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转载 重视卵巢储备功能减退与卵巢早衰对女性健康的影响

陈智勤 副主任医师 上海市第一妇婴保健院 辅助生殖医学科
2016-02-20 4930人已读
陈智勤 副主任医师
上海市第一妇婴保健院

转载自:中山大学附属第一医院   生殖医学中心   周灿权  古芳                     

要:卵巢是妇女最重要的生殖器官,卵巢功能包括生殖功能和内分泌功能,其功能的正常发挥对女性生殖健康以及整体健康均意义重大。各种原因导致的卵巢功能过早衰退将不可避免的导致中青年女性提前步入老年期而引发很多问题。卵巢功能减退或卵巢早衰将导致女性生育力下降或丧失、异常子宫出血。卵巢内分泌激素的长期缺乏将给女性带来神经系统、心脑血管系统、皮肤系统、泌尿生殖系统以及骨骼系统等多个系统失调。因此,应重视卵巢储备功能减退及卵巢早衰,及早发现该类患者并给予促进生育及全身健康的治疗。上海市第一妇婴保健院辅助生殖医学科陈智勤

Abstract: Ovaries are the most important reproductive organ. They have both reproductive and endocrine functions, which are essential to female’s health. Reduced ovarian reserve before the normal menopause age is a life-changing condition that affects women the rest of her whole life. The short term effects include infertility and abnormal uterine bleeding. The long-term effects include disorders of neural system, cardiovascular system, dermal system, urogenital system as well as the skeletal system. Therefore, we should realize the impact of diminished ovarian reserve and  premature ovarian failure on women's health and give the potential patients proper treatments as soon as possible.

Keywords:health; diminished ovarian reserve; premature ovarian failure; menopause

世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将健康定义为在身体上、精神上以及社会适应上处于完全良好的状态,不仅仅是没有疾病或虚弱。它强调了生理健康、心理健康和道德健康三方面共同组成健康的整体概念。生殖健康指在生命所有阶段,生殖系统、功能和生殖过程中有关的一切事物中身体、心理和社会适应都处于完好的一种状态。它的范畴包括:(1)健康状态:生殖功能和生殖过程所涉及的身体、精神和社会的完好状态。(2)性能力和生育能力:生殖健康指人们能够有满意而且安全的性生活,有生育能力,可以自由决定生育时机和数量。(3)安全的计划生育和保健:男女均有权获知并能实际获取安全、有效、经济和可靠的计划生育方法,有权获得适当的保健服务,妇女能够安全的妊娠和生育,夫妇有生育健康婴儿的最佳机会。

妇女是生殖过程的主要参与者,也是生殖健康主要的服务对象。因此,妇女在生殖健康中至为关键。我们对女性生殖健康的关注也不仅仅在于女性的生育过程,而是关乎于女性一生的身体、精神和心理状态的良好。

1 正常卵巢功能是女性健康的基础

1.1 卵巢的两大功能 卵巢是妇女最重要的生殖器官,其主要具有两大功能生殖功能和内分泌功能。卵巢的生殖功能包括卵泡的募集与发育、卵泡的成熟与排卵以及黄体的形成和退化。这一过程正常是形成人类生殖所必须的女性配子成熟的卵母细胞的必要基础。卵巢的内分泌功能指其分泌对生殖和机体极其重要的性激素(雌激素、孕激素、雄激素)及多肽激素和生长因子等。

1.2 卵巢功能对女性健康的重要作用

1.2.1 对女性生殖健康的重要作用 卵巢产生成熟的卵母细胞对于生殖必不可少,而卵巢的内分泌功能对生殖也起到至为关键的作用。卵巢产生的雌激素功能包括:(1)促进女性生殖器官的发育和成熟,为生殖奠定基础条件。(2)刺激并维持第二性征的发育,维持性欲。(3)卵泡发育过程中分泌的雌激素促进子宫内膜增殖,是排卵后分泌的孕激素发挥对子宫内膜作用的前提。卵巢产生的孕激素主要以孕酮形式存在,其功能包括:(1)促进子宫内膜组织向分泌期转化,从而为受精后胚胎的着床提供条件。(2)降低子宫肌的兴奋性和对缩宫素的敏感性,维持妊娠。(3)使乳腺腺泡进一步发育成熟,为产后分泌乳汁准备条件。雄激素则有助于外生殖器阴蒂、阴唇和阴阜的发育。卵巢产生的多肽激素包括激活素、抑制素以及抗苗勒管激素(AMH)。它们主要直接或间接通过调节垂体卵泡刺激素(FSH)的分泌,调控卵泡的募集、生长和优势化。另外,卵巢产生的多种生长因子还通过自分泌和旁分泌形式参与卵泡生长发育的调控。

