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彭弋峰 三甲
彭弋峰 主任医师
弋矶山医院 性医学科

精索静脉曲张对男性不育发病机制的研究

皖南医学院附属弋矶山医院生殖医学研究所(安徽芜湖   241001皖南医学院弋矶山医院性医学科彭弋峰

许苑综述      彭弋峰审校

     精索静脉曲张(Varcocele,VC) 是男性常见的泌尿生殖系统疾病,也是导致男性不育的主要原因,在男性不育症中占1941[1]VC是一种血管性疾病,以精索内蔓状静脉丛呈不同程度扩张和迂曲为特点。目前临床上多采用高频彩色多普勒超声来确诊,诊断标准为(1)临床型VC:平静呼吸下精索静脉丛中至少检测到三支以上的精索静脉,其中一支血管内径大于2.0mm或增加腹压时静脉内径明显增大,或做Valsalva试验后静脉血液见明显返流。(2)亚临床型VC:精索静脉内径大于等于1.8mm,平静呼吸不出现血液返流,Valsalva试验出现返流,返流时相大于等于800ms[2]Gat Y等认为VC是一种双侧性血管疾病,早期多表现在左侧,因为左侧精索静脉内精索的蔓状静脉丛在腹股沟管汇合形成后垂直上行,行程长且以直角汇入左肾静脉,而右侧则以斜角汇入下腔静脉,并且左侧精索静脉长于右侧,两侧静脉压不同[3]VC对男性不育是否有影响仍有争议,随着两者相关性的不断研究,出现了各种学说,但其对睾丸生精功能障碍的病理生理仍不十分明确。

    () VC与活性氧

活性氧族主要包括过氧化氢、过氧离子、氢氧基等自由基。正常情况下,精子产生一定程度的受控的活性氧可以使精子获能,发生顶体反应等。同时精浆内存在对抗活性氧的酶清除系统,生理情况下两者处于一种动态平衡,以维持生精功能。Griveau JF等研究指出:VC使精子膜不同程度上缺损,使正常情况下膜上活性氧的缺陷型受体、隐匿型受体有可能暴露、活化,其正常的活性氧调节机制被破坏。由于人的精子膜上磷脂富含不饱和脂肪酸,易受活性氧的过氧化伤害,并且此时精浆内对抗活性氧的酶清除系统的能力没有相应升高反而下降,活性氧的产生与对抗活性氧的酶清除系统失衡,故活性氧发挥毒性作用引起精子膜脂质过氧化,使其形态改变、功能及代谢异常,从而导致男性不育[4]Sharma RK等通过检测精浆中的活性氧和总抗氧化能力得分,来反应氧化应激能力及其与男性不育的关系,并归纳出活化氧和总抗氧化能力得分低者生育能力明显较差的结论,进一步说明了活性氧和抗氧化机制失衡对男性不育存在一定影响[5]Koskal IT等通过检测VC大鼠睾丸组织,发现其存在严重的病理改变并伴有高度脂质过氧化,从而提示活性氧过度产生可在不育症睾丸变性机制中起到一定的作用[6]

    () VC与一氧化氮(nitric oxide NO)

    NO是一种具有生物活性的自由基,最近的研究表明,在哺乳动物的生殖系统内广泛存在一氧化氮合酶,如睾丸、附睾、卵巢等,提示NO在各种生殖活动中,如精子发生、精子成熟中可能起着重要的作用。体外试验表明NO对精子功能的影响具有双重性,低浓度NO能提高精子的活动度,而高浓度的NO则损害生精功能,抑制精子的活动度及降低顶体反应率,这可能与大剂量NO能抑制三羧酸循环,阻止精子中三磷酸腺苷的产生有关。在VC时,由于精索静脉内血流缓慢,提高了各种因子、代谢物对NO合成酶的有效刺激,使NO合成酶活性增强,导致NO合成增多。Dionisios认为VCNO、过氧化氮及硫巯硝基形成增加,这些化学产物都有一定的生物活性,可能造成精子的损伤[7]Chen LP等通过对试验性VC大鼠睾丸组织中NO的测定,认为其高NO可能会导致睾丸受损,精子发生紊乱,影响生育[8]

    ()VC与抗精子抗体

    早在本世纪初,人们已经发现精子具有抗原性,在正常情况下由于受到生殖系统血睾屏障的隔离作用、免疫抑制功能及机体主动免疫调节机制等因素制约,机体并不产生主动免疫应答。VC患者睾丸组织中静脉压力增高,局部代谢产物不易排出,其中有毒物质的蓄积导致血睾屏障的破坏使免疫复合物在睾丸组织中沉积,使精子释放入血液产生抗精子抗体。体液中抗精子抗体可干扰正常精子的形成及发育,导致精子凝集或制动,损伤精子穿透宫颈黏液的能力,阻碍获能或穿透卵细胞膜,影响受精卵着床和发育等,从而导致不育。Bohring C等通过测定精浆中抗精子抗体,发现VC组明显高于无VC组,并且VC患者手术后抗精子抗体也有显著下降[9]

