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刘松山 三甲
刘松山 主任医师
成都中医药大学附属医院 血液科

山穷水尽的再生障碍性贫血如何走向柳暗花明,方法太简单了!

成都中医药大学附属医院血液科刘松山

患者信息:

胡某某,男,19岁,成都某中学在校学生。

临床诊断:

急性再生障碍性贫血(极重型)。

以下再生障碍性贫血简称“再障”。

案例病情病史回顾

1

起病及诊断过程

2015年12月初,一天深夜突然流鼻血,持续不止,感觉头晕乏力,家人发现脸色苍白难看,明显的“脸色难看”。到我院耳鼻喉科止血处理,局部用药棉填塞压迫止血,仍间断出血不能完全止血,棉纱堵塞完全止血已经是五天之后的事了。

几天后体温突然高达39℃,住家附近小医院临时退热处理,并没有检查血常规。退热后几天常感头晕、疲倦乏力,症状越来越重,开始影响生活学习。2015年12月9日到我院查血常规结果:白细胞0.8×10^9/升(正常值:4~10×10^9/升)、血红蛋白:47克/升(成年男性正常值:120克/升以上)、血小板:4×10^9/升(正常值:100×10^9/升以上),立即入院,经骨髓检查后确诊:“再生障碍性贫血(极重型)”。

(2015-12-09血常规提示三系严重减低)

(2015-12-10骨髓细胞学检查提示再生障碍性贫血(极重型)

小点评

血常规是临床最基本的血液检查,血液科疾病或多或少、或迟或早、或轻或重,会表现血常规指标的异常,特别是几个主要指标(白细胞、血红蛋白、血小板)的异常会有所体现。身体不适、疲倦乏力持续不缓解,都应该做一个基本的血常规检查。胡某某如果在鼻血不止后,或者脸色苍白、倦怠乏力后能够进行一个基本的血常规检查,有可能会更早地发现再生障碍性贫血的异常。

2

初次住院治疗流程

入院后迅速确诊“再生障碍性贫血(极重型)”,同时还发现有肝功能损害,肝功指标有明显升高。

2015年12月9日肝功能指标异常:ALT~465 U/L、AST~189 U/L(正常范围:ALT:9-50U/L、AST:15-40 U/L)。

(2015-12-09生化提示肝功能异常)

随后的乙肝病毒相关检查、呼吸道病毒相关检查均没有发现病毒感染的依据和痕迹,也没有找到肝炎病毒相关性感染因素。经过三联以上的保肝西药如甘草酸苷、多烯磷脂胆碱等保肝降酶治疗;输血、输血小板、打升白针支持治疗;中医中药清热除湿、解毒活血、利胆疏肝等降酶保肝、补肾调肝益血治疗再生障碍性贫血本病。并在随后的中医药治疗中灵活加减调整治疗方案如清热活血、解毒除湿、保肝降酶、填精补髓、益气养血等。住院期间因白细胞总数极低、中性粒细胞的缺乏所导致的高热感染也在标准西医抗细菌+抗真菌感染治疗后逐步得到控制。

2016年1月2号:ALT~277U/L、AST~134U/L

(2016-01-02肝功能)

2016年1月5号启动小剂量司坦唑醇试探性给药(1日1次,1次2毫克)刺激造血。

2016年1月11日:肝功能指标进一步恢复,ALT~92U/L、AST~35U/L,司垣唑醇增加至1次1粒,1日3次。同时启动环孢素试探性用药(1次3粒,1日2次,规格50mg/粒),定期进行肝功能指标监测。

2016年1月19日:肝功能指标完全恢复正常,ALT~17U/L、AST~19U/L。由于肝功能异常导致治疗再生障碍性贫血本病的治疗方案迟迟难以实施,中药、西药都以保肝降酶为主,再障本病的治疗没有改善,白细胞、血红蛋白、血小板均与诊断时(40天前)没有变化。因此,2016年1月19日随即出院至成都市另一家三甲医院开启单纯西医治疗,我院出院时血常规:白细胞0.36×10^9/升、血红蛋白53 克/升、血小板16×10^9/升。

(2016-01-19血常规)

(2016-01-19肝功能指标完全恢复正常

3

ALG+环孢素+司坦唑醇治疗

2016年2月3日再次骨髓检查后仍然确诊“再生障碍性贫血”,于2月6号启动标准的ALG(抗淋巴细胞球蛋白)治疗5天,经对症支持、抗感染后,2016年4月9号出院。期间环孢素+司坦唑醇(雄激素)标准治疗没有中断(环孢素最大剂量达1次5粒,1日2次,规格50毫克/粒;司坦唑醇1次1粒,1日3次,规格2毫克/粒),出院时查血常规仍然没有改善,给予输血对症治疗。