因此,女性生殖功能有赖于上述激素的共同协调而发挥作用。

1.2.2 对女性整体健康的重要作用 雌激素不仅对妇女生殖健康有重要调节作用,还对妇女整个机体的身心健康保驾护航。雌激素促进女性第二性征的发育,维持女性的美貌体态,有益于女性的身心健康,对女性的生活以及工作均有积极的促进意义。其次,雌激素还可以维持外阴、阴道及子宫的正常发育以及正常的女性盆底结构,不仅使生殖器官能够发挥相应功能,防止盆腔脏器的脱垂及其带来的功能损害,还促进了性生活的舒适和谐。这些都是女性个人和家庭生活非常重要的一部分。

雌激素还调节机体的代谢:包括保钠保水,增加血量和细胞外液;降低胆固醇,缓解动脉粥样硬化,降低血管通透性,从而对心脑血管有良好的保护作用。

雌激素也促进肌肉蛋白质合成,对青春期发育与成长起促进作用。雌激素有促进骨质致密的作用,防止骨质疏松。另外,雌激素还对神经系统、泌尿生殖系统以及皮肤系统等机体多个系统都有显著功效,对维持女性机体的健康功不可没。

此外,女性卵巢产生的少量雄激素对于女性性成熟的启动、体毛的正常分布也必不可少,同时它还可以促进蛋白的合成,提高肌肉含量。这对于女性的整体健康也是非常重要的。

因此,卵巢的功能是广泛的。女性的健康离不开卵巢功能的正常发挥,其减退甚至丧失,势必对女性的健康造成极大的影响和威胁。

2 卵巢储备功能减退及卵巢早衰的定义及病因

2.1 概述 绝经过渡期为从出现绝经的内分泌学、生物学和临床特征其到最后1次月经。女性平均绝经年龄在49.5岁,正常绝经过渡期则在绝经前的1~2年。绝经过渡期是女性一生的必经过程。然而,因各种原因导致卵巢功能提前下降而使女性提前进入与年龄不相符的绝经过渡期甚至绝经则分别被称为卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)[卵巢功能减退(premature ovarian insufficiency, POI)或卵巢反应不良(poor ovarian response, POR)]和卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)。随着社会经济的飞速发展,女性生育年龄的推后,加上环境与疾病的各种影响,POI及POF的发病率逐年升高[1],并因其对女性的健康与生活都带来极大的不良影响,目前受到广泛关注。

2.2 POI和POF的概念或诊断 POI被描述为40岁之前出现闭经、促性腺激素升高以及雌激素缺乏,目前尚无统一的国际诊断标准[2]。而POR即在辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)实施过程中卵巢对促性腺激素刺激反应不良的状态,主要表现为卵巢刺激周期发育卵泡少,获卵数少和临床妊娠率低。POI和POR是女性生育力下降甚至丧失的危险信号,及早发现该类患者并给予合适ART治疗手段是目前辅助生殖治疗的一个重要领域。2011年由人类生殖与胚胎协会首次提出了POR的博洛尼亚国际诊断标准[3]。然而该标准的截断值、必要条件以及按此标准纳入人群的均一性都存在缺点,需进一步大样本的临床随机对照研究加以验证[4]。

POI或DOR进一步发展,最终卵巢功能衰竭,后者如提前发生即为POF。POF定义为:40岁以下妇女,排除妊娠后,超过4个月闭经,间隔1个月至少2次基础血FSH超过40 U/L。POF在一般人群发病率为1%~3%[5]。卵巢早衰意味着女性提前丧失生殖能力。在POI阶段,要特别重视生殖能力的挽救和解决生育问题。卵巢功能衰竭后,处理的重点转向维持机体良好的状态。卵巢功能减退以及卵巢早衰诊断标准的确定有助于及早发现该类女性,尽早给予相应对策,保障其完成生育的梦想以及保证其拥有良好的生理健康以及生活质量。