     () VC与性激素水平

     对于精索静脉曲张是否会引起性激素水平发生变化,各家报道不一致。章咏裳等报道VC不育患者血清睾酮(testosterone,T)水平比正常人低,而促卵泡刺激素(follicle  stimulating hormone,FSH)、促黄体生成素(lutenizing hormone,LH)则明显高于正常人。王益鑫等则认为VC不育患者FSHLHT均在正常值范围。Ishidawa T等认为VC患者治疗后血清游离T水平能够升高,可以使精子活力和精子密度有明显改善[10]Pasqualotto FF等通过临床病例调查,认为VC不育患者与正常人和VC能生育者相比,其LHT均无显著性差异,而FSH相对水平较高,睾丸体积减小,精子密度、活力下降[11]Younes AK发现VC患者血清中高FSHLH可能会导致男性勃起功能障碍以及男性不育[12]

    ()VC与抑制素B

    抑制素B是一种二聚糖蛋白,直接由睾丸支持细胞分泌并反应于外源性激素变化。目前研究认为在男性,抑制素B参与垂体功能的调节,并在睾丸生精过程中通过旁分泌的方式调节支持细胞的功能。有报道认为抑制素B可能也是反映输精管功能的一个重要标志。Yalti S等认为抑制素BFSH之间呈显著负相关,和精子数量及睾丸体积呈显著正相关[13]Pierik FH等认为VC患者手术治疗后能提高血清抑制素B水平,并且精子发生和支持细胞功能也有所改善,这个发现也说明了在VC发生的病理生理学中包括了支持细胞功能的损伤[14]

    ()VC与细胞凋亡

    细胞凋亡是机体维持细胞群体数量稳态的重要手段,细胞凋亡失调(凋亡不足/和凋亡过度)可成为某些疾病的发病机制。正常生精过程中约2575%的生精细胞要发生凋亡,这是维持生精细胞和支持细胞适当比例,从而保证正常生育的调节机制。VC时,局部温度升高及血液中毒物浓度增加会诱发生殖细胞的凋亡,而生殖细胞凋亡的增加将会导致雄性生殖力下降或不育。原位末端标记(TUNEL)法检测结果表明,VC患者睾丸生精细胞凋亡明显增多,且凋亡的生精细胞主要是精原细胞及靠近生精小管基膜的初级精母细胞。Benoff SH指出细胞凋亡可能会减少VC患者中精子的密度[15]He XJ等通过动物试验发现,在VC大鼠精原细胞里发现凋亡相关基因Bcl-2BaX表达显著增加,反映出VC患者不育与细胞凋亡增加有着一定的关系[16]

    ()VCFas系统

    可溶性Fas是膜结合受体蛋白酶裂解或可变剪接的产物,可与FasFasL结合。Fas系统对动物睾丸生精细胞凋亡起着重要调控作用,可限制生殖细胞群的大小。最近有报道认为Fas的可溶性形式可阻止Fas依赖的凋亡。 Fujisawa M等通过检测VC患者精浆中可溶性Fas及配体sFas,发现与正常志愿者及不伴VC的少精子症患者比较,VC少精子症患者精浆中sFas明显减少,且与精子密度呈正相关(r=0.517 P=0.00580)[17]。对于VC患者,其可溶性Fas水平的降低可能是由于生精功能受到损伤后,使得可溶性Fas系统诱导的凋亡增加而导致。

    ()VC与体重指数

     Handel LN等在研究VC患者在人口发病率与体重的关系中发现,随着体重指数增加,VC患病率在下降,一种解释是增加的脂肪组织阻止了左肾静脉的压迫[18]Nielsen ME等根据这一假说对大量VC患者进行流行病学调查,也指出VC更多发生于少脂肪男性,认为肥胖症的生物物理学的影响可能在VC发病学中也有一定的作用[19]

    ()VC与微量元素镉

    镉的毒性机理可能是取代含锌酶中的锌,导致含锌酶失活,还可特异性抑制精子的运动器官,致使精子活力下降。体内的镉在肾脏内分布最多,VC时,镉有可能通过肾静脉倒流入精索静脉及睾丸局部血液循环中,使镉的含量增高,从而导致睾丸萎缩、乃至坏死,生殖力减低[20]Benoff SH等认为镉是一种细胞凋亡的金属诱导物,可能造成男性不育[15]

    ()VC与其他

    XuQQ等在VC患者中用放射免疫荧光法测定精索静脉和肘前静脉血的内皮素水平,发现精索静脉中血的内皮素水平较高,认为内皮素可能也包括在VC 发生的病理生理学因素中[21]Cheng D等在研究表皮生长因子(EGF)对试验性VC大鼠精子密度和活力时发现,EGF能提高双侧附睾精子数量和活力,认为EGF可能对VC患者有一定的治疗作用[22]

     通过对以上VC所致男性不育的多种因素进行归纳和总结,我们发现许多学者从不同的角度运用各种手段,阐述了VC的病理生理变化及其对男性生育力的损害,但是却没有一种理论能完全解释清楚VC与男性不育之间的直接因果关系。所以需要我们在VC发病学上做更深入的研究,为临床的诊断和治疗提供有力的依据。        

关键词    精索静脉曲张,不育症,发病机制

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彭弋峰
彭弋峰 主任医师
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