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刘松山 三甲
刘松山 主任医师
成都中医药大学附属医院 血液科

雪上加霜,慢性粒细胞白血病摊上骨髓衰竭,敢问路在何方?

关闭成都中医药大学附属医院血液科刘松山

2017-09-06 松山医学在线 

患者信息

文某某  女  27岁 

初次发病诊断时:年龄13岁  体重70斤左右

临床诊断

免疫性血小板减少性紫癜

 附:血常规的正常值范围~~白细胞:4~10×10^9/L,血红蛋白:110克/升以上,血小板100×10^9/L以上。

案例诊治回放

1

初次发病及诊治:2002年底感头晕、腹胀、流鼻血2次。2003年春节前上述症状逐渐加重。2003年4月,腹胀痛进一步明显,触摸腹部发现质地较硬肿块。

绵阳市某医院检查:白细胞明显增高、血小板明显增高,骨髓检查诊断为“慢性粒细胞白血病急变期”,随即进行了一个7天化疗,同时注射干扰素每天一次共7天。

出院后3天左右头发已全部掉完,白细胞降到正常范围,继续口服羟基脲每次2粒,每天2次,该方案持续时间达数年。初次确诊后,有10年没有再复查骨髓。

(注:初次诊断时年龄只有13岁,详细经过已模糊,治疗后因社保报帐,相关检查报告单据已上交,本部分内容是文某某的亲自口述)。

2

2007年病情反复:白细胞、血小板再次升高,再次住院化疗7天后出院。继续羟基脲每次2粒,每天2次口服。

2013年春节前,再次出现“白细胞、血小板升高、巨脾、重度贫血”,四川省某三甲医院再次骨髓穿刺后确诊“慢性粒细胞白血病急变期”,白细胞已上涨至60×10^9/L、血小板也升高,伴轻度贫血

调整治疗方案:口服伊马替尼(印度版),每天4粒。服药后血小板、血红蛋白均不断降低,最低时血小板低至11×10^9/L,血红蛋白降至60~70克/升,停止口服伊马替尼1个月后,各项指标恢复正常。

医生建议减少伊马替尼(印度版)用量,一直按照每天2粒伊马替尼(印度版)口服,此后各项血液指标均在正常范围。

3

2017年病情反复:4月份检查发现,血小板由正常降至70×10^9/L、血红蛋白由正常降至80克/升,白细胞计数水平。绵阳市某医院复查时血红蛋白已降至60克/升的重度贫血状态,血小板、白细胞同步持续减少。

(2017-06-06 当地医院入院证明书)

首次调整用药:改用二代TKI制剂~沙替尼早晚各1粒(每粒50毫克),10天后查血常规:血小板20×10^9/L,血红蛋白40克/升,白细胞2×10^9/L,表现为白细胞、血红蛋白、血小板全部降低的全血细胞减少症状态。

(2017-06-19入院时的血常规,白细胞2.02×10^9/L,血红蛋白37克/升,血小板18×10^9/L)

再次调整用药:将达沙替尼改为尼罗替尼早晚各一粒(200毫克),服药10天后,血细胞仍继续下降。血小板:9×10^9/L,血红蛋白:30克/升,白细胞:1.4×10^9/L。遂住院治疗,连续注射白介素-11(巨和粒)、重组人血小板生成素(TPO)、输血、输血小板均无任何效果。

(2017-07-16至2017-08-31住院证明书:血红蛋白入院时最低28克/升,血小板10×10^9/L,白细胞3.07×10^9/L)

4

2017年9月4日,来成都中医药大学附属医院血液科寻求中医治疗方案,白细胞:1.12×10^9/L,血红蛋白:43克/升(重度贫血,刚输血后),血小板:34×10^9/L(刚在医院输血小板后),网织红细胞绝对值:2.0×10^9/L(正常值是24×10^9/L~80×10^9/L),处于极度降低状态。

(2017-09-04初次就诊是中药处方)

5

我科门诊考虑诊断:慢性粒细胞白血病、骨髓衰竭综合征。

案例分析思考

1

“慢粒”10年发展史:青年女性确诊“慢性粒细胞白血病”,距离发病之初年龄13岁至今已有14年。

主要治疗过程:化疗、干扰素、羟基脲控制慢性粒细胞白血病“急变期”病情后,基本以羟基脲为主药维持治疗,虽然有病情的反复(白细胞、血小板),但一直病情稳定。

从初诊本病开始,10年没有进行再次骨髓检查的评估、没有用过靶向治疗药物“伊马替尼”。但坚持固定剂量的羟基脲治疗,可能对于骨髓功能的抑制或者损伤会有逐步累积的过程,也可能是最后出现骨髓衰竭综合征的始动因素之一。