3 POI和POF严重影响了女性的生殖和身体健康

3.1 近期影响

3.1.1 生育力下降或丧失 POI和POF对女性最严重的危害即为生育力下降或丧失。众所周知,随着女性年龄的增加,妇女的生殖能力逐渐下降。而年龄相关的生殖力下降最主要的原因为卵巢功能下降,也就是卵子质量及数量的减少。ART中影响成功率最大的因素之一即为卵巢储备功能。卵巢储备功能下降,促排卵无法获得足够卵子以选择质量好的胚胎进行移植,妊娠率将明显降低。而且大剂量的用药、反复的促排卵和穿刺取卵,不仅给妇女带来精神和身体的伤害,还带来沉重的经济负担。POF影响则更大,其自然妊娠率不到5%~10%[6]。大部分POF女性即使进行ART也很可能因无法取到卵而最后只能选择赠卵或领养。无法使用自己的卵子获得妊娠,这对于女性以及整个家庭来讲都无疑是一个非常沉重的打击。丧失生育功能极容易导致家庭的破裂,将更进一步加深女性和整个家庭的痛苦。

3.1.2 异常子宫出血 卵巢功能减退以及卵巢早衰的患者因卵巢功能状态的波动容易出现无排卵性的异常子宫出血。常表现为月经紊乱,经量增多等。严重者可能出现突发性的大量子宫出血,而引起严重贫血、休克等。长期的无排卵或稀发排卵,也容易导致子宫内膜的过度增生而引发癌变,严重影响妇女的健康。

3.1.3 围绝经期症状和心理状态的困扰 POR及POF导致的性激素波动或减少将引起一系列躯体及精神心理症状。雌激素降低导致血管舒缩功能的不稳定,引起潮热、盗汗,部分患者也会引起精神神经症状,包括注意力不集中,情绪激动易怒或情绪低落、无法自控等情况,严重影响妇女的工作和生活。自主神经失调如头晕、失眠、耳鸣、心悸等不适感又加重了妇女的焦虑和抑郁情绪,很有可能严重影响妇女在工作和生活上的表现以及人际关系的协调。另外,提早绝经对于女性心理通常是一个严重的打击,它将明显影响妇女的情绪和心理状态。提早绝经的妇女其抑郁和焦虑评分较正常女性明显升高,体型的保持和性功能都受到明显影响。而且,手术或放化疗导致的继发性POF比原发POF的心理症状更为明显。研究表明,药物导致的早绝经或原发的POF妇女普遍处于轻度焦虑状态,而手术导致的POF患者则处于中度焦虑状态。再者,继发性POF的患者在生活的积极性和身体状态的保持上都比原发POF更为消极[7]。因此,我们要关注早绝经对女性心理的影响,尤其是继发性POF的患者,对之应给予及时的心理疏导和治疗。对于此类女性,积极的生活方式和寻求心理疏导是一线的治疗,其地位甚至高于激素替代治疗[7]。

3.2 远期影响

3.2.1 神经系统影响 POF加速了认知力的下降。雌激素缺乏将导致记忆力减退、认知障碍和痴呆的发生。绝经前卵巢切除而并未予激素替代的患者其阿尔兹海默病(Alzheimer disease,AD,又称早老性痴呆)的发生率明显升高。Alzheimer病不仅使患者部分或完全丧失社会适应能力,而且这种严重的智力致残将要经历几年甚至几十年,对患者本人和家属乃至社会都是沉重的负担。

3.2.2 骨质疏松 在绝经前3年骨质丢失速度达到高峰,而在医源性损伤导致的卵巢衰竭骨质丢失的速度是自然绝经骨质丢失速度的2倍[8]。骨质疏松伴随而来的是剧烈的疼痛和身材变形,严重者并发骨折。骨折轻者使活动受限,重者导致残废甚至长期卧床,继发而来的是活动受限导致的心脑血管并发症、肺部感染、褥疮等。不仅对于个人健康,骨质疏松症对医学和社会经济的影响都是巨大的。