2016年4月18日血常规:白细胞1.65×10^9/升,血红蛋白78克/升(输血后),血小板5×10^9/升,继续环孢素+司坦唑醇治疗。

(2016-04-18血常规)

(2015-12-31患者年终办周转一次)

(2016-01-19出院证明书)

4

因西药治疗无效又重启中医治疗

2016年4月底、5月初,各项血常规指标仍然无改善:白细胞0.82×10^9/升、血红蛋白45克/升、血小板15×10^9/升,此时距ALG治疗完毕已近3个月,仍然重度贫血,血液指标没有改变,再次到我院输血治疗,环孢素+司坦唑醇联合治疗没有中断(从我院1月初开始环孢素+司坦唑醇治疗到此已4个月)。此后一直在我院中药治疗,没有再回到之前的三甲西医院治疗,中药治疗是每次1个月中药,每月复诊。

(2017-05-04血常规)

2016年5月20日查血常规:白细胞0.89×10^9/升、血红蛋白71克/升(我院血液科住院输血后)、血小板16×10^9/升。

(2016-05-20血常规)

2016年6月3日查血常规:白细胞1.22×10^9/升、血红蛋白85克/升、血小板22×10^9/升,环孢素减量至1次1粒,1日2次,司坦唑醇减量至1次1粒,1日2次,继续中药联合治疗。

(2016-06-03血常规)

2016年9月26日查血常规:白细胞2.4×10^9/升、血红蛋白146克/升、血小板104×10^9/升,明显改善,减量司坦唑醇至1次1粒,1日1次。

(2016-09-26血常规)

2017年3月17日查血常规:白细胞:3.73×10^9/升、血红蛋白:157克/升、血小板:109×10^9/升,血常规进一步改善,继续减量用药,环孢素1次半粒,1日2次,司坦唑醇1次1粒,2日1次。

(2017-03-17血常规)

2017年5月26日查血常规:白细胞:4.21×10^9/升、血红蛋白:163克/升、血小板:121×10^9/升,血常规已经基本上升至正常,头晕次数和程度都明显缓解,能维持正常基本学习生活,停用环孢素和司坦唑醇,继续门诊中药巩固治疗。

(2017-05-26血常规)

2016年9月底开始减量司坦唑醇,由2毫克每次,每天2次,减至2毫克隔天一次。环孢素减量从1次100毫克,每天2次,减至25毫克,一天两次。2017年5月停药。

(2017-08-29血常规)

(我院就诊记录)

(2016-05启动中药治疗后的血小板计数变化曲线图)

2016-05启动中药治疗后的血红蛋白变化曲线图)

2016-05启动中药治疗后的白细胞计数变化曲线图)

(血常规变化表及药物调整表,蓝色为调整用量,黑色为继续用量)

总结分析与思考建议

1

我院中医治疗再障的传承及其有效、经济、低毒性

上世纪80年代初期,国家中医药管理局基于中医治疗急症、重症的课题,成立了国家级的十个中医急症协作组,成都中医药大学附属医院成为全国中医急症血证协作组南方组组长单位,重点研究各种出血性疾病。在此背景下,开展了血液系统疾病中的再生障碍性贫血、免疫性血小板减少性紫癜的研究,成立了血症研究室。也因此积累了单纯中医治疗再生障碍性贫血的临床、科研的经验和研究数据和研究成果,为我院血液科在再生障碍性贫血的研究和临床治疗中打下坚实基础。再综合国内数十年再障的各类临床研究、治疗经验,可以认为中医治疗急性和慢性再生障碍性贫血是肯定有效的,同时中医治疗的经济性、治疗的毒性反应低更充分印证了中医介入治疗再障的必要性。使再障成为中医治疗血液病的优势病种。