2

发生骨髓衰竭综合征:血细胞的全面下降,出现在2017年,血细胞开始下降后,当地调整为达沙替尼、尼罗替尼,但血细胞仍进行性减少。

原因有三:

其一,继往有效的干扰素、羟基脲效果欠佳(毕竟不是针对本病的BCR/ABL基因的靶向治疗药物),需要调整治疗方案;

其二,这个慢粒个体对于靶向治疗药物达沙替尼、尼罗替尼有更深的骨髓抑制效应,导致骨髓深度抑制或者骨髓严重抑制后的受损状态,使得骨髓衰竭的发生。

其三,在前期持续固定剂量的羟基脲(每天2次,每次2粒羟基脲)作用下,骨髓功能开始逐步出现造血损伤,在二代TKI制剂如达沙替尼、尼罗替尼作用下,二者叠加,导致骨髓衰竭的突出难以阻止地发生。

这是血液肿瘤连续化疗、持续化疗后都可能出现的造血低下、造血衰竭、骨髓衰竭综合征,是与治疗有一定的相关性,在治疗本病的基础上不可避免地发生的治疗相关性的骨髓衰竭状态。

3

骨髓衰竭之发病原因:一般指的是身体状况差的人群,对化疗类药物不耐受。如老年人(年龄越大骨髓越差、治疗耐受越差)、反复化疗之人、体虚之人、前期已有血细胞低下之人,这些人群骨髓造血功能自然很差、血细胞生成不足,对化疗药耐受比较差,导致杀灭异常细胞、肿瘤细胞、骨髓造血细胞。

长期化疗药物和骨髓本病双重打击下,可能发生骤然的造血衰竭、造血崩溃,导致病情全面进展。

另一方面,对于文某某这样的年轻人,其骨髓功能也可能在长期较大量羟基脲(如果确实如本人所描述的羟基脲每天总量4粒,应该是比较大的羟基脲用量),或者长期化疗后,出现骨髓衰竭的病理基础,在同样具有骨髓抑制和打击作用的达沙替尼、尼罗替尼作用下,出现针对骨髓功能的围攻导致的严重造血低下、直至造血衰竭。

4

骨髓衰竭带来的问题:对于血液肿瘤的治疗,有两个方面的问题不得不重视,也是能否长期生存、能否取得治疗效果、能否耐受化疗的关键和根本。

这正如行军打仗,炮弹与粮草同样重要;指挥作战,进攻与防守同样重要;满朝文武,文官和武将同等重要。道理差不多。

对于血液肿瘤的综合防治策略的制定,疗效与药物安全性、连续治疗与能否耐受都是同样的重要。所以,骨髓衰竭实际上就是作为综合治疗中的防守一方,骨髓造血低下了,那么承受药物治疗的能力就大大降低了。

既然不能承受化疗、不能耐受治疗,那么对于本病的控制、对于疾病的治疗实际上就是空谈,就好比只好进攻而不会防守,必败。因此,骨髓衰竭的防治、骨髓衰竭的改善,关系到整个治疗体系的成败与否。

5

下步治疗计划及出路:文某某,目前处于骨髓衰竭状态,对于本病“慢粒”的控制,前提条件是改善其骨髓衰竭状态,否则对于本病的控制将失去意义。具体计划,应该是以刺激造血、恢复造血为目标。

而衰竭的骨髓状态应该按照再障碍性贫血的中西医结合总体治疗思路和策略来进行,文某某的骨髓衰竭状态,实际上就是一个治疗相关性的、继发性的重型再生障碍性贫血、骨髓衰竭状态,应该联合中医中药治疗。

具体用药及方案有二:

其一,西医西药治疗:可以排除单纯再生障碍性贫血的免疫治疗的可能性,仅仅可用的治疗方案及药物是:雄激素刺激造血、对症支持治疗(升白针、促红素、TPO),这需要强大的经济支撑,对于该患者可能有难度。

其二,中医中药治疗:应该以填精补髓、阴阳双补、脾肾先天与后天同补、气血阴阳俱调、滋阴补血、清热止血等个体化、整体化相结合的治疗。

事实证明,中医中药对于再生障碍性贫血有肯定的治疗效果。虽然按照西医的发病机制、治疗机制不能完全分析和阐明,但这不重要,抓住耗子就是好猫,至少联合中医中药没有任何坏处,如果有效那就是极大的支持。

从我们中医院对于再生障碍性贫血、血液肿瘤化疗后的骨髓功能改善、增生低下的骨髓的功能恢复治疗来看,中医中药的治疗效应之所以能够取得疗效,与其能够有造血恢复有一定关系。

因此,对于文某某的中医中药治疗,应该坚持按照中医理论进行处方用药、辨证施治、平衡气血阴阳、肺脾肾同补,应该是有益无害的。

刘松山

成都中医药大学附属医院/省中医院

血液科主任、主任医师、四川省名中医

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