3.2.3 心脑血管疾病 血清低雌激素水平可部分解释在绝经过渡期和绝经后迅速出现的血脂和碳水化合物的负面改变,平均年龄31岁的POF妇女与平均年龄52岁的正常绝经过渡期妇女,血脂和碳水化合物的改变相似[9]。血脂代谢紊乱与心脑血管意外的发生密切相关,绝经后状态已被证实是心血管疾病发生的独立危险因素。目前已经有大量文献证明早绝经可以增加心脑血管的发病风险,心肌梗死和心绞痛病死率的增加已被证实与绝经有关[10]。因此,欧洲心脏科医师与妇产科医师发表的一项关于对围绝经期妇女心血管疾病危险管理的联合声明即强调了关注POI和POF对心脏影响的重要性[11]。

3.2.4 泌尿生殖道症状以及性功能的影响 长期雌激素的缺乏可出现泌尿生殖道萎缩症状,导致性交疼痛,性交困难。另外,雌激素导致阴道上皮糖原的缺乏,阴道上皮变薄受损,从而出现反复阴道感染。雄激素的缺乏会引起性欲低下,性唤起障碍,性生活不和谐等。夫妻生活是家庭一个重要的润滑剂,性生活的不和谐,对夫妻双方无论在生理还是心理上都可能造成严重的损害,甚至导致家庭的破裂进而间接影响社会的稳定。

3.2.5 皮肤的影响 皮肤是雌激素起效最快和最明显的靶器官。长期的低雌激素可以导致皮肤变薄和胶原含量减少。并且雌激素的缺乏使皮肤角质形成减少而丧失皮肤的屏障功能[12]。因此,POI或POF患者因长期雌激素缺乏可以加速皮肤的老化,使皮肤弹性下降、皮肤松弛干燥,影响女性的仪容。这对于新时代更加追求美丽的女性来说无疑是雪上加霜。

因此,POI和POF不但威胁了女性的生殖健康,同时也严重影响女性的身心健康,必须高度重视其对女性生活质量和健康的影响。

4 POI以及POF的预防和诊疗策略

4.1 预防POI及POF 首先,我们应加强宣传教育,强化意识,让患者自主规避可能导致卵巢功能损害的因素,保护卵巢功能。包括积极治疗原发病,避免接触有毒化学物质,保持良好的生活习惯和积极的心态,做好避孕工作,减少人流次数,合理预防盆腔感染。其次,作为医务工作者,我们更应该给患者以正确的导向和建议,规避医源性卵巢损伤。如把握好盆腔手术的指征,术中尽量避免对卵巢组织的伤害等对卵巢功能可能有影响的操作,尽量保留剩余的卵巢组织。对于必须化疗的患者尽量采用局部化疗以及使用合理的靶性更强的药物。对于需接受放疗的患者必须做好防护措施,尽量使用局部后装放疗技术,必要时采取卵巢移位等卵巢功能保护的措施。

4.2 POI及POF的治疗 卵巢功能的下降几乎是不可逆的,一旦发现POI应及时进行处理。对于无生育要求者,应建议其在密切监测下适时根据指征进行激素替代治疗,改善其生活质量,以及保护其机体其他器官的健康。

对于有生育要求的患者,应积极采取各种辅助生殖技术。尤其对于需进行放化疗的未生育的肿瘤患者,可考虑在治疗前先进行生育力保存,包括冷冻胚胎、冷冻成熟卵子或不成熟卵子和冷冻卵巢组织。这些技术为那些卵巢功能受到影响的妇女提供了解决生育的问题带来了新的希望。

因此,对于女性的生殖健康和身心健康,正常的卵巢功能确实是她们的瑰宝!

参考文献

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[3] Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC,et al.ESHRE Working Group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria[J]. Hum Reprod,2011,26(7):1616-1624.

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[10] Shufelt C1, Waldman T, Wang E,et al. Female-specific factors for IHD: across the reproductive life span[J].Curr Atheroscler Rep, 2015,17(2):481.

[11] Collins P,Rosano G, Casey C, et al. Management of cardiovascular risk in the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists[J].Eur Heart J,2007,28(16):2028-2040.

[12] 张东妍,康尔恂.雌激素与女性皮肤老化[J].中国老年学杂志,2010,4(30): 570-572.

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