2

中医如何认识和治疗再障有其独特性

中医对再障发病机制的认识和治疗完全不同于现代医学的理解,并不代表中医治疗再障的体系独立于现代医学之外,恰恰相反,由于有疗效作为保障和基础,中医治疗再障是对现代医学认识、治疗再障不足的有力支持和重要补充。认识和处理方法不同不重要,重要的是两种医学从不同的角度、不同的出发点、不同的治疗方法都有可能取得相应的疗效,有时还有意想不到的收获。就好比:大家的目标相同,攀登高峰相同,所走的路径却完全不同,或向左、或向右,最终到达成功终点,并不能说从左走或从右走谁更有优势或者更合理。获得治疗有效获益、疗效长期稳定、治愈再障是中医和西医、医生和患者共同的努力目标,认识和治疗再障思路和方法不同就不那么重要,毕竟医学是注重实践和实际的科学,事实是最好的证明,也许这种结果还不能用现代医学能够理解的方式去解释。

中医治疗再障常常通过以下几个方面来实施:脾肾双补、阴阳双调、气阴同治、寒热同辨、气血同养、精血同治、以疏肝和胃、滋阴潜阳、清热解毒、轻清透散、补虚泻实等诸多治疗手法,结合再障患者不同个体、不同体质、不同年龄、不同发病基础、不同基础疾病、不同合并疾病、不同器官功能,细分中医瘀、热、火、虚、湿、滞之兼夹、合并、升降、消长,综合辨证、平衡阴阳以实现中医治疗的最大法宝:“辨证论治”。

事实上,中医辨证论治就是现代医学当今最为流行、最为通俗易懂的“精准分析、精准医疗、精准打击”。再障不同的个体,有不同的体质、不同的药物耐受、不同的治疗反应、不同的药物代谢状态、不同的药物毒性、不同的起效时间、不同的药物浓度、不同的有效成份维持时间、不同的药物峰浓度和谷浓度、不同药物进入人体后的相互作用和影响,决定了分析再障和治疗再障都不可能采取一成不变的治疗策略、药物,在标准统一的现代医学治疗基础上,如果联合中医的个体化辨证论治,再障的治疗就一定可以更上一层楼。

3

如何实现再障规范的中西医结合治疗

如果要通俗地理解,中西医结合治疗再障可以这么认为:中医治疗站在西医治疗的肩上,即是在西医规范的认识和治疗基础上,增加中医标准、规范的辨证论治,会取得比单纯西医或者单纯中医更大的获益。

其一:规范的再障西医诊断。从详细的发病病史、前期治疗经过入手,进行细致的血液学指标、骨髓涂片检查、骨髓流式细胞学检查、骨髓活检,甚至是染色体、基因突变、免疫指标等综合检查和分析,获得再障标准的西医诊断,同时明确相应的鉴别诊断。

其二:规范的再障西医治疗,包括免疫抑制治疗、对症支持治疗、刺激造血治疗、造血干细胞移植治疗。主体药物就是免疫抑制治疗:以环孢素和ATG、ALG为代表;对症支持治疗以输血、输血小板、打升白针(粒细胞激落刺激因子)、控制细菌感染和真菌感染为代表;刺激造血治疗:以雄激素司坦唑醇、十一酸睾酮为代表;而造血干细胞移植需要有合适的骨髓供者。目前,现代医学一直存在免疫抑制治疗与造血干细胞移植治疗在选择、治疗时机、治疗有效性的争论和孰优孰劣的争论,说明二者的治疗具有不确定性。

其三:中医规范的辨证论治用药。根据不同的患者个体,施以健脾补肾、填精补髓、益气养阴、气血同补,佐以活血化瘀、清热解毒、除湿化浊等治疗。在不同的疾病阶段、不同的体质动态变化中寻求最合理、治疗反应最佳的中医中药。

在疾病的感染高热阶段、疾病的重度贫血阶段、疾病的皮肤粘膜或口鼻出血阶段,都应相应调整用药,这点是和西医规范免疫治疗最大的不同,就是中医中药是动态调整和变化治疗方案和治疗药物,是随证加减和应病人的病情变化而调整用药。西医西药是几乎固定不变的两三种治疗用药,除非药物毒性太大而出现了相应的毒性反应会导致减量或停药(临床上常常有环孢素、司坦唑醇等联合用药导致重度肝损伤的案例,并不少见,有时还需要抢救性治疗急性肝损伤和肝毒性药物损害)。

