。

  该技术操作方便、安全且可避免医源性核素污染等问题,已在欧美获批用于临床。但超顺磁氧化铁技术也存在不足之处,如在术区检测时需要用塑料牵开器替代金属器械,皮肤色素沉着时间较长(约40%的患者皮肤染色持续达12个月),但通过深部组织注射可预防皮肤着色问题【33】。该示踪剂具有较好的靶向性、可视性,易于质控,使用安全,价格略低于核素示踪剂(超顺磁氧化铁价格225欧元,核素示踪剂价格252欧元),具有循证医学证据支持。

  综上所述,目前临床应用的示踪剂存在一定缺点,主要是蓝染料缺乏前哨淋巴结靶向性、核素制剂存在医源性核污染等,但尚可基本满足临床需求。部分新型示踪剂展现出了较好的临床应用前景,荧光示踪剂可通过改善其靶向性及可视性,功能得到优化;超声造影联合细针抽吸细胞学检查可用于新辅助化疗前后腋窝前哨淋巴结评估。超顺磁氧化铁避免了核素污染问题,有较好的靶向性及可视性,有望替代核素示踪。

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

裴静
裴静 主任医师
安徽医科大学第一附属医院 乳腺外科
问医生 问医生 去挂号 去挂号
App 内打开