其四:中医、西医同时联合用药的优势,在于发挥了规范的西医治疗优势,发挥了中医药个体化辨证治疗的优势,而且中医中药的治疗可以再障本病为目标进行治疗、可以以西药治疗过程中产生的毒副反应如肝功能损伤为目标治疗治疗、也可以以胃肠道反应如不想吃东西、腹胀便秘腹泻等为治疗目标、以骨髓造血低下的治疗目标。中西医同时的规范治疗,总是能够胜过单枪匹马的中医或者西医治疗。在中西医联合治疗过程中,如果疗效显现以后,可以在保持疗效的基础上,试探性地减量环孢素或者雄激素,最初不宜同时大幅度减量,应该小剂量试探性减量,这样可以尽可能保持疗效的稳定和相应西药的撤减。在西医完全撤减安全和保证疗效后,持续定期的中医中药辨证个体化有药,取得最后的治愈。

4

本案例再障康复之路经历的几个阶段

第一阶段(发病及保肝降酶阶段):以流鼻血这一最平常普通而不为大众认识和重视的症状起病,逐步发生再障的典型临床表现:白细胞、血红蛋白、血小板全面显著降低。经骨髓检查确诊再障后,发现肝功能指标明显异常增高。再障本病治疗的主力免疫抑制用药治疗在已有的肝功能损伤阶段,无论单药或者联合用药都有加重肝功能损伤甚至重度肝损伤的可能。(曾经临床碰到一例联合环孢素、司坦唑醇用药的患者,在一个月后总胆红素升到185umol/L,停所有免疫抑制治疗药物后肝功能仍然持续进行性升高最后达700umol/L的总胆红素,在单用中药一个月后才逐步降低到正常水平。)这一阶段的治疗以改善肝功能、对症支持、为治疗再障本病作准备阶段。

第二阶段(免疫抑制治疗阶段):肝功能在经40余天的保肝治疗、对症支持治疗、抗感染治疗后,开始逐步试探性给予伤肝可能性很大的环孢素+司坦唑醇,但血常规仍然处于极度全血细胞低下状态。胡某某调整思路转而接受单纯西医治疗,主要用药方案在环孢素+司坦唑醇的基础上,同时联合ALG免疫治疗,那么在再障的免疫治疗中,应该是用上了全部的治疗用药可能:环孢素+司坦唑醇+ALG。这是目前应用治疗再障的最为王牌的免疫抑制用药,没有其它药物了。

第三阶段(环孢素+司坦唑醇+中药辨证用药阶段):西医三甲医院5天的免疫抑制ALG治疗完成出院后,没有中断环孢素+司坦唑醇治疗。到中医药5月正式重启开始,ALG用了已3个月、环孢素+司坦唑醇用了已4个月,再障各项指标无任何好转:仍然重度贫血、重度粒细胞缺乏、重度血小板减少,规范的免疫抑制治疗可以说没有见效。事实上说明,再障治疗的正宗用药免疫抑制治疗,其实对于部分再障来说是完全没有效果的(当然也有认为免疫抑制治疗的起效时间可能是3个月以后,但这个数据在临床上值得商榷、有待更有力地说服力,这是基于免疫抑制治疗有不少失败的案例而存在的一种事实)。

从2016年5月开始中医中药治疗后,没立即停止环孢素+司坦唑醇,但就是从中药治疗开始,疗效开始发生突飞猛进的变化,各项血液指标全面回升,肝功能各项指标也持续保持在正常范围,具体见下表。

第四阶段(单纯中药辨证用药阶段):环孢素、司坦唑醇在2016年底开始大幅减量,虽然没有监测环孢素的药物浓度,但是从实际用药来看,环孢素的药物浓度应该下降很快,即是说环孢素可能的治疗功效(前期治疗是无效的)应该是随着环孢素明显减量而很快成了理论上有效而实际可能只是个摆设用药了。2017年5月停用了全部西药~环孢素、司坦唑醇。

结语部分

再生障碍性贫血是中医药治疗血液病的优势病种之一,如果在西医规范治疗基础之上联合中药治疗,将构成中西医联合治疗再障的最佳攻略。

免疫抑制治疗是当今规范西医治疗的基石,但并不认为免疫抑制治疗这“一招”而能致胜于天下再障之治疗。如同天下武林任何门派之招术与剑术也不存在孤招致胜的可能,因此药物治疗也不可能全胜于天下。

换句话说,无论从临床还是从实际治疗案例来分析,还是有部分再障在标准免疫抑制治疗后,出现完全无效、输血依赖、造血逐步衰竭的事实。对于再障的规范治疗不得不引起血液科医生的反思与检讨,而中医药的干预也许是再障治疗新里程中新的希望,这也许值得所有面对事实、向望真理之血液科临床医生共同深思、探索的问题。

刘松山

成都中医药大学附属医院/省中医院

血液科主任、主任医师、四川省名中